用于治療癌癥的取代的氮雜環(huán)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供新的根據(jù)式(I)的取代的氮雜環(huán)化合物、它們的制備及其在治療過度增殖性疾病，諸如癌癥方面的用途。
【專利說明】用于治療癌癥的取代的氮雜環(huán)
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物的過度增殖性疾病，諸如癌癥的一系列新的取代的氮雜環(huán)化合物。本發(fā)明還涵蓋這類化合物在治療哺乳動(dòng)物，尤其是人過度增殖性疾病方面的用途，以及含有這類化合物的藥用組合物。
[0002]相關(guān)領(lǐng)域概述
[0003]酪氨酸激酶在許多細(xì)胞過程包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)中起重要作用。已知某些酪氨酸激酶經(jīng)突變激活或異常表達(dá)于許多人癌癥中。例如，發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)在乳腺癌、肺癌、腦癌、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌和其它人癌中突變和/或過度表達(dá)。EGFR的酪氨酸激酶活性的選擇性抑制劑已經(jīng)在具有突變和/或過度表達(dá)的EGFR的癌癥的治療中表現(xiàn)出臨床價(jià)值。因此，特定的酪氨酸激酶的選擇性抑制劑用于治療增殖性疾病諸如癌癥。
[0004]FAK(經(jīng)基因PTK2編碼的)是整合來自整聯(lián)蛋白和生長因子受體的信號的非受體酪氨酸激酶。已經(jīng)報(bào)道FAK在細(xì)胞存活、生長、粘附、遷移和侵入的調(diào)節(jié)中起作用(McLean等2005,Nat Rev Cancer5:505-515)。此外，F(xiàn)AK經(jīng)多個(gè)酪氨酸殘基上的磷酸化調(diào)節(jié)和活化。已經(jīng)證實(shí)FAK mRNA和/或蛋白在許多人實(shí)體腫瘤，包括但不限于，乳腺、結(jié)腸、甲狀腺、肺、卵巢和前列腺的癌癥；而且還包括血液學(xué)來源的癌癥，包括但不限于白血病諸如急性髓性白血病(AML)中過度表達(dá)(Owens等 1995,Cancer Research55:2752-2755 ;Agochiya等 1999,0ncogenel8:5646-5653 ；Gabarro-Niecko 等 2003, Cancer Metastasis Rev.22:359-374 ；Recher 等 2004, Cancer Research64:3191-3197 ；Zhao and Guan, 2009.Cancer MetastasisRev.)。更加值得注意的是,存在與正常組織相比磷酸化FAK惡性增長(Grisaru-Granovsky等2005，Int.J.Cancerl 13:372-378)并可代表轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志的證據(jù)。FAK活性顯然涉及晚期和轉(zhuǎn)移性人癌。
[0005]已經(jīng)表明FAK受RNAi的抑制或FAK顯性負(fù)性的表達(dá)能介導(dǎo)人乳腺和黑素瘤細(xì)胞系的粘附的喪失和細(xì)胞死亡，和加強(qiáng)多西他賽介導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞的凋亡(Beviglia等2003，Biochem J.373:201-210, Smith 等 2005，Melanoma Res.15:357-362, Haider 等2005, Clin.Cancer Res.11:8829-8836)。然而，發(fā)現(xiàn)正常人成纖維細(xì)胞或永生化乳腺細(xì)胞(MCFlOA)中的FAK抑制不會(huì)引起粘附喪失或細(xì)胞凋亡(Xu等1996Cell Growth andDiff7:413-418)。已經(jīng)表明，在同系大鼠模型中FAK受顯性負(fù)性表達(dá)的抑制可減少腫瘤生長和消除乳腺癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移(van Nimwegen等2005,Cancer Res.65:4698-4706)。類似地，在同系小鼠模型中，F(xiàn)AK受shRNA抑制阻止肺轉(zhuǎn)移和降低致死率40% (Mitra等2006，0ncogene25:4429-4440)。在該研究中，野生型，但非激酶死亡FAK的短暫再表達(dá)逆轉(zhuǎn)shRNA顯形。FAK受小鼠4T1癌細(xì)胞中的顯性負(fù)性表達(dá)的抑制減少腫瘤生長和小鼠的血管發(fā)生(Mitra等2006，0ncogene25:5969-5984)。此外，F(xiàn)AK催化活性的喪失(FAK-/-細(xì)胞與激酶死亡FAK的重組)減少小鼠的v-Src腫瘤的生長和減少血管發(fā)生。
[0006]因此，有力的證據(jù)表明，F(xiàn)AK活性的抑制介導(dǎo)，例如，細(xì)胞凋亡、粘附的喪失、細(xì)胞生長和遷移的抑制，和這類抑制可減少血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物將用于治療癌癥。
[0007]描述為適于FAK抑制的化合物公開于1.a.W008/116139、W009/039542和W010/126922。
[0008]發(fā)明描述
[0009]本發(fā)明的目的是提供用于治療過度增殖性疾病，具體為涉及上述蛋白激酶的過度活性的那些疾病，諸如哺乳動(dòng)物的癌癥的新的FAK抑制劑，其具有涉及其活性及其溶解性、代謝清除率和生物利用度特征方面的較好的藥理學(xué)性質(zhì)。
[0010]因此，本發(fā)明提供新的取代的氮雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其為激酶抑制劑并用于上述疾病的治療。
[0011]化合物由式⑴定義:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)化合物

2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們的全部比例的混合物，其符合式(II)、(III)、(IV)或(V)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，其中未更詳細(xì)指明的殘基具有對式(I)所指明的含義，但其中在亞式I中 Ar是苯基、吡啶基、2，I, 3-苯并噻二唑基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并[1，5_a]吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、2，3- 二氫苯并呋喃基、吡唑基，它們?nèi)靠蔀槲慈〈?，或被Hal、LA、OH、SH、O (LA)、NH2、NH (LA)、N (LA) 2、N02、CN、OCN、SCN、COOH、COO (LA)、CONH2、CONH (LA)、CON (LA)2^NHCO (LA) ,NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2 (LA)、CH0、C0 (LA)、SO2NH2、SO2 (LA) ,SO2Hal,(X)m-Cyc單-或雙取代， 在亞式2中 R3 是 H、 在亞式3中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2, 在亞式4中 R2 是 H， 在亞式5中
R2 是 Q1-(C(LA)H)n-Q2, 在亞式6中Ar 是苯基，其獨(dú)立地被 Hal、LA、OH、SH、O (LA)、NH2, NH (LA)、N (LA)2, NO2, CN、OCN, SCN、COOHXOO (LA)、CONH2'CONH (LA)、CON(LA)2'NHCO (LA) ,NHCONH(LA)、NHCONH2'NHSO2 (LA)、CH0、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal' Cyc、O-Cyc 單或雙取代， 在亞式7中 Ar是苯基或吡啶基，其獨(dú)立地在鄰和/或?qū)ξ簧媳籋al、LA、OH、O(LA)、NH2, NH(LA)、N (LA)2, NHSO2 (LA)、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal 單-或雙取代， 在亞式8中 Ar是苯基，其獨(dú)立地在鄰和/或?qū)ξ簧媳籉、Cl、甲基或CF3單-或雙取代， 在亞式9中 R2 是 H，
R3 是 H， 在亞式10中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 H，
R3 是 H， 在亞式11中 Ar是苯基或吡啶基，其獨(dú)立地在鄰和/或?qū)ξ簧媳籋al、LA、OH、O(LA)、NH2, NH(LA)、N (LA)2, NHSO2 (LA)、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal 單-或雙取代，
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 H，
R3 是 H， 在亞式12中 R2 是 Q1-(CH2)n-Q2, 在亞式13中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 Q1-(CH2)n-Q2, 在亞式14中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 Q1-(CH2)n-Q2,
R3 是 H， 在亞式15中 Ar是苯基或吡啶基，其獨(dú)立地在鄰和/或?qū)ξ簧媳籋al、LA、OH、O(LA)、NH2, NH(LA)、N (LA)2, NHSO2 (LA)、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal 單-或雙取代，
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 Q1-(CH2)n-Q2,R3 是 H，在亞式16中Ar是在鄰位和對位被F雙取代的苯基，R1’ 是 CF3，R1’’是 H，R2^Q-(CH2)n-Q2,R3 是 H，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們的全部 比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物選自：6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸氨基甲?；?甲基-酰胺，[2- (2-氨基-5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(4-氟-2-三氟甲基-芐基）-胺， [2- (2-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(2-三氟甲基-芐基）-胺， 1-[6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羰基]-哌 啶-3-羧酸酰胺，[2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(4-氟-2-三氟甲基-芐基）-胺，(4-氯-2-氟-芐基）-[2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-胺，6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2-氨基甲 ?；?乙基）_酰胺，(4-氟-2-三氟甲基-芐基）-[2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-胺， [2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(2，4- 二氟-芐基）-胺，6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2-乙酰氨 基_乙基）-酰胺，6-(2，4_ 二氟-芐基氨基）-2-(5_三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（3-嗎 啉-4-基-3-氧代-丙基）-酰胺，6-(2, 4- 二氟-芐基氨基）-2-(5_三氟甲基-吡啶-3-基）_嘧啶-4-羧酸（3-嗎 啉-4-基-丙基）-酰胺，6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2-吡 啶-3-基-乙基）_酰胺，6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（3- 二甲基 氨基_丙基）_酰胺，[2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(4-氯-2-三氟甲基-芐基）-胺，6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（1-甲基-吡 咯烷-3-基甲基）_酰胺，6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（4- 二甲基 氨基_ 丁基）_酰胺，6- (2，4- 二氟-芐基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2- 二甲基 氨基_乙基）-酰胺，(4-氯-2-氟-芐基)-[2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， 1-[6-(2，4- 二氟-芐基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)_嘧啶-4-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺， 6- (2，4- 二氟-芐基氨基)-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸二甲基酰胺， 6- (2，4- 二氟-芐基氨基)-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(1-氨基甲?；?乙基)_酰胺， [6-(2，4- 二氟-芐基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-嗎啉-4-基-甲酮， (2，4- 二氟-芐基)-[4- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺， (4-氟-2-三氟甲基-芐基)-[4- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺， (2, 4- 二氟-芐基)-(5，- 二氟甲基-[2，3’ ]聯(lián)吡卩定-6-基)-胺， (2，4- 二氟-芐基)-[2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， (3，5- 二氟-吡啶-2-基甲基)-[2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， (4-氟-2-三氟甲基-芐基)-[2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， 或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔铩?br> 5.一種藥用組合物，其含有作為活性成分的、與藥學(xué)上可接受的載體在一起的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其`立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔铩?br> 6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔?，它們用作藥物?br> 7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔?，它們用來治療過度增殖性疾病。
8.權(quán)利要求7的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔?，其中的疾病選自癌癥，炎癥，胰腺炎或腎病，疼痛，皮膚的良性增生，再狹窄，前列腺，與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病，腫瘤血管生成，選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚疾病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，老年相關(guān)性黃斑變性，血管瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑素瘤和卡波濟(jì)氏肉瘤。
9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔镌谥苽溆糜谥委熯^度增殖性疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中的疾病選自癌癥，炎癥，胰腺炎或腎病，疼痛，皮膚的良性增生,再狹窄，前列腺，與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病，腫瘤血管生成，選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚疾病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，老年相關(guān)性黃斑變性,血管瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,黑素瘤和卡波濟(jì)氏肉瘤。
11.一種治療過度增殖性疾病的方法，其包括給予受治者權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔铩?br> 12.權(quán)利要求11的方法，其中的疾病選自癌癥，炎癥，胰腺炎或腎病，疼痛，皮膚的良性增生，再狹窄，前列腺，與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病，腫瘤血管生成，選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚疾病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，老年相關(guān)性黃斑變性,血管瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,黑素瘤和卡波濟(jì)氏肉瘤。
13.套裝藥物(藥劑盒)，其由以下分開的包裝組成 有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述每一種的藥學(xué)上可接受的鹽，包括它們?nèi)勘壤幕旌衔?，和有效量的其它藥物活性成分?br> 14.式(I)化合物的制備方法， 其中根據(jù)式(X)的取代的嘧啶
【文檔編號】C07D417/14GK103649074SQ201280033808
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月7日
【發(fā)明者】T.海因里希, N.布魯格, K.約瑟夫森 申請人:默克專利股份公司