專利名稱：具有酪氨酸激酶抑制活性的物質(zhì)、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類新化合物，具體涉及一類2-吲哚酮衍生物(通式I)、其幾何異構(gòu)體、其藥用鹽以及這些化合物的制備方法及其在防治腫瘤疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，全球每年因惡性腫瘤而死亡患者人數(shù)占所有疾病死亡人數(shù)的第二位。抗腫瘤藥物的研究一直被全世界所密切關(guān)注。傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物可非特異性地阻斷細(xì)胞分裂或直接引起細(xì)胞死亡，因此殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也破壞了人體正常細(xì)胞。隨著對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的深入了解，以腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)，開發(fā)高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型藥物已經(jīng)成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的重要方向。在眾多的抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)中，蛋白酪氨酸激酶信號通路與腫瘤細(xì)胞的增殖和分化有密切關(guān)系，干擾或阻斷酪氨酸激酶信號通路已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，每年都有大量的研究報道。已有多種酪氨酸激酶抑制劑上市，如治療肺癌的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、治療慢性髓性白血病的酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)、以及治療晚期腎細(xì)胞癌的蘇尼替尼等，它們可作用于EGFR和VEGFR等多個靶點(diǎn)。還有更多開發(fā)中的酪氨酸激酶抑制劑已進(jìn)入不同的臨床研究階段?？鼓[瘤藥物吉非替尼(Gifitinib, Iressa)是由英國阿斯利康公司開發(fā)的一種酪氨酸激酶抑制劑，于2003年在美國批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。2005年在中國批準(zhǔn)上市。在中國的5個臨床研究基地中進(jìn)行了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化學(xué)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg。結(jié)果表明客觀緩解率為27.0% (吉非替尼說明書，http://baike.sos0.com/v8292080.htm)。這說明，該藥物的有效 率不高。因此繼續(xù)尋找高效的酪氨酸激酶抑制劑，具有重要的實(shí)際意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)酪氨酸激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計一系列化合物，并對合成的化合物進(jìn)行了酪氨酸激酶抑制活性評價，確證這些化合物能夠具有良好的酪氨酸激酶抑制活性。本發(fā)明的目的在于提供能夠抑制酪氨酸激酶活性的化合物，以發(fā)掘抗腫瘤作用的候選藥物。本發(fā)明的化合物能夠有效抑制酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潛在的抗腫瘤活性，可用于抗腫瘤治療。本發(fā)明的第一個方面涉及具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，為2-吲哚酮衍生物，具有通式I的結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.一種具有酪氨酸激酶抑制活性的物質(zhì)，為具有通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的物質(zhì)，其特征在于:所述式I的化合物中， R1選自氫原子或-SO2NR3R4 ； R2選自氫原子或鹵素； R3及R4獨(dú)立選自氫原子、取代或未取代的Cu的直鏈或支鏈烷基、脂環(huán)基、芳基烷基、取代或未取代的五元或六元單環(huán)芳香基、或稠環(huán)芳香基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的物質(zhì)，其特征在于:式I化合物中， R2為氫；R1選自氫或-SO2NR3R4,其中: R3與R4相同，為正丙基或正丁基，或 R3與K不相同， 其中之一 R3為氫，則另一 R4為甲基、乙基、正丁基或異丁基， 其中之一 R3為氫，則另一 R4為嗎啉基，或 其中之一 R3為氫!或甲基，則另一 &為苯基、環(huán)己燒基、齒素取代苯基、甲苯基、乙苯基、乙氧基苯基、羥苯基或β-萘基； 或者，R2為鹵素，特別為氯況選自氫或-SO2NR3R4，其中: R3與R4相同，為甲基或正丙基或鹵素取代苯基，或 R3與K不相同， 其中之一 R3為氫，則另一 R4為異丁基， 其中之一 R3為氫，則另一 R4為嗎啉基，或 其中之一 R3為氫，則另一 R4為苯基、鹵素取代苯基、甲基苯基、乙基苯基、乙氧基苯基或芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的物質(zhì)，其特征在于，所述化合物包括以下中的任何一種: 3-(1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-2-吲哚酮； 3-(1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(甲胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(乙胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(正丁胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(異丙胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(異丁胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (3-氯-4-氟苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- ( 二正丙胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- ( 二正丁胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(嗎啉基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(環(huán)己胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (4-氯苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(4_甲苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- ( β -萘胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(甲基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(2_甲基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (4-羥乙基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(1Η-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(4_乙氧基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(異丁胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- ( 二甲胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- ( 二正丙胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (3-三氟甲基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3_ (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(嗎啉基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (3-氯苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (4-氯苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(芐胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(苯乙胺基磺基)-2-吲哚酮； 3_ (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(甲基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (4-溴苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3- (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5- (3-羥基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3_ (5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(2-甲基苯胺基磺基)-2-吲哚酮； 3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-亞甲基)-5-(4-乙氧基苯胺基磺基)-2-吲哚酮。
5.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物、其幾何異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或溶劑化合物以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
6.制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述化合物的方法，其特征在于，包括， 將式II化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，制備過程中，所述的堿性催化劑為選自無機(jī)堿性化合物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨氣、氧化鈣及其水溶液等，有機(jī)胺類化合物，包括三乙胺、哌唳、二甲氨基吡啶、2，4，5 -三甲基吡啶或吡啶等；所述的酸性催化劑為選自無機(jī)酸類，包括鹽酸、磷酸等，有機(jī)酸類化合物，包括對甲苯磺酸、乙酸等。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物用于制備酪氨酸激酶抑制劑藥物的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，其中抑制酪氨酸激酶的用途為防治腫瘤，防治腫瘤作用包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤新生血管形成、防止腫瘤化療耐藥和阻止腫瘤惡性轉(zhuǎn)移。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤為乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、頭頸部癌癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、腎癌或白血病。
全文摘要
本發(fā)明公開一種具有酪氨酸激酶抑制活性的物質(zhì)、其制備方法及用途，該物質(zhì)為具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物、其幾何異構(gòu)體及其藥用鹽，式I中R1選自氫原子或-SO2NR3R4；R2選自氫原子或硝基；R3及R4獨(dú)立選自氫原子、取代或未取代的C1-12的直鏈或支鏈烷基、脂環(huán)基、芳基烷基、取代或未取代的五元或六元單環(huán)芳香基、或稠環(huán)芳香基，R3與R4可以相同或不同。本發(fā)明通過酪氨酸激酶抑制活性評價，確證這些化合物具有良好的酪氨酸激酶抑制活性，可作為防治腫瘤疾病的候選藥物。
文檔編號C07D403/06GK103183665SQ201110456660
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者楊曉明, 王林, 劉靖, 李長燕, 顏海燕, 術(shù)凌飛, 張首國, 李圍, 溫曉雪, 詹軼群, 彭濤, 李魯 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所