專利名稱：一種n,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成工藝方法，屬醫(yī)藥，化工技術領域。
背景技術：
N，5- 二甲基-2-氨基噁唑是一種黃色固體，是重要的醫(yī)藥中間體?，F(xiàn)有N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成工藝，是采用以正丙醛為原料，與液溴反應，得到2-溴丙醛，然后與脲反應，生成2-氨基-5-甲基噁唑，然后與碘甲烷反應，得到N，5-二甲基-2-氨基噁唑。然而，上述工藝存在以下兩點不足，其一是反應第二步產(chǎn)率較低，增加了生產(chǎn)的成本，其二是使用毒性較大的碘甲烷，對環(huán)境有危害。鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術進行改進，以克服其存在的不足。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術不足，本發(fā)明在以正丙醛為原料的前提下，與液溴反應生成2-溴丙醛，2-溴丙醛與I-甲基脲反應，得到N，5-二甲基-2-氨基噁唑。與現(xiàn)有工藝相比，此線路使反應減少一步，降低了反應的成本，提高了反應產(chǎn)率，同時不使用毒性大的碘甲烷，減少環(huán)境污染。本發(fā)明所述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，是采用正丙醛為原料，1，4- 二氧六環(huán)為溶劑，在一定溫度下與液溴反應，生成2-溴丙醛，反應結(jié)束后，體系為透明澄清溶液，此溶液不經(jīng)處理，在氮氣保護下，與新的另一種原料在100度條件下反應16小時，經(jīng)后處理，過柱純化，得到N，5- 二甲基-2-氨基噁唑。上述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述一定溫度下與液溴反應，是指反應溫度溫度在-2(Γ10度進行反應。上述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述采用新的另一種原料，是指I-甲基脲。采用I-甲基脲，可同時解決縮短反應步驟，降低反應成本和減少環(huán)境污染等問題。上述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述3，4- 二氫_2Η_吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法制得取IOOg 2-溴-3-羥基吡啶，182g三苯基膦，71. 4mL苯甲醇和IOOOmL二氯甲烷，降溫至零度后，緩慢滴加120. 7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同溫度，再反應30分鐘，反應完成后，體系升至室溫，減壓蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例為3 1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，減壓抽濾，濾液濃縮，層析娃月父柱粗純化，得到161g無色油狀3-節(jié)氧基-2-溴卩比唳。然后將161g3_節(jié)氧基-2-溴吡啶，47. 7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后將11. 7g雙二苯基膦氯化鈀和
2.9g碘化亞銅分批加入到反應液中，保持反應體系溫度在40到45度,并反應過夜,反應完成后，減壓濃縮，層析硅膠柱純化，得到86g 2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶。然后將30g2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶，6g鈀碳加入到500mL甲醇中，高壓釜中氫化還原反應過夜，反應溫度保持在80度，反應完成后，減壓抽濾，濾液濃縮，得到19.4g2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶。然后將19. 4g2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶和200mL48%氫溴酸150度混合反應，反應完全后，碳酸鈉調(diào)PH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后，減壓蒸餾，得I. 9g純品3，4- 二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。上述以正丙醛，液溴，I-甲基脲等為原料合成N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的化學反應及反應式如下
(1)2-溴丙醛的反應方程式為
1.4- r.、-·■、:c氣‘Br
(2)反應完成后，得到透明澄清液，不進行后處理，直接與I-甲基脲的反應方程式為
、丫、 、X —_歷§—V0V /I+ N NH2
BrH
具體實施例方式實施例
所述3，4-二氫-2H-批喃并[3，2_b]批唳的合成方法制得取IOOg 2-溴-3-輕基批啶，182g三苯基膦，71. 4mL苯甲醇和IOOOmL 二氯甲烷，降溫至零度后，緩慢滴加120. 7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同溫度，再反應30分鐘，反應完成后，體系升至室溫，減壓蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例為3 1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，減壓抽濾，濾液濃縮，層析硅膠柱粗純化，得到161g無色油狀3-芐氧基-2-溴吡啶。然后將161g 3-芐氧基-2-溴吡啶，47. 7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后將
11.7g雙二苯基膦氯化鈀和2. 9g碘化亞銅分批加入到反應液中，保持反應體系溫度在40到45度，并反應過夜，反應完成后，減壓濃縮，層析硅膠柱純化，得到86g 2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶。然后將30g 2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶，6g鈀碳加入到500mL甲醇中，高壓釜中氫化還原反應過夜，反應溫度保持在80度，反應完成后，減壓抽濾，濾液濃縮，得到19. 4g 2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶。然后將19. 4g2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶和200mL48%氫溴
酸150度混合反應，反應完成后，碳酸鈉調(diào)pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后，減壓蒸餾，得I. 9g純品3，4- 二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
權利要求
1.N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，是采用正丙醛為原料，I，4- 二氧六環(huán)為溶劑，在一定溫度下與液溴反應，生成2-溴丙醛，反應結(jié)束后，體系為透明澄清溶液，此溶液不經(jīng)處理，在氮氣保護下，與新的另一種原料在100度條件下反應16小時，經(jīng)后處理，過柱純化，得到N，5- 二甲基-2-氨基噁唑。
2.如權利要求所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述一定溫度下與液溴反應，是指反應溫度溫度在_2(T10度進行反應。
3.如權利要求所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述采用新的另一種原料，是指I-甲基脲，采用I-甲基脲，可同時解決縮短反應步驟，降低反應成本和減少環(huán)境污染等問題。
4.如權利要求所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述N，5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于所述N，5- 二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，是在250mL的三口瓶中加入80mL正丙烷和130mLl，4- 二氧六環(huán)，降溫至-20、度，緩慢滴加·61. 2mL液溴，滴完后，升至室溫攪拌，反應終點時，反應液為淡黃色透明狀態(tài)，向上一步所得的透明液體中，加入89gl-甲基脲,升溫至100度，反應過夜，反應結(jié)束后，冷卻至室溫，倒A IOOOmL水中，水相調(diào)pH至8 9，然后用CH2Cl2萃取，有機相干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干，過柱純化，得·4.7gN, 5- 二甲基-2-氨基噁唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，在現(xiàn)有工藝基礎上以正丙醛，液溴及1-甲基脲為原料，合成N,5-二甲基-2-氨基噁唑，本發(fā)明主要對現(xiàn)在工藝線路的不足進行了改進，一方面縮短了反應線路，降低了反應成本，另一方面采用1-甲基脲為環(huán)合原料后，不使用碘甲烷等對環(huán)境危害大的原料，減少了環(huán)境的污染。
文檔編號C07D263/48GK102702127SQ20121016242
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月24日 優(yōu)先權日2012年5月24日
發(fā)明者丁炬平, 余強, 張仁延, 毛羽 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(蘇州)有限公司