一種槐果堿的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及槐果堿的合成新方法及其合成過程中的關(guān)鍵步驟：在水相中用鄰碘酰 苯甲酸（IBX)把含氮硫醚氧化成亞砜。
【背景技術(shù)】
[0002] 苦參堿類生物堿是以苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿為代表的，化學(xué)結(jié)構(gòu)相類似的一 類生物堿。廣泛存在于豆科槐屬如苦參、苦豆子等植物中。是幾種常用中草藥的主要有效 成分，具有清熱、燥濕、殺蟲、利尿等功效，其作用廣泛，效果明顯?；惫麎A有明顯對抗柯薩奇 B病毒的作用及免疫調(diào)節(jié)功能。經(jīng)仁濟醫(yī)院委托國家新藥篩選研究中心在抗SARS病毒活性 的篩選中，發(fā)現(xiàn)槐果堿在IOOUg/mL以上濃度時，有明顯的抗嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥病毒 的作用，還具有鎮(zhèn)痛、平喘、抗心律失常等作用。目前苦參堿類生物堿藥品在臨床上也得到 了廣泛應(yīng)用，并取得了很好的治療效果。作為一種天然產(chǎn)物藥品，苦參堿有很多的優(yōu)點，如： 毒副作用小，安全有效，藥用資源來源廣等。但是它的藥理作用廣而不強，這在一定程度上 又限制了它的開發(fā)、利用，因此運用現(xiàn)代藥物開發(fā)的一些理念和手段對苦參堿類生物堿進 行研究、開發(fā)顯得十分必要，其中最有效的就是天然產(chǎn)物的修飾，我們可以利用化學(xué)技術(shù)對 苦參堿類生物堿進行結(jié)構(gòu)修飾，以期達到增強藥理作用的目的?；惫麎A分子中含有一個雙 鍵，與苦參堿相比更容易進行結(jié)構(gòu)修飾。光學(xué)純的苦參堿和槐果堿的全合成路線均未見報 道?？鄥⒖倝A在苦參植物體中的含量為8%到10%。苦參總堿中32%為苦參堿，槐果堿僅 占6%。苦參堿的分離純化技術(shù)已經(jīng)非常成熟，槐果堿的純化仍有難度。因此，找到一種高 效、環(huán)保、易操作的方法實現(xiàn)從苦參堿到槐果堿的轉(zhuǎn)變是非常有意義的。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種槐果堿的合成方法。本發(fā)明的合成方法以苦參堿為原 料，以在水相中用鄰碘酰苯甲酸（IBX)把含氮硫醚氧化成亞砜為關(guān)鍵步驟，以高效、環(huán)保、 易操作為特點。
[0004] 本發(fā)明的槐果堿的合成路線如下：
【主權(quán)項】
1. 一種槐果堿的合成方法，其方程式如下：
首先以苦參堿為原料，以二異丙基胺基鋰（LDA)為堿，脫掉苦參堿中酰胺的a位氫，然 后直接和二苯基二硫醚發(fā)生親核取代反應(yīng)得到14-苯硫基苦參堿，經(jīng)過水相中鄰碘酰苯甲 酸（IBX)氧化得到14-苯亞磺酰基苦參堿，在弱堿的協(xié)助下消去苯次磺酸得到槐果堿。
2. 權(quán)利要求1中的弱堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺等。
3. 權(quán)利要求2中所述的弱堿，優(yōu)選碳酸鈉。
4. 在水相中將含氮硫醚氧化為亞砜的方法，其特點在于用鄰碘酰苯甲酸（IBX)做氧化 齊U，通過成鹽增加含氮有機物在水相中的溶解性，同時保護氮原子，防止其被氧化為氮氧化 物。
5. 權(quán)利要求4中成鹽所用的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸以及氧化 劑鄰碘酰苯甲酸等多種酸。
6. 權(quán)利要求4中成鹽的含氮有機物包括能夠與酸成鹽的多種含氮化合物。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種槐果堿的合成新方法，以苦參堿為原料，以二異丙基胺基鋰(LDA)為堿，脫掉苦參堿中酰胺的α位氫，然后直接和二苯基二硫醚發(fā)生親核取代反應(yīng)得到14-苯硫基苦參堿，經(jīng)過水相中IBX氧化得到14-苯亞磺酰基苦參堿，在弱堿的協(xié)助下消去苯次磺酸得到槐果堿。本發(fā)明以在水相中用鄰碘酰苯甲酸(IBX)將含氮硫醚化合物氧化為亞砜為合成槐果堿的關(guān)鍵步驟。其特點在于高效、環(huán)保、易操作。合成路線如下。
【IPC分類】C07D471-22
【公開號】CN104557934
【申請?zhí)枴緾N201310479296
【發(fā)明人】汪清民, 李朝杰, 劉玉秀
【申請人】南開大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月11日