專利名稱：7-溴-6-氯-4(3h)-喹諾酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
7-溴-6-氯-4 (3H)-喹諾酮是合成目前市場上普遍使用的抗家禽球蟲病的有效藥物速丹(Stenorol)及相關(guān)化合物的重要中間體。速丹的主要成分為常山酮氫溴酸鹽。最早是由美國的Cyanamid公司從我國的中藥常山中提取出來的，之后該公司又完成了常山酮的人工合成研究。該藥物主要是用于預(yù)防和治療家畜、家禽球蟲病，常山酮的優(yōu)點是使用劑量小、臨床效果好且不產(chǎn)生抗藥性或者抗藥性小。根據(jù)最新研究表明，該類化合物還可以抑制膠原過度產(chǎn)生和細(xì)胞活性的生產(chǎn)，同時，常山酮還可以預(yù)防肝纖維化、肺纖維化、硬皮病等以I型膠原合成過多為特征的疾病，對傷口愈合和瘢痕形成也有抑制作用。7-溴-6-氯-4 (3H)-喹諾酮目前的合成路線主要有以下幾種。UEmanuelM等人用6_溴靛紅為原料，通過3步反應(yīng)得到7_溴_6_氯_4(3H)_喹諾酮，但是原料6-溴靛紅國內(nèi)還未實現(xiàn)工業(yè)化，制備該原料的步驟繁瑣，目前只有進(jìn)口或?qū)嶒炇倚∫?guī)模生產(chǎn)，所以價格較高。2、毛中興、茅關(guān)興、金軍挺、黃文彬公開了一種合成方法，其合成中的第二步使用的是單一的溶劑水，而原料并不溶于水中，所以反應(yīng)產(chǎn)率低，甚至是不進(jìn)行；第四步反應(yīng)產(chǎn)率也較低，才67%。3、張越、牛玉環(huán)、董博芳、王銀華、邸曉濤、杜會茹，2006，23 (8) =822-824.中公開了一種合成方法，該合成方法中步驟繁瑣，第二步反應(yīng)中有副反應(yīng)發(fā)生，需要對產(chǎn)物進(jìn)行分離，且反應(yīng)產(chǎn)率僅為26. 5%。4、金麗瓊、梁劍平、王學(xué)紅、華蘭英，2009，洸(11):1137-1140.中公開了一種合成
方法，其合成路線復(fù)雜，反應(yīng)時間長；第四步反應(yīng)會產(chǎn)生6-溴靛紅和4-溴靛紅的混合物，需要對產(chǎn)物進(jìn)行分離提純。費用高，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種原料便宜，生產(chǎn)成本低，工藝簡單，操作方便，轉(zhuǎn)化率和純度高的7-溴-6-氯-4 (3H)-喹諾酮的合成方法。本發(fā)明所述的合成方法包括以下步驟。1、在0 5°C攪拌下，以間氯甲苯為原料，溴代正丁烷作溶劑，無水三氯化鐵作催化劑形成懸浮液，滴加液溴，3-6小時滴完，繼續(xù)反應(yīng)1-4小時；然后分別用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗，有機(jī)層進(jìn)行蒸餾，得固體粗品，再用石油醚重結(jié)晶得到純的2，4- 二溴-5-氯甲苯。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0°C，液溴滴加的時間為5-6小時。2、將水與吡啶、叔丁醇、二氧六環(huán)、冰乙酸、乙腈或丙烯腈等溶劑按2:1的體積比混合，把2，4- 二溴-5-氯甲苯和高錳酸鉀溶于混合溶液中，加熱回流4-8小時，繼續(xù)加入高錳酸鉀，反復(fù)3-6次，并用薄層色譜跟蹤直至反應(yīng)結(jié)束。趁熱過濾并用開水洗，以除去二氧化錳。濾液用鹽酸酸化至pH=l-3，冷卻，過濾，即得到2，4- 二溴-5-氯苯甲酸。3、在室溫及氮氣保護(hù)下，將2，4- 二溴-5-氯苯甲酸溶解到按1:1-3:1的體積比配制的濃氨水和乙酸乙酯混合液中，然后滴加到氧化亞銅和濃氨水的懸浮液中，0. 5-2小時滴完，然后在25-40°C下繼續(xù)反應(yīng)3-7小時，隨后加入EDTA (乙二胺四乙酸)并用鹽酸調(diào)節(jié) pH=2 4，然后把乙酸乙酯蒸出，冷卻，抽濾，即得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸。優(yōu)選反應(yīng)溫度為30°C，鹽酸調(diào)節(jié)pH=3. 1-3. 5。4、將2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸和甲酰胺按摩爾比1 1-1 2混合，然后溶解到 DMF (N，N-二甲基甲酰胺)中，加熱回流18-30小時，然后冷卻，得到沉淀，過濾，用無水乙醇洗滌，再用乙二醇單甲醚重結(jié)晶，即得到7-溴-6-氯-4(3H)_喹諾酮。優(yōu)選回流時間為M小時。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是。本發(fā)明使用的原料便宜，反應(yīng)步驟也大大簡化，工藝條件切實可行，避開使用 6-溴靛紅，為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能性。第一步反應(yīng)原料除水是關(guān)鍵，除水的程度直接關(guān)系到反應(yīng)能否進(jìn)行；第二步氧化反應(yīng)使用了混合溶劑，使用高錳酸鉀作氧化劑，這就既解決了原料與高錳酸鉀不互溶的問題又避開了使用價格昂貴的醋酸鋰和醋酸鈷作催化劑。并且將高錳酸鉀分批次的加入，這樣反應(yīng)物與氧化劑間能夠更充分的接觸，使產(chǎn)率從報道的70%提高到87% ；第三步反應(yīng)用氮氣作保護(hù)，防止氨基被氧化。
具體實施例方式本發(fā)明將通過以下實施例作進(jìn)一步說明。實施例1 2，4-二溴-5-氯甲苯的制備。在0°C攪拌下，在500ml的三口瓶中加入25. 3g間氯甲苯、2g無水三氯化鐵和70ml 溴代正丁烷形成懸浮液，然后滴加64g溴，約4小時滴完，在冰浴條件下繼續(xù)反應(yīng)1小時，然后用200ml水分兩次洗滌，有機(jī)層再用IOOml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次；然后將有機(jī)層進(jìn)行蒸餾，得到固體粗品，再用70°C石油醚進(jìn)行重結(jié)晶得到白色晶體41. Mg，得率為73%。所得2，4- 二溴-5-氯甲苯的技術(shù)指標(biāo)如下 白色晶體，熔點92 95°C ；
1H NMR(CDCl3) δ :2. 331 (3Η) ；7. 261 (IH) ；7. 770 (IH)； ESI-MS m/z (%) 126·5([Μ+ΗΓ, 100)。實施例2 2，4-二溴-5-氯苯甲酸的制備。稱取28. 45g2, 4_ 二溴_5_氯甲苯和20g高錳酸鉀放入帶有回流裝置和攪拌器的三頸瓶中，再加入IlOml吡啶和220ml水，開動攪拌，加熱回流6小時，然后，再加高錳酸鉀 25g，反復(fù)4次，繼續(xù)回流，并用薄層色譜跟蹤，直至反應(yīng)結(jié)束。趁熱過濾并用開水洗，以除去二氧化錳，濾液用鹽酸酸化至pH=l，冷卻，過濾，烘干即得純凈的2，4-二溴-5-氯苯甲酸，稱得27. 36g，收率為87%。所得2，4- 二溴-5-氯苯甲酸的技術(shù)指標(biāo)為 白色固體，熔點173 176°C ；1H NMR(CDCl3), δ 7. 993 (IH), 8. 074 (IH)； ESI-MS m/z (%) 314. 5 ([M-H]100)。實施例3 2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的制備
在室溫及氮氣保護(hù)的情況下，稱取0. 75g氧化亞銅和50ml濃氨水置于帶攪拌器的三頸瓶中，再滴加16g2，4-二溴-5-氯苯甲酸、40ml濃氨水和12ml乙酸乙酯形成的混合溶液，期間反應(yīng)溫度維持在35°C，40分鐘滴完，然后在30°C下繼續(xù)攪拌5小時，隨后加入0. SlgEDTA 并用鹽酸調(diào)節(jié)pH=3. 1 3. 5，攪拌，抽濾，除去不溶物，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，然后蒸出乙酸乙酯，得棕黃色固體11.72g，收率為92%。所得2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的技術(shù)指標(biāo)為 棕黃色固體，熔點250 252°C ；
1H NMR(DMSO), δ 7. 186 (IH)，7. 760 (IH)； ESI-MS m/z (%) 250. 5 ([M-H]100)。實施例4 7-溴-6-氯-4 (3H)-喹諾酮的制備。取12g2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸和7ml甲酰胺溶于8mlDMF中，加熱回流M小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，冷卻析出沉淀，過濾，用少量無水乙醇洗滌，再用乙二醇單甲醚重結(jié)晶，得棕黃色晶體10. 5g，收率為84. 5%。所得7-溴-6-氯-4 (3H)-喹諾酮的技術(shù)指標(biāo)如下 棕黃色晶體，熔點258 261 °C ；
1H-NMR (DMS0), δ :12. 538 (IH)，8. 199 (1H)，8. 164 (1H)，8. 108 (IH)； ESI-MSffl/z (%) 259. 5 ([M+H] +，20)。
權(quán)利要求
1.一種7-溴-6-氯-4 (3H)_喹諾酮的合成方法，其特征是按如下步驟(1)在0 5°C攪拌下，以間氯甲苯為原料，溴代正丁烷作溶劑，無水三氯化鐵作催化劑形成懸浮液，滴加液溴，3-6小時滴完，繼續(xù)反應(yīng)1-4小時；然后分別用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗，有機(jī)層進(jìn)行蒸餾，得固體粗品，再用石油醚重結(jié)晶得到2，4- 二溴-5-氯甲苯；(2)將水與吡啶、叔丁醇、二氧六環(huán)、冰乙酸、乙腈或丙烯腈溶劑按2:1的體積比混合， 把2，4- 二溴-5-氯甲苯和高錳酸鉀溶于混合溶液中，加熱回流4-8小時，繼續(xù)加入高錳酸鉀，反復(fù)3-6次，并用薄層色譜跟蹤直至反應(yīng)結(jié)束；趁熱過濾并用開水洗，以除去二氧化錳； 濾液用鹽酸酸化至pH=l-3，冷卻，過濾，即得到2，4- 二溴-5-氯苯甲酸；(3)在室溫及氮氣保護(hù)下，將2，4-二溴-5-氯苯甲酸溶解到按1:1-3:1的體積比配制的濃氨水和乙酸乙酯混合液中，然后滴加到氧化亞銅和濃氨水的懸浮液中，0. 5-2小時滴完，然后在25-40°C下繼續(xù)反應(yīng)3-7小時，隨后加入乙二胺四乙酸并用鹽酸調(diào)節(jié)pH=2 4， 然后把乙酸乙酯蒸出，冷卻，抽濾，即得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸；(4)將2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸和甲酰胺按摩爾比1:1-1:2混合，然后溶解到 N, N-二甲基甲酰胺中，加熱回流18-30小時，然后冷卻，得到沉淀，過濾，用無水乙醇洗滌， 再用乙二醇單甲醚重結(jié)晶，即得到7-溴-6-氯-4 (3H)-喹諾酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(1)所述的反應(yīng)溫度為0°C，液溴滴加的時間為5-6小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(3)所述的反應(yīng)溫度為30°C，鹽酸調(diào)節(jié) pH=3. 1-3. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(4)所述的回流時間為M小時。
全文摘要
一種7-溴-6-氯-4(3H)-喹諾酮的合成方法，(1)在間氯甲苯、溴代正丁烷、無水三氯化鐵懸浮液中，滴加液溴，然后分別用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗，蒸餾，重結(jié)晶；(2)將水與吡啶、叔丁醇等混合，把(1)產(chǎn)物和高錳酸鉀溶于混合溶液中，加熱回流，續(xù)加高錳酸鉀，過濾、開水洗，調(diào)pH值，冷卻，過濾；(3)室溫及氮氣保護(hù)下，將(2)產(chǎn)物溶解到濃氨水和乙酸乙酯混合液中，滴加到氧化亞銅和濃氨水的懸浮液中，隨后加入EDTA，調(diào)pH值，蒸出乙酸乙酯，冷卻，抽濾；(4)將(3)的產(chǎn)物和甲酰胺混合，溶解到DMF中，加熱回流，冷卻，沉淀，過濾，用無水乙醇洗滌，乙二醇單甲醚重結(jié)晶。本發(fā)明原料便宜，步驟簡化，工藝可行，避開使用6-溴靛紅，可工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D215/233GK102351790SQ20111027355
公開日2012年2月15日 申請日期2011年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月15日
發(fā)明者余勃, 唐楚穎, 王嚴(yán)非, 陸豫 申請人:南昌大學(xué)