專利名稱：作為抗病毒劑的修飾的4'-核苷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，并且具體而言，是對于治療感染有人免疫缺陷病毒(以下稱為“HIV”)、乙型肝炎病毒(以下稱為“HBV”)，或HIV和HBV兩者的宿主的化合物、 方法和組合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和i3-L-4' -C-取代的-3'-氟-和3'-疊氮基-3'-脫氧核苷或其藥用鹽或前藥。
背景技術(shù)：
在1981年，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)鑒定為嚴重損害人體免疫系統(tǒng)的疾病，幾乎沒有例外地導(dǎo)致死亡。在1983年，確定AIDS的病因?qū)W原因是HIV。在1985年，報道了合成的核苷Y -疊氮基-3'-脫氧胸苷(AZT)抑制HIV的復(fù)制。從那以后，包括2,，3, -二脫氧肌苷(DDI)、2,，3, -二脫氧胞苷(DDC)、和2,，3' - 二脫氧-2'，3' -二脫氫胸苷(D4T)的許多其它合成核苷已經(jīng)被證明是抗HFV有效的。在通過細胞激酶細胞磷酸化成5'-三磷酸酯以后，將這些合成的核苷結(jié)合到生長的病毒DNA鏈中，由于沒有3'-羥基而引起鏈終止。它們還可以抑制病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。不同的合成核苷在體內(nèi)或體外抑制HIV復(fù)制的成功已經(jīng)引導(dǎo)許多研究者設(shè)計并試驗在核苷的3'位用雜原子取代碳原子的核苷(Norbeck等.1989, TetrahedronLetters (四面體通信)，30 (46) 6246，歐洲專利申請公布號O 337 713，和美國專利號5，041，449)。美國專利號5，047，407和歐洲專利申請公布號O 382 526，公開了許多具有抗病毒活性的外消旋2'-取代的-5'-取代的-1，3-氧雜硫代羥烷(oxathiolane)核苷，并且具體地報道了 2-羥甲基-5-(胞嘧啶-I-基)-1，3_氧雜硫代羥烷(±)-BCH-189)的Cr - β同分異構(gòu)體的外消旋混合物(圍繞C4'-位)具有針對HIV的與AZT近似相同的活性，并且在試驗水平?jīng)]有細胞毒性。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(±)_BCH-189在體外抑制來自已經(jīng)用AZT治療長于36周的患者的耐AZT的HIV分離株的復(fù)制。BCH-189的同分異構(gòu)體的(-)-對映異構(gòu)體，被稱為3TC，針對HIV是高度有效的并且?guī)缀醪伙@示毒性。(_)-順-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-I-基)-1，3_氧雜硫代羥烷("FTC")也具有有效的HIV活性(Schinazi 等· 1992 Antimicrob. Agent and Chemotherap (抗微生物劑和化學治療)，2423-2431)。最近，已經(jīng)報道'-C-取代的核苷顯示有效的抗-HIV活性(Siddiqui,Μ. A.等· J. Med. Chem.(醫(yī)學化學雜志)2004，47，5041-5048 ；Nomura, Μ.等· J. Med. Chem.(醫(yī)學化學雜志)1999,42, 2901-2908)。另一個引起嚴重的人健康問題的病毒是HBV。HBV是僅次于煙草的人類癌癥原因。HBV誘導(dǎo)癌癥的機理是未知的，雖然假定它可以直接引發(fā)腫瘤發(fā)展，或通過與感染有關(guān)的慢性炎癥、肝硬化、和細胞再生而間接引發(fā)腫瘤發(fā)展。在宿主不知道感染的2至6個月培育時期以后，HBV感染可以導(dǎo)致引起腹痛的急性肝炎和肝損傷、黃疸、和某些酶類的升高的血液水平。HBV可以引起爆發(fā)性肝炎，一種快速進行的，經(jīng)常是致命形式的疾病，其中大部分肝被破壞。在西方工業(yè)化國家，HBV感染的高風險組包括和HBV攜帶者或它們的血樣接觸的那些。HBV的流行病學非常類似于獲得性免疫缺陷綜合征的流行病學，其解釋為什么HBV感染在具有AIDS或AIDS相關(guān)的綜合癥(complex)的患者中是常見的。然而，HBV比HIV是更傳染性的。FTC和3TC都顯不針對HBV的活性(Furman等· 1992 Antimicrobial AgentsandChemotherapy (抗微生物劑和化學治療)，2686-2692)?！ひ呀?jīng)開發(fā)了人血清衍生的疫苗用于使患者針對HBV免疫。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它是有效的，但是疫苗的生產(chǎn)也是麻煩的，因為來自慢性攜帶者的人血清供應(yīng)受到限制，并且純化步驟長且昂貴。另外，從不同的血清制備的每批疫苗必須在黑猩猩中試驗以保證安全性。還通過基因工程生產(chǎn)了疫苗。每天用基因工程蛋白質(zhì)α-干擾素的治療還顯示是有希望的。根據(jù)下列事實，獲得性免疫缺陷綜合征、AIDS相關(guān)的綜合癥、和乙型肝炎病毒已經(jīng)在全世界達到了流行水平，并且對于被傳染的患者具有災(zāi)難性影響，所以對于提供用于治療這些疾病而且對于宿主具有低毒性的新的有效藥劑還存在強烈需要。發(fā)明概述本發(fā)明公開了用于治療感染有HIV、HBV、或HIV和HBV兩者的宿主的化合物、它們的合成、方法和組合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和i3-L-4' -C-取代的-3'-氟-和3'-疊氮基-3'-脫氧核苷或其藥用鹽或前藥。附圖
簡述圖I表示作為抗病毒劑的修飾的V -核苷的化學結(jié)構(gòu)。圖2是4' -C-乙炔基-3'-氟胸苷(Ia，R1 = F，R2 = 0H，R3 =乙炔基)或4' -C-乙炔基-3'-疊氮基胸苷(Ia，R1 = N3, R2 = OH, R3 =乙炔基)的合成的非限制的說明性實例。圖3是V -C-乙炔基-3'-氟-2' A -二脫氧核苷(29，# = F)和:V -疊氮基-2'，3' -二脫氧核苷(29，R1 = N3)的合成的非限制說明性實例。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于在宿主中治療HIV、HBV、或HIV和HBV感染的方法和組合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和P-L-4' -C-取代的3'-氟-和3'-疊氮基-3' -二脫氧核苷或它們的藥用鹽及其前藥。更具體而言，本發(fā)明的第一方面涉及用于治療感染有HIV、HBV、或HIV和HBV兩者的化合物、方法和組合物，包括施用有效量的所描述的式I和II的β -D-和β -L-核苷或其藥用鹽或前藥。
權(quán)利要求
1.一種包含β-D-和β-L-核苷的化合物或其藥用鹽或前藥，所述化合物具有由式(I)或由式(II)所限定的結(jié)構(gòu)其中
2.權(quán)利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-取代的-3'-氣-2' , 3'-二脫氧核苷。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-取代的-3'-疊氮基-2'，3, -二脫氧核苷。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-乙塊基_31-氣-2' , 3-二脫氧核苷。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-乙塊基_31-疊氮基-2'，3, -二脫氧核苷。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-乙塊基_31_氟_3'-脫氧胸苷。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中所述核苷是4'-C-乙炔基-3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷。
8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1-7的任何一項的化合物和載體或稀釋劑。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1-7的任何一項的化合物和至少一種其它抗病毒劑。
10.一種用于治療或預(yù)防感染有人免疫缺陷病毒的宿主的方法，所述方法包括單獨或與另一種試劑組合施用治療有效量的權(quán)利要求1-7的任何一項的化合物，或其藥用鹽或前藥。
11.一種用于治療或預(yù)防感染有乙型肝炎病毒的宿主的方法，所述方法包括單獨或與另一種試劑組合施用治療有效量的權(quán)利要求1-7的任何一項的化合物，或其藥用鹽或前藥。
12.抗病毒有效量的權(quán)利要求1-7的任何一項的化合物或其藥用鹽或前藥的用途。
13.下式的中間體
14.用于制備權(quán)利要求13的中間體的方法，所述方法包括(a):用保護基Pg選擇性保護5'-OH而形成5' -OPg基團；(b):用離去基團L活化3'-OH而形成3' -OL基團；(c):將3'-C與氫氧化物堿反應(yīng)以便將3' -C位從核糖構(gòu)型轉(zhuǎn)化成木糖構(gòu)型；(d):用離去基團L活化具有木糖構(gòu)型的3'-OH而形成3' -OL基團。
15.下式的中間體:
16.用于制備權(quán)利要求15的中間體的方法，所述方法包括(a):用離去基團L活化'-O-保護的核苷的3'-0H，以形成3' -0L-5' _0_保護的核苷基團；接著是(b):用DBU或DBN處理所述3'-0L-5' -O-保護的核苷；以便獲得所述中間體；
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療感染有人免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒的宿主的化合物、方法和組合物，包括施用有效量的所描述的4′-C-取代的/3-D-和/3-L-核苷或其藥用鹽或前藥。
文檔編號C07H19/073GK102924549SQ20121035307
公開日2013年2月13日 申請日期2006年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者杜錦發(fā), 菲利普·弗曼, 邁克爾·索菲亞 申請人:吉利德制藥有限責任公司