專利名稱：依澤替米貝的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及依澤替米貝的合成方法，具體涉及一種利用中間體合成依澤替米貝的方法。
背景技術(shù)：
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膽固醇酸基轉(zhuǎn)移酶(acyl CoA: cholesterol acy I transferase, ACAT)抑制劑是目前正在研究開發(fā)的一類新型降血脂藥物。通過抑制ACAT酶，可以阻斷腸道對食物中膽固醇的吸收，有利于血漿膽固醇水平的降低。另外，堆積于動(dòng)脈斑塊的膽固醇大部分以酯的形式存在，故抑制ACAT酶還可以抑制膽固醇在粥樣硬化斑塊上的沉積。默克(Merck)和先靈葆雅(Schering-Plough)公司在研究此類抑制劑時(shí),共同開發(fā)了依澤替米貝(ezetimibe)這個(gè)新型的膽固醇吸收抑制劑。2002年11月在德國首次上市，同期在美國上市。依澤替米貝(ezetimibe)化學(xué)名稱為1-(4_氟苯基)_3 (R) _[3_ (4_氟苯基)-3 (S)-羥丙基]-4 (S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮。依澤替米貝屬于β_內(nèi)酰胺族化合物，是成功開發(fā)的第一個(gè)單環(huán)β_內(nèi)酰胺類膽固醇吸收抑制劑，具有結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.澤替米貝的合成方法，其特征在于，通過如下方法制備: (1)戊二酸酐與氟苯在溶劑中，路易斯酸作用下，通過傅克?；磻?yīng)得到中間體I; (2)在質(zhì)子性溶劑中，在堿性條件下，加入中間體1，加入還原劑，生成中間體2; (3)中間體2在惰性溶劑中，與鹵代試劑制得酰氯，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，得到中間體3; (4)中間體3與中間體4在惰性溶劑中，強(qiáng)堿條件下，低溫反應(yīng)，得到中間體5； (5)中間體5經(jīng)氧化得到中間體6； (6)中間體6經(jīng)過不對稱還原得到中間體7； (7)中間體7經(jīng)過脫保護(hù)、重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物依澤替米貝； 其反應(yīng)式如下:
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的溶劑為二氯甲烷、氟苯中任意一種；路易斯酸選自四氯化錫，三氯化鋁，四氯化鈦，反應(yīng)溫度為室溫。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的質(zhì)子性溶劑選自甲醇、乙醇、水；堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，還原劑為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀中任意一種，反應(yīng)溫度為零度至室溫。
4.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中的惰性溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，鹵代試劑為氯化亞砜、三氯氧磷。
5.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)中惰性溶劑選自四氫呋喃、無水乙醚，堿選自二異丙基胺鋰、正丁基鋰，反應(yīng)溫度為零下50度至室溫。
6.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的中間體6通過如下方法制備: 將中間體5溶于二氯甲烷中，加入PCC、H)C、MnO2中任意一種，室溫?cái)嚢瑁?-4小時(shí)后停止反應(yīng)，加入水，分液，少量二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。
7.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的中間體7通過如下方法制備: 取中間體6溶于無水乙醚或四氫呋喃中，冰浴下加入潛手性(-)-二異送基菔烷或R-CBS (公知的物質(zhì)，不必翻譯)及硼烷四氫呋喃，室溫?cái)嚢?-14h，停止反應(yīng)，加入二乙醇胺淬滅反應(yīng)，過濾除去沉淀后，蒸除溶劑后加入二氯甲烷溶解，飽和氯化銨洗滌，飽和食鹽水洗漆，干燥，濃縮。
8.據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，將中間體7溶于甲醇、乙醇、異丙醇之任意一種溶劑中，加入甲酸銨，甲酸，催化量鈀碳，反應(yīng)3-6h，反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾液濃縮，硅膠柱層析，得到化合物反式依澤替米貝，后溶于乙酸乙酯或二氯甲烷中，滴加二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、無水乙醚中任意一種把兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行拆分，將不溶物過濾，取濾液濃縮干 后，用乙酸乙酯/石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到依澤替米貝。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及依澤替米貝的合成方法，具體涉及一種利用中間體合成依澤替米貝的方法。本方法以對羥基苯甲醛、R-對氟扁桃酸為起始原料，在催化劑的作用下，經(jīng)保護(hù)、縮合、環(huán)合、還原、溴代、保護(hù)、對接、脫保護(hù)等常規(guī)方法合成依澤替米貝。該方法收率高，步驟少，大規(guī)模降低成本，副反應(yīng)少，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D205/08GK103086938SQ20111033272
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者趙冬梅, 宋帥, 苗健壯, 李文艷, 高祿華 申請人:沈陽藥科大學(xué)