專利名稱：3-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)方法，具體地說，本發(fā)明是一種3-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法。
背景技術(shù)：
目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3-溴-4-甲氧基苯胺在醫(yī)藥方面具有廣泛的用途。3-溴-4-甲氧基苯胺可用來制備抗癌藥物康普立停AKCombretastatin A_4)的類似物、代替細(xì)胞周期檢測點(diǎn)激酶1 (CHKl)的藥物、治療肥胖和機(jī)體紊亂的藥物、具有Src激酶抑制活性的藥物、可以代替酪氨酸激酶抑制劑的藥物、代替內(nèi)切-β -葡萄糖醛酸酶乙酰肝素酶抑制劑的藥物、治療多囊腎病，結(jié)腸息肉，癌癥，哺乳動(dòng)物中風(fēng)的藥物、用于抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物、合成具有抗菌性能的磺胺類藥物。目前3-溴-4-甲氧基苯胺主要有以下兩種合成方法
(1) Nettekoven Matthias, Plancher Jean-Marc, Richter Hans, et al. Preparation of indole-2-carboxamides as histamine H3 receptor modulators for the treatment of diabetes [P]. US, 2007123515. 2007-05-31 利用 SnCl2 · 2H20 還原 3-溴-4-甲氧基硝基苯得到3-溴-4-甲氧基苯胺，收率67%，缺點(diǎn)是氯化亞錫價(jià)格較昂貴， 用量大，反應(yīng)成本高，且在空氣中不穩(wěn)定，容易被氧化失效。此反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不高，只有67%，故不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(2) Mitchell Helen, Leblanc Yves. Amination of Arenes with Electron Deficient Azodicarboxylates [J]. Journal of Organic Chemistry, 1994, 59 (3): 682-687利用富電子的鄰甲氧基溴苯與缺電子的(E)-雙(2，2，2-三氯)偶氮_1，2-二羧酸反應(yīng)，乙醚作為溶劑，BFJt為催化劑，常溫反應(yīng)8 h，產(chǎn)率75%。此法原料為含氯化合物，且價(jià)格昂貴，溶劑使用了沸點(diǎn)較低的易燃易爆的乙醚，存在很大的安全隱患，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。綜上，目前3-溴-4-甲氧基苯胺的相關(guān)合成方法報(bào)道較少，且都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，開發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條合成3-溴-4-甲氧基苯胺的方法及工藝，以滿足工業(yè)生
產(chǎn)需要。本發(fā)明方法以對(duì)氟硝基苯為原料，經(jīng)過溴代、醚化、硝基還原三步精加工合成而得到3-溴-4-甲氧基苯胺。本方法包含如下反應(yīng)方程式
權(quán)利要求
1.3-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行(1)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入對(duì)氟硝基苯、溶劑醋酸，溫度控制15 60V，攪拌下緩慢加入溴代試劑反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，產(chǎn)品以固體析出，抽濾、干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯，其中所用的醋酸與對(duì)氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為4. 0 8. 0:1，其中所述的溴代試劑為溴酸鹽或溴素或N-溴代丁二酰亞胺，其中溴代試劑與對(duì)氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1. 0 1. 2:1 ；(2)醚化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第一步的產(chǎn)物3-溴-4-氟硝基苯、溶劑甲醇，溫度控制在10 80 °C，攪拌下緩慢加入甲醇鈉，其中甲醇鈉與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為3. 5 5. 5:1 ；溶劑甲醇與3-溴-4-氟硝基苯的體積物質(zhì)的量的比值范圍為 2000 6000 ml 1 mol ；反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入冰水中，析出固體，抽濾，得到白色絮狀固體3-溴-4-甲氧基硝基苯；(3)硝基還原反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第二步的產(chǎn)物3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2、溫度控制在70 100 °C，溫度到達(dá)溫度范圍后，開始加入還原劑，其中還原劑與3-溴-4-甲氧基硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍3. 0 6. 0，其中所述的還原劑為Na2S 或鐵粉或氯化銨，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入冰水中，析出固體，抽濾，得到黃色粉末狀固體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法，其特征在于上述反應(yīng)中步驟(1)溫度范圍25 50 °C;醋酸與對(duì)氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為5. 0 6. 0:1 ； 其中所述的溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺；其中N-溴代丁二酰亞胺與對(duì)氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.05 1. 1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法，其特征在于上述反應(yīng)中步驟(2)中溫度范圍20 60 °C，其中甲醇鈉與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為 4. 0 5. 0:1 ；溶劑甲醇與3-溴-4-氟硝基苯的體積物質(zhì)的量的比值范圍為3000 4000 ml 1 molο
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法，其特征在于上述反應(yīng)中步驟(3)反應(yīng)溫度范圍85 95 °C，還原劑為Na2S ；其中還原劑與3-溴-4-甲氧基硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍4. 0 5. 0。
全文摘要
本發(fā)明涉及涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及3-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法。該3-溴-4-甲氧基苯胺的工業(yè)化制備方法，以對(duì)氟硝基苯為初始原料，經(jīng)過溴代、醚化和硝基還原三步反應(yīng)合成3-溴-4-甲氧基苯胺。本過程得到的3-溴-4-甲氧基苯胺為黃色粉末狀固體，純度99.9%，每步原料轉(zhuǎn)化率分別達(dá)到100%，整個(gè)過程的總收率達(dá)到62%。
文檔編號(hào)C07C213/02GK102199099SQ201110089719
公開日2011年9月28日 申請日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者丁明杰, 卿鵬程, 牛紀(jì)勝, 董燕敏, 陳興權(quán) 申請人:常州大學(xué)