專利名稱：一種制備d-2-取代丙酰-l-谷氨酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是涉及一種制備D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法。
背景技術(shù)：
N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺屬于氨基酸的衍生物，在維持腸道機能、促進免疫功能、維持體內(nèi)堿平衡及提高機體對應(yīng)激的適應(yīng)等方面都發(fā)揮著極其重要的作用，是人體含量最豐富的氨基酸谷氨酰胺(GLN)的理想替代品。目前N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰已成為國內(nèi)外比較熱門的氨基酸二肽產(chǎn)品，其原料藥的需求相當(dāng)巨大，接近1000噸/年。D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺是制備N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法，其特征在于，將L-谷氨酰胺加入到水與非質(zhì)子性有機溶劑的混合液中，加入氫氧化鈉溶液，待L-谷氨酰胺完全溶解后，加入相轉(zhuǎn)移催化劑與無機鹽，緩慢滴加式I所示化合物與非質(zhì)子性有機溶劑的混合溶液，同時滴加氫氧化鈉溶液，使反應(yīng)液的pH值控制在8. O 11. O,于-10 10°C反應(yīng)I 4小時；反應(yīng)完畢后，靜置分層，取水層，滴加濃鹽酸調(diào)PH值至O. 5 2. 5，結(jié)晶，即得；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽、冠醚或磷化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述L-谷氨酰胺與所述相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為I O. 01 O.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述無機鹽為陽離子為Li+、K+、Na+，陰離子為Cl—、I的以任意組合形式結(jié)合而成的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述L-谷氨酰胺與所述無機鹽的質(zhì)量比為 I O. 4 O. 7。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述L-谷氨酰胺與式I所示化合物的摩爾比為1:1 1. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述非質(zhì)子性有機溶劑為小分子脂肪族烴、 芳香烴、鹵代烴或酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述水與非質(zhì)子性有機溶劑的混合液中 L-谷氨酰胺與水的質(zhì)量比為1: O. 4 3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，按mL/g計算，所述水與非質(zhì)子性有機溶劑的混合液中，非質(zhì)子性有機溶劑的用量為L-谷氨酰胺的O. 5 4倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，按mL/g計算，所述式I所示化合物與非質(zhì)子性有機溶劑的混合溶液中，非質(zhì)子性有機溶劑的用量為式I所示化合物的O. 2 2倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種制備D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法。本發(fā)明所述制備D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法在制備D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺過程中加入相轉(zhuǎn)移催化劑和無機鹽，大幅度提高有機相中L-谷氨酰胺與OH-的相對比值，同時使有機相中OH-濃度降低，最終提高有機相中L-谷氨酰胺與OH-的相對比值，促使反應(yīng)進行得更充分、完全，也極大的減少了式I所示化合物水解等副反應(yīng)的發(fā)生，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。而且本發(fā)明所述制備方法無需延長后續(xù)反應(yīng)時間，較現(xiàn)有技術(shù)有較可觀的時效性，同時增強了反應(yīng)的可控性，極大限度的降低了生產(chǎn)成本，使其更有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/02GK103012191SQ201110288529
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月26日
發(fā)明者周和平, 黃文峰, 李勝偉, 覃培福 申請人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司