專利名稱：一種英加韋林的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學制藥技術領域，涉及一種英加韋林的合成方法。
背景技術：
英加韋林(ingavirin，化學名5_ ((2_ (I氫-咪唑_4_基)乙基)氨基)_5_氧代戊酸)，是針對流感病毒，腺病毒感染的有效藥物。英加韋林為抗A型流感病毒新藥以及腫瘤化療的輔助用藥，無致突變、致癌、生殖毒性等副作用，無鎮(zhèn)靜作用，不會對精神運動產生影響，可在各種專業(yè)人士中使用。申請?zhí)枮閃09901103的專利申請中首次提到了化合物5_ ((2_ (I氫-咪唑_4_基)乙基)氨基)-5_氧代戊酸)，即英加韋林，對病毒有較好的效果。文獻T. A. Kromova, G.A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005報道了英 加韋林的合成方法以組胺二鹽酸鹽為原料，DMF為溶劑，與戊二酸酐反應得到英加韋林。該方法得到的英加韋林純度不高，不能通過純化得到高純度藥用英加韋林。通過直接對組胺進行重結晶，能夠除去有關的雜質，但是其收率較低，約50%，而且要重結晶兩次，工業(yè)化的成本大大提聞。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對現有技術中存在的不足，提供一種英加韋林的合成方法。該合成方法構思巧妙、流程簡單，能有效提高合成英加韋林的收率以及純度。為實現上述目的，本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是
一種英加韋林的合成方法，包括以下步驟
A、組胺或組胺鹽在堿性環(huán)境中與N保護劑X反應得到通式(II)化合物
權利要求
1.一種英加韋林的合成方法，其特征在于包括以下步驟 A、組胺或組胺鹽在堿性環(huán)境中與N保護劑X反應得到通式(II)化合物
2.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成萬法，其特征在于所述步驟A中，R1為乙酰基、三氟乙?；?、三氯乙?；⑵S基、取代芐基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。
3.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟A中，N保護劑X選自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、芐基溴、芐基氯、取代芐基溴、取代芐基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。
4.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟A中，組胺或組胺鹽與N保護試劑X的投料摩爾數比為1:0. 7-5。
5.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟A中，反應溫度為 _40°C -100°C。
6.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟A中，所用的堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、卩比唆、DMAP、DBU、嗎啉、N-甲基嗎啉或四氫吡咯中一種或多種。
7.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟A中，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀中一種或多種。
8.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟A中，所用的堿與組胺或組胺鹽的摩爾數比例為1-10: I。
9.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟B中，N保護劑Y與通式(II)化合物的摩爾數比為0. 5-5: I。
10.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟B中，N保 護劑Y選自芐基溴、芐基氯、取代芐基溴、取代芐基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。
11.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟B中，R2為芐基、取代芐基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。
12.根據權利要求11所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述取代芐基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基為硝基、鹵素或C1-C3烴基中一種或多種。
13.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟B中，所用的堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一種或多種。
14.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟B中，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀中一種或多種。
15.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟B中，所用的堿與通式(II)化合物的摩爾數比為1-10: I。
16.根據權利要求I所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟C中，脫去R1的方法為氫解、堿脫或酸解。
17.根據權利要求16所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述堿脫方法中所用的堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
18.根據權利要求16所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述堿脫方法中所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
19.根據權利要求16所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述堿脫方法中所用的堿與通式(III)化合物的摩爾數比為1-20:1。
20.根據權利要求16所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述酸解方法中，所用的酸為三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、對甲苯磺酸或甲磺酸。
21.根據權利要求16所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述酸解方法中，所用的酸為鹽酸、硫酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氯酸或高氯酸。
22.根據權利要求16所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于所述酸解方法中，所用的酸與通式(III)化合物的摩爾數比為1-20: I。
23.根據權利要求I所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟D中，通式(IV)化合物與戊ニ酸酐的摩爾數比為1:0. 5-10。
24.根據權利要求I所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟D中，反應溫度為_40°C至溶劑回流。
25.根據權利要求I所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟E中，脫去R2的方法為氫解或酸解。
26.根據權利要求25所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述酸解方法中，所用的酸為三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、こ酸、對甲苯磺酸或甲磺酸。
27.根據權利要求25所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述酸解方法中，所用的酸為鹽酸、硫酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、磷酸、磷酸ニ氫鈉、磷酸ニ氫鉀、氯酸或高氯酸。
28.根據權利要求25所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述酸解方法中，所用的酸與化合物V的摩爾數比為1-50: I。
29.根據權利要求25所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述酸解方法中，酸解完全后，控制反應液pH范圍為5-10。
30.根據權利要求I所述的ー種英加韋林的合成方法，其特征在于所述步驟E中，反應溫度為_40°C至溶劑回流。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種英加韋林的合成方法，包括以下步驟組胺或組胺鹽在堿性環(huán)境中保護伯氨基得到通式(II)化合物；通式(II)化合物在堿性環(huán)境中保護咪唑環(huán)上的亞氨基R2得到通式(III)化合物；C、通式(III)化合物脫去伯胺保護基R1得到通式(IV)化合物；D、通式(IV)化合物與戊二酸酐反應生成通式(V)化合物；E、通式(V)化合物脫去R2，生成英加韋林。本發(fā)明構思巧妙、流程簡單，能有效提高合成英加韋林的收率以及純度。
文檔編號C07D233/64GK102757387SQ20121022907
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權日2012年7月4日
發(fā)明者余永國, 劉威加, 吳勇, 朱義, 海俐 申請人:四川百利藥業(yè)有限責任公司