新的作為抗生素的肽衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗生化合物、用于生產(chǎn)所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物、以及包括施用所述化合物和/或含有所述化合物的組合物的治療方法。
【專利說明】新的作為抗生素的肽衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的抗生化合物和包含其的組合物，本發(fā)明涉及能夠生產(chǎn)所述抗生化合物的嗜線蟲致病桿菌(Xenorhabdus nematophila)株,本發(fā)明還涉及這種化合物及其組合物在治療微生物疾病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]抗微生物抗性是一個主要的公共健康問題，其對發(fā)病率、死亡率和與醫(yī)療保健有關(guān)的費用方面具有重要影響。由于抗生藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)項目的限制，該問題變得嚴重了。當今，最相關(guān)的多重抗性細菌病原體是抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus) (MRSA)、抗萬古霉素腸球菌(enterococci) (VRE)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶形成菌(ESBL)、多重抗性假單胞菌(Pseudomonas)和不動桿菌(Acinetobacter)屬。對于這些細菌，僅有一些存在的抗生素有效。緊急需要新的抗細菌化合物，以保證將來有效地治療細菌感染。已證實活生物體是具有抗微生物活性的生物活性化學物質(zhì)的可靠來源(Berdy J.，J.Antibiot.58，1-26(2005))。環(huán)境中的微生物仍然是有希望的鑒定新分子的來源。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]一方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物:
[0004]Xaa1_Xaa2_Xaa3_Xaa4_Xaa5_Xaa6_Xaa7_Xaa8_Xaa9_Xaa1o_NH_ (CH2) n_R (I)
[0005]其中，Xaa1' Xaa2> Xaa3> Xaa5> Xaa7> Xaa8和Xaaltl獨立地選自賴氨酸、3_羥基賴氨酸、4-羥基賴氨酸、5-羥基賴氨酸、3，4- 二羥基賴氨酸、3，5- 二羥基賴氨酸、4，5- 二羥基賴氨酸、鳥氨酸、3-羥基鳥氨酸、4-羥基鳥氨酸、3，4- 二羥基鳥氨酸、2，4- 二氨基丁酸、3-羥基-2，4- 二氨基丁酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸和蘇氨酸；
[0006]Xaa4是甘氨酸、3_氨基丙酸或4_氨基丁酸；
[0007]Xaa6是脯氨酸、3-羥基脯氨酸、4-羥基脯氨酸、氮丙啶-2-羧酸、吖丁啶-2-羧酸、哌可酸、4-氧代脯氨酸、3-硫代脯氨酸、4-硫代脯氨酸、3，4-脫氫脯氨酸、4-氨基脯氨酸、4-氟脯氨酸、α -甲基脯氨酸或α -烯丙基脯氨酸；
[0008]Xaa9是精氨酸、2，3_脫氫精氨酸、瓜氨酸、2，3_脫氫瓜氨酸、刀豆氨酸或2，3_脫氫刀豆氨酸；
[0009]η 是 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ;和
[0010]R 是-0!1、-順2或-C00H。
[0011]在一個實施方案中，Xaa1是賴氨酸；Xaa2和Xaa3各是3_羥基_2，4_ 二氨基丁酸；Xaa4是甘氨酸；Xaa5是鳥氨酸；Xaa6是脯氨酸；Xaa7是組氨酸；和Xaa9是2，3_脫氫精氨酸。
[0012]在另一個實施方案中，Xaa1是賴氨酸；Xaa2和Xaa3各是3_羥基_2，4_ 二氨基丁酸-Ma4是甘氨酸；Xaa5是鳥氨酸；Xaa6是脯氨酸；Xaa7是組氨酸；Xaa8是賴氨酸或5_羥基賴氨酸；Xaa9是2，3-脫氫精氨；和Xaaltl是賴氨酸或5_羥基賴氨酸。
[0013]在另一個實施方案中，Xaa1是賴氨酸；Xaa2和Xaa3各是3_羥基_2，4_ 二氨基丁酸；Xaa4是甘氨酸；Xaa5是鳥氨酸；Xaa6是脯氨酸；Xaa7是組氨酸；Xaa8是賴氨酸或5_羥基賴氨酸；Xaa9是2，3-脫氫精氨酸；Xaa1(l是賴氨酸或5_羥基賴氨酸；n是4 ;和R是NH2。
[0014]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)的化合物:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-NH- (CH2) n_R (I) 其中 Xaa1' Xaa2> Xaa3> Xaa5> Xaa7> Xaa8和Xaaltl獨立地選自賴氨酸、3_羥基賴氨酸、4_羥基賴氨酸、5-羥基賴氨酸、3，4- 二羥基賴氨酸、3，5- 二羥基賴氨酸、4，5- 二羥基賴氨酸、鳥氨酸、3-羥基鳥氨酸、4-羥基鳥氨酸、3，4- 二羥基鳥氨酸、2，4- 二氨基丁酸、3-羥基-2，4- 二氨基丁酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸和蘇氨酸； Xaa4是甘氨酸、3-氨基丙酸或4-氨基丁酸； Xaa6是脯氨酸、3-羥基脯氨酸、4-羥基脯氨酸、氮丙啶_2_羧酸、吖丁啶_2_羧酸、哌可酸、4-氧代脯氨酸、3-硫代脯氨酸、4-硫代脯氨酸、3，4-脫氫脯氨酸、4-氨基脯氨酸、4-氟脯氨酸、α-甲基脯氨酸或α-烯丙基脯氨酸； Xaa9是精氨酸、2，3-脫氫精氨酸、瓜氨酸、2，3_脫氫瓜氨酸、刀豆氨酸或2，3-脫氫刀豆氨酸；
η 是 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ;和
R 是-OH、-NH2 或-COOH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 Xaa1是賴氨酸； Xaa2和Xaa3各自是3_羥基-2，4_ 二氨基丁酸； Xaa4是甘氨酸； Xaa5是鳥氨酸； Xaa6是脯氨酸； Xaa7是組氨酸；和 Xaa9是2，3-脫氫精氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 Xaa1是賴氨酸； Xaa2和Xaa3各自是3_羥基-2，4_ 二氨基丁酸； Xaa4是甘氨酸； Xaa5是鳥氨酸； Xaa6是脯氨酸； Xaa7是組氨酸； Xaa8是賴氨酸或5-羥基賴氨酸； Xaa9是2，3-脫氫精氨酸；和 Xaa10是賴氨酸或5-羥基賴氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中 Xaa1是賴氨酸； Xaa2和Xaa3各自是3_羥基-2，4_ 二氨基丁酸； Xaa4是甘氨酸 ； Xaa5是鳥氨酸； Xaa6是脯氨酸；Xaa7是組氨酸；Xaa8是賴氨酸或-羥基賴氨酸；Xaa9是2，3-脫氫精氨酸；Xaa10是賴氨酸或5-羥基賴氨酸；η是4 ;和R 是 ΝΗ2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中所述化合物是式(Ib)的化合物:
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中所述化合物是式(Ic)的化合物:
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的化合物，用作藥物。
9.一種組合物，其包含權(quán)利要求1-7任一項的化合物，進一步包含第二抗生化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述第二抗生化合物是氨基糖苷抗生素。
11.根據(jù)權(quán)利要求9-10任一項的組合物，其中所述的第二抗生化合物是卡那霉素和/或慶大霉素。
12.一種藥物組合物,其含有權(quán)利要求1-7任一項的化合物和可藥用載體。
13.一種用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的化合物的方法，包括以下步驟: a)在液體培養(yǎng)基中生長嗜線蟲致病桿菌株CNCM1-4530 ;和 b)純化根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的化合物。
14.一種嗜線蟲致病桿菌株，其于2011年9月21日保藏于CNCM，登陸號CNCM 1-4530。
15.具有抗生活性的培養(yǎng)物上清，其來自權(quán)利要求14的嗜線蟲致病桿菌株。
【文檔編號】A61K38/04GK103827138SQ201280046610
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月28日
【發(fā)明者】M·瓜爾蒂耶里, P·維萊納-吉約, A·吉沃當, S·帕 申請人:諾索藥業(yè)公司, 國家農(nóng)藝研究院