專(zhuān)利名稱(chēng)：異構(gòu)化稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)以及制備包含其的維生素d類(lèi)似物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異構(gòu)化稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)的新方法，以及制備包含其的維生素D類(lèi)似物的方法。
背景技術(shù)：
維生素D是激素原，意指其本身不具有激素活性，但通過(guò)受控的合成機(jī)制轉(zhuǎn)化為活性激素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了維生素D的若干種形式，包括D1-D5。在化學(xué)上，維生素D的不同形式是開(kāi)環(huán)留類(lèi)化合物(secosteroid)，其中留環(huán)中的鍵之一斷裂。維生素D的不同形式的側(cè)鏈不同。維生素D受體屬于留類(lèi)/甲狀腺激素受體的核受體超家族，并且在包括大腦、心臟、 皮膚、性腺、前列腺和乳房的大多數(shù)器官中由細(xì)胞表達(dá)。腸、骨骼、腎臟和甲狀旁腺細(xì)胞中的維生素D受體活化使得能夠保持血液中鈣和磷的水平，并保持骨含量(Holick等，American Journal of Clinical Nutrition 81 (6) 1678S-88S)。還已知維生素D受體涉及細(xì)胞增殖和分化。由于維生素D受體在包括單核細(xì)胞和活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞的若干白細(xì)胞中表達(dá)， 因此維生素D還影響免疫系統(tǒng)。為了提高天然維生素D的治療潛力，已合成了對(duì)于特定作用具有增高的效力的類(lèi)似物，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出若干維生素D類(lèi)似物例如西奧骨化醇(seocalcitol)、依奈骨化醇 (inecalcitol)、艾洛骨化酉享(elocalcitol)、exacalcitol。目前人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到維生素D類(lèi)似物在細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化中的有效作用，使其成為有希望的用于治療癌癥患者的候選藥物。依奈骨化醇1是下式的(7E)-19-去甲-9，10-開(kāi)環(huán)-14 β -膽甾-5，7_ 二烯-23-炔-Ia，3 β，25-三醇(C26H4tlO3) (WHO Drug Information, Vol 17，No. 2,2003)的國(guó)
際非專(zhuān)有名稱(chēng)
權(quán)利要求
1.由相應(yīng)的反式稠合雙環(huán)衍生物制備順式稠合雙環(huán)衍生物的方法，所述方法包括使所述反式稠合雙環(huán)衍生物與氫化物堿反應(yīng)的步驟。
2.如權(quán)利要求1所述方法，其中所述稠合雙環(huán)衍生物包括任選存在的被任選地被取代的環(huán)烷烴取代的環(huán)烷酮(cyloakanone)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述反式和順式稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)分別具有式(I) 和(II)
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中m = n = 0，R1 =甲基，R2 = H ；和/或R3為下式
5.如上述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述堿具有式Μ-Η，其中M為IA族的原子。
6.如上述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述堿為NaH。
7.如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述步驟在選自THF或烷基化THF的溶劑中進(jìn)行。
8.如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其進(jìn)一步包括在上述異構(gòu)化步驟之后進(jìn)行的水解步驟。
9.如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)獲得的順式稠合雙環(huán)衍生的純化。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述純化通過(guò)柱色譜法進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中洗脫溶劑為庚烷和乙酸乙酯的混合物。
12.制備具有順式C/D環(huán)連接的留類(lèi)化合物或開(kāi)環(huán)留類(lèi)化合物衍生物的方法，所述方法包括如上述權(quán)利要求之一所述的由相應(yīng)的反式稠合雙環(huán)衍生物制備順式稠合雙環(huán)衍生物的方法。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述開(kāi)環(huán)甾類(lèi)化合物為具有式(III)的維生素D 類(lèi)似物
14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述開(kāi)環(huán)留類(lèi)化合物為具有下式的依奈骨化
15.如權(quán)利要求12、13或14所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟 -進(jìn)行維蒂希反應(yīng)，生成乙烯基鹵化物衍生物； -將獲得的化合物與相應(yīng)的環(huán)己烷衍生物或其前體偶聯(lián)；以及任選地 -將獲得的化合物水解。
全文摘要
本發(fā)明涉及將反式稠合雙環(huán)衍生物異構(gòu)化為順式稠合雙環(huán)衍生物的方法，以及包括所述異構(gòu)化步驟的制備維生素D或其類(lèi)似物的方法。
文檔編號(hào)C07C35/21GK102190570SQ20111005111
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者F·穆頓, G·佩萊格里諾, J·拉費(fèi), J-L·穆圖 申請(qǐng)人:海布里詹尼克斯股份公司