專(zhuān)利名稱(chēng)：合成依澤替米貝的方法和用于該方法的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)依澤替米貝(在下文中有時(shí)被縮寫(xiě)為EZT)的合成方法 和用于制備包含依澤替米貝的藥物組合物的方法以及用于所述方法的新中間體。
背景技術(shù)：
已知依澤替米貝(EZT)(化學(xué)名稱(chēng)為(3R，4S)-1_(對(duì)-氟苯基)-((3S)-3_(對(duì)-氟 苯基)-3-羥基丙基)-4-(對(duì)-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮)是一種有用的藥物，特別是可 作為抗膽固醇血藥、抗高血脂藥，尤其是腸膽固醇吸收抑制劑，可作為抗血脂藥和作為抗代 謝藥。文獻(xiàn)US-A-5856473在背景部分討論了用于制備依澤替米貝的各種常規(guī)方法，并 且該文件本身也提出了一些用于合成依澤替米貝的新方法。一種合成途徑由E-5-(4-氟苯 基)_戊-4-烯酸開(kāi)始并經(jīng)由E-中間體進(jìn)一步進(jìn)行。S. B. Rosenblum等人在Tetrahedron 56，第 57；35-5742 頁(yè)(2000)中描述 了類(lèi)似信息。在 Journal of Organic Chemistry 31 (1)，第 147-153 頁(yè)(1966)、Chemical Communications 2006，第 643-645 頁(yè)和 Journal of Organometallic Chemistry 692，第 2270-2281 頁(yè) Q007)中描述了有關(guān) E_5_氟苯 基)-戊-4-烯酸合成的另一些文獻(xiàn)。本發(fā)明的目的是提供一種用于合成或生產(chǎn)依澤替米貝(EZT)的改良過(guò)程和新方 法，其特別是使得能夠獲得更高的總收率。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供了一些用于合成依澤替米貝(EZT)的新的和有用的中間體， 這些中間體具有共同的特征性Z-異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)當(dāng)用基于Z-5_(4-氟苯 基)_戊-4-烯酸的化合物開(kāi)始并經(jīng)由Z-中間體進(jìn)行合成時(shí)，最終的依澤替米貝的合成總 收率顯著增加。當(dāng)從Z-前體開(kāi)始并經(jīng)由Z-中間體繼續(xù)合成路線時(shí)，總收率令人驚訝地高 于通過(guò)用相應(yīng)的E-類(lèi)似物進(jìn)行時(shí)的總收率。此外，制備Z-戊-4-烯酸的收率明顯高于用 文獻(xiàn)中已知的方法制備E-戊-4-烯酸的收率。Z-前體和Z-中間體的上述結(jié)構(gòu)特征有時(shí)在 本文中被稱(chēng)為Z異構(gòu)體或在所示的雙鍵具有Z-烯構(gòu)型。因此，本發(fā)明第一方面提供了如下Z-中間體化合物，其是本發(fā)明改進(jìn)的依澤替米 貝合成方法中的代表性關(guān)鍵化合物。(1)具有Z-烯構(gòu)型的下面的式I化合物
權(quán)利要求
1.具有Z-烯構(gòu)型的下式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H。
3.具有Z-烯構(gòu)型的下式II的化合物
4.權(quán)利要求3的化合物，其中&是化雜環(huán)基團(tuán)或NRR'基團(tuán)，所述N-雜環(huán)基團(tuán)的N-雜 原子與式II中的羰基形成酰氨基團(tuán)，NRR'基團(tuán)中的R和R'相同或不同并可形成一種可 被轉(zhuǎn)化成所述N-雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)，優(yōu)選其中R2如下式III所定義
5.具有Z-烯構(gòu)型的下式IV的化合物
6.具有Z-烯構(gòu)型的下式V的化合物
7. 一種制備5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其酸衍生物的方法，包括使4-氟-苯甲醛與 式VI的化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)
8.權(quán)利要求7的方法，其中所得5-(4_氟苯基)戊-4-烯酸或其衍生物的(Ε，Ζ)異構(gòu) 體被分別分離成E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中所分離出來(lái)的異構(gòu)體是下式I的Z-異構(gòu)體化合物
10.權(quán)利要求7至9中任意一項(xiàng)的方法，其中用酯衍生物作為式VI的化合物，并且在 Wittig反應(yīng)后，將所得的酯基團(tuán)進(jìn)行皂化，從而得到相應(yīng)的5-(4-氟苯基)_戊-4-烯酸。
11.通過(guò)使4-氟-苯甲醛與式VII化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)來(lái)制備權(quán)利要求3所述的 式II化合物的方法
12.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所定義的化合物作為用于合成依則替米貝的中間體的用途。
13.合成依澤替米貝的方法，其包括如下步驟a)將權(quán)利要求6的式V化合物氧化，從而得到下面所示的式IX的酮，其中R4如上面所 定義；b)將步驟(a)的酮產(chǎn)物還原，從而得到(S)-OH異構(gòu)體產(chǎn)物，和c)使被還原了的(S)-OH產(chǎn)物進(jìn)行OH-脫保護(hù)反應(yīng)，從而得到依澤替米貝
14.一種制備包含依則替米貝作為活性成分的藥物組合物的方法，其包括如下步驟a)根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法制備依澤替米貝，和b)將由此制得的依澤替米貝與至少一種可藥用的賦形劑混合。
15.基本不含化合物V并基本不含其脫保護(hù)的4-羥基苯基類(lèi)似物的依澤替米貝。
16.一種制備包含依澤替米貝作為活性成分的藥物組合物的方法，其包括如下步驟a)提供基本不含(3R，4S)-4- (4-(芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3- ((Z/E) -3- (4-氟 苯基)-烯丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮的3-Z-或-E-異構(gòu)體或基本二者都不含，或者基本不 含其脫保護(hù)的4-羥基苯基類(lèi)似物的依澤替米貝，和b)將由此提供的依澤替米貝與至少一種可藥用的賦形劑混合。
17.一種可用權(quán)利要求16的方法獲得的包含依澤替米貝作為活性成分并包含至少一 種可藥用賦形劑的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于合成依澤替米貝(EZT)的新的和有用的中間體，這些中間體具有共同的特征性Z-異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。以Z-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸為基礎(chǔ)并通過(guò)另一些Z-中間體進(jìn)行合成，提出了一種以高收率獲得最終的依澤替米貝的全合成方法。
文檔編號(hào)C07D205/08GK102112430SQ200980129563
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日
發(fā)明者A·科瓦克, J·姆拉夫爾扎克, M·索娃, S·高貝克, Z·卡薩爾 申請(qǐng)人:力奇制藥公司