一種取代連苯三酚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種取代連苯三酚化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多元酚是一類重要的有機(jī)中間體，其具有良好的抗腫瘤活性和抗菌活性，在醫(yī)藥 領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。在本發(fā)明給出之前，現(xiàn)有的多元酚的合成方法也有一定的報(bào)道，以連三 苯酚為例，通常是以羥基取代的芳香醛為反應(yīng)原料，經(jīng)過Dakin反應(yīng)，在雙氧水和強(qiáng)堿體系 中制備（式1，路線&，13.3&11^&，？.13(^&11&11(11^.〇.13&1'11&，6代611〇16111.2015，17,4533-4536)。然而該類反應(yīng)中所涉及的原料來源較難，且所用試劑腐蝕性和污染較大，在使用過 程中存在較大的安全隱患。脫羧法也是制備連三苯酚的有效方法。Baruah等以三羥基取代 的苯甲酸為原料，纖維素負(fù)載納米銅為催化劑，在微波條件下實(shí)現(xiàn)了脫羧反應(yīng)(式1，路線b， D. Baruah,D. Konwar,Catal. Commun · 2015,69,68-71)。同樣，多羥基取代的苯甲酸來源較為 困難，且反應(yīng)所需的條件較為復(fù)雜。朱素圓等在專利CN103755529A中公開了以三甲氧基苯 甲醛為原料，氫氣氛圍中，改性骨架鎳催化的脫羰反應(yīng)(式1，路線c)。該法環(huán)境友好、原料易 得、反應(yīng)步驟短，便于工業(yè)化，其缺點(diǎn)在于對(duì)于制備一些復(fù)雜的含取代基的多元酚，其原料 來源仍然苛刻。閔此開發(fā)一種簡(jiǎn)便、高效的制備取代多元酚的方法+分必要。
[000：
[0004] 式1:反應(yīng)路線


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種取代連苯三酚類化合物的合成方法，旨在解決現(xiàn)有技 術(shù)中存在的問題。
[0006] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0007] 一種如下式所示的取代連苯三酚類化合物的合成方法，反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] -種如上式所示的取代三元酚類化合物的合成方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn) 行:將芳氧基吡啶、鈀催化劑、二醋酸碘苯和溶劑加入燒瓶中，于60-120°C反應(yīng)3~12小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后，混合物經(jīng)水洗，甲苯重結(jié)晶得化合物2。所述的芳氧基吡啶:鈀催化劑:二醋酸 碘苯的投料物質(zhì)的量比為：1:0.05:3。其中鈀催化劑可為醋酸鈀、氯化鈀、硝酸鈀、乙酰丙酮 鈀;苯環(huán)上的取代基R可以為下列之一:烷基、烷氧基、酯基、鹵原子、三氟甲基。本發(fā)明所述 的有機(jī)溶劑可選自下面任意一種：乙酸乙酯、乙腈、氯苯、N，N-二甲基苯甲酰胺和1，2_二氯 乙烷。所述的有機(jī)溶劑用量以芳氧基吡啶摩爾濃度計(jì)推薦為0.1~lmol/L。
[0010] 將制備的化合物2,三氟甲磺酸甲酯與甲苯加入燒瓶中，其中化合物2與三氟甲磺 酸甲酯的比例為1:2(摩爾比），在惰性氣體條件下回流2小時(shí)，減壓除去溶劑，加入金屬鈉及 甲醇，其中化合物2與甲醇鈉的比例為1:20(摩爾比），回流反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除 去溶劑，混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗、重結(jié)晶得化合物3。
[0011] 本發(fā)明是一種取代三元酚的合成方法，其創(chuàng)新技術(shù)是采用來源方便的芳基吡啶為 原料，經(jīng)過鈀催化的雙乙?；磻?yīng)，最終脫除吡啶及乙?；倌軋F(tuán)。反應(yīng)條件溫和，易操作， 收率高且污染小。與現(xiàn)有的其他合成途徑相比，方法新穎、產(chǎn)品易于提純、無廢氣排放，是一 種具有較好推廣前景的取代三元酚的合成方法。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 以下以具體實(shí)例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此：
[0013] 實(shí)例1:5-甲基連三苯酚的合成
[0014]
[0015] 投料物質(zhì)量比2-(4-甲基苯氧基)吡啶:醋酸鈀:二醋酸碘苯為：1:0.05:3，有機(jī)溶 劑為乙腈，溶劑用量為〇.lmol/L(2-(4-甲基苯氧基)啦啶摩爾濃度計(jì)）。
[0016] 在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管和機(jī)械攪拌的三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下依次加入2-(4-甲基 苯氧基）吡啶1.85g(0 .Olmol)、醋酸鈀0· llg(0.5mmol)、二醋酸碘苯9.668(0.03111〇1)和乙腈 100mL。加畢，升溫至60°C，保溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，殘余物倒入冰水 中，乙酸乙酯萃取，去離子水洗滌，減壓蒸餾得粗產(chǎn)物，經(jīng)甲苯重結(jié)晶得純品2.41g，收率 80% 〇
[0017] Mp:118~NMR(300MHz，CDCl3)S8.14(ddd，J = 5.0，1.9,0.7Hz，lH)，7.67 (ddd ,J = 8.3,7.2,2.0Hz,lH),6.99(ddd ,J = 7.2,5.0,0.8Hz,lH),6.94-6.92(m,3H),2.36 (s，3H)，2.03(s，6H) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S168.3，162.4，147.6，143.5，139.4，135.4， 135.0,121.6,118.6,110.1,21.1,20.4.
[0018] 在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管和機(jī)械攪拌的三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下依次加入上述步驟 制備的二乙酰氧化產(chǎn)物2.41g，三氟甲磺酸甲酯2.62g和甲苯50mL，回流反應(yīng)2小時(shí);完畢，減 壓除去甲苯，緩慢加入甲醇鈉(8.6g)的甲醇溶液（100mL)，回流反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減 壓除去溶劑、水洗、乙酸乙酯萃取、水重結(jié)晶得5-甲基連三苯酚0.84g(75%)。
[0019] 實(shí)例2:5-氯連三苯酚的合成
[0020]
Luuz i」 僅科籾虱本m趣；μκ哫：虱化粑：…0首酸《本73 : i : u · Ub : ；3，仴機(jī)裕介IJ 為N，N-二甲基乙酰胺，溶劑用量為lmol/L(2-(4-氯苯氧基)吡啶摩爾濃度計(jì)）。
[0022]在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管和機(jī)械攪拌的三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下依次加入2-(4-甲基 苯氧基）吡啶 1 · 85g(0 · 0lmo 1)、氯化鈀0 · 09g(0 · 5mmo 1)、二醋酸碘苯9 · 66g(0 · 03mo 1)和N，N-二甲基乙酰胺10mL。加畢，升溫至120°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，殘余 物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，去離子水洗滌，減壓蒸餾得粗產(chǎn)物，經(jīng)甲苯重結(jié)晶得純品 2.76 8，收率86%。
[0023] Mp:103~ΙΟδΓ;1!! NMR(300MHz，CDCl3)S8.13(ddd，J = 5.0，1.9,0.7Hz，lH)，7.70 (dddJ = 8.3,7.2,2.0Hz,lH),7.16(s,2H),7.04-6.95(m,2H),2.04(s,6H)；13C NMR(75MHz, ΟΧη3)δ167.7,162.0,147.5,144.2,139.6,136.5,129.8,121.6,119.0,110.2,20.4.
[0024] 在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管和機(jī)械攪拌的三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下依次加入上述步驟 制備的二乙酰氧化產(chǎn)物2.76g，三氟甲磺酸甲酯2.62g和甲苯50mL，回流反應(yīng)2小時(shí);完畢，減 壓除去甲苯，緩慢加入甲醇鈉(8.6g)的甲醇溶液（100mL)，回流反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減 壓除去溶劑、水洗、乙酸乙酯萃取、水重結(jié)晶得5-氯連三苯酚1.14g(83% )。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種取代連苯三酚的合成方法，其特征在于:所述的合成路線及步驟如下： 將芳氧基吡啶、鈀催化劑、二醋酸碘苯和溶劑加入燒瓶中，于60-120°C反應(yīng)3~12小時(shí)， 得雙乙酰化產(chǎn)物2,然后在三氟甲烷磺酸甲酯、金屬鈉作用下脫除乙?；斑拎せ?。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代連苯三酚的合成方法，其特征在于其中R為烷基、烷氧基、 酯基、鹵原子、三氟甲基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代連苯三酚的合成方法，其特征在于其中芳氧基吡啶:鈀催 化劑:二醋酸碘苯的投料物質(zhì)的量比為:1:0.05:3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代連苯三酚的合成方法，其特征在于有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、 乙臆、氯苯、N，N_二甲基苯甲酰胺和1，2_二氯乙燒。5. 根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的取代連苯三酚的合成方法，其特征在于有機(jī)溶劑的用量以 芳氧基吡啶摩爾濃度計(jì)推薦為0.1~lmol/L。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代連苯三酚的合成方法，其特征在于其中鈀催化劑可為醋 酸鈀、氯化鈀、硝酸鈀、乙酰丙酮鈀。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代連苯三酚的合成方法，其特征在于將制備的化合物2，三 氟甲磺酸甲酯與甲苯加入燒瓶中，其中化合物2與三氟甲磺酸甲酯的比例為1:2(摩爾比）， 在惰性氣體條件下回流2小時(shí)，減壓除去溶劑，加入金屬鈉及甲醇，其中化合物2與甲醇鈉的 比例為1:20(摩爾比），回流反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，混合物經(jīng)乙酸乙酯萃 取、水洗、重結(jié)晶得取代連苯三酚3。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種取代連苯三酚的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。以芳氧基吡啶為原料，在鈀催化劑和二醋酸碘苯作用下，在有機(jī)溶劑中于60-120℃反應(yīng)3-12h得雙乙酰氧化產(chǎn)物；最后處理脫除乙?；斑拎せ玫竭B苯三酚類化合物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、易操作、收率高，無廢氣污染且易放大生產(chǎn)，是一種具有較好應(yīng)用前景的取代連苯三酚的合成方法。
【IPC分類】C07B41/02, C07C37/055, C07C39/10, C07C39/28
【公開號(hào)】CN105622302
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610023440
【發(fā)明人】王亮, 潘亮, 陳群, 何明陽
【申請(qǐng)人】常州大學(xué)
【公開日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2016年1月14日