專利名稱：一種合成belinostat的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域,進(jìn)一步涉及一種合成抗癌藥belinostat的方法。
背景技術(shù)：
belinostat是一種組蛋白去乙酸化酶抑制劑(histone deacetylaseinhibitors,HDACI)0組蛋白去乙?；?HDAC)的過度表達(dá)或異常調(diào)控會使組蛋白過度去乙?；?，使染色質(zhì)被重塑為抑制轉(zhuǎn)錄的構(gòu)型，引起相應(yīng)基因表達(dá)下降，導(dǎo)致癌變的產(chǎn)生，因此對HDAC的抑制作用被認(rèn)為是具有發(fā)展前景的抗癌藥物靶標(biāo)。belinostat是小分子氧肟酸鹽類的HDACI,最早由topotarget公司開發(fā)，目前已進(jìn)入針對多種癌癥的二期臨床試驗(yàn)。belinostat化學(xué)名為(E)-N-輕基_3_(3_苯基氨基磺?；交?丙烯酰胺,其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.ー種合成的belinostat的方法,其特征在于，中間體式II化合物的合成包含如下步驟 a)以間羧基苯磺酸鈉為起始原料進(jìn)行酯化反應(yīng)得到化合物III
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟a)的酯化試劑為濃鹽酸和無水甲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟b)的氯化試劑為三氯氧磷。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟c)的反應(yīng)溶劑選自こ腈和水的混合溶劑、ニ氯甲烷或甲苯，縛酸劑選自無水碳酸氫鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、三こ胺和苯胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟c)的反應(yīng)溶劑為甲苯，縛酸劑為苯胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟d)的還原試劑為無水氯化鋰和硼氫化物，所述硼氫化物選自硼氫化鉀或硼氫化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟d)所述硼氫化物為硼氫化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟e)的氧化劑為用硅膠負(fù)載的沙瑞特試劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟e)的溶劑選自ニ氯甲烷、四氫呋喃、三氯甲烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟e)的溶劑為ニ氯甲烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟f)溶劑選自四氫呋喃、1，4_ニ氧六環(huán)、ニ甲氧基こ烷，堿試劑選自氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、ニ異丙基氨基鋰。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，步驟f)溶劑為四氫呋喃，堿試劑為氫化鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟f)的重結(jié)晶溶劑選自甲醇、こ醇或異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成belinostat的方法，特別是式II所示的中間體的方法，該方法以間羧基苯磺酸為原料，經(jīng)過6步反應(yīng)得到中間體II，可參考現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)一步合成belinostat。本發(fā)明的方法所用試劑價廉易得，降低了成本，避開使用發(fā)煙硫酸等危險試劑，降低了安全隱患和環(huán)境污染，操作簡便，中間體的純化均采用重結(jié)晶的方法，避免了使用費(fèi)時費(fèi)力的柱色譜純化，且每步反應(yīng)的中間體形態(tài)為固體，便于操作和檢測，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C303/40GK102786448SQ201210281508
公開日2012年11月21日 申請日期2012年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月9日
發(fā)明者張廣明, 朱勇, 秦懷偉, 肖陽, 錢建彬 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司