專利名稱：N,N＇-雙取代脲類Raf激酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種N，N'-雙取代脲類化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為Raf激酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的重大疾病。腫瘤的治療一直被全世界所密切關(guān)注。傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而引起細(xì)胞死亡，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也破壞了人體正常細(xì)胞。許多細(xì)胞毒性藥物治療范圍有限，且易引起治療相關(guān)的不良反應(yīng)。而靶向于特異性通路可阻止腫瘤生長并減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性。Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，在將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi)，引起細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)(如細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等)的過程中具有至關(guān)重要的作用。Raf激酶是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，Raf激酶的三種亞型包括 Raf-I (C-Raf)、A-Raf和B-Raf，與細(xì)胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)， 在Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中扮演著非常重要的角色，它以一種GTP依賴的方式被上游Ras激活，活化的Raf使得MEK(MEK1/MED)激酶的兩個(gè)絲氨酸殘基磷酸化進(jìn)而激活 MEK，被激活的 MEK 接著磷酸化激活下游 ERK(extracelluar signal-regulated kinase)激酶，導(dǎo)致ERK激酶進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，引起細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)。一旦該通路發(fā)生過度激活，引起的細(xì)胞增殖的加速與細(xì)胞生存期的延長可導(dǎo)致腫瘤的形成及發(fā)展。如果抑制Raf激酶，就會(huì)抑制MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制特異性腫瘤細(xì)胞的繁殖，因此Raf已成為臨床治療腫瘤的重要新靶標(biāo)。尋找Raf激酶抑制劑是腫瘤治療和藥物開發(fā)的新方向，在各種分子靶點(diǎn)中，Raf激酶是目前研究較多且效果明顯的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。目前已有多種結(jié)構(gòu)的Raf激酶抑制劑類抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在研究了大量具有選擇性的Raf小分子抑制劑的基礎(chǔ)上，根據(jù)Raf的晶體結(jié)構(gòu)模型，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段搭建了 Raf抑制劑的構(gòu)效關(guān)系模型和藥物虛擬篩選模型，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了一系列全新結(jié)構(gòu)的N，N'-雙取代脲類化合物，初步藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的化合物具有良好的Raf激酶抑制活性。本發(fā)明的化合物通式I如下
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示氫或三氟甲基；
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2表示氫或氯；
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3表示氫或甲基；
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar表示苯并[d]咪唑-2-基、吲哚-2-基、吡咯-2-基、2-羥基苯基、咪唑并W，5-b]吡啶-2-基、咪唑-2-基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中為下列任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，- W-[2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基] 苯基]脲(I-A-a)N-(3-三氟甲基苯基)-N，44-[2-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基] 脲(I-A-b)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，-[3-甲基-4-[2-(1Η-苯并[d]咪唑_2_基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(Ι-Α-c)N-(3-三氟甲基苯基)-N，-[3-甲基-4-[2-(1Η-苯并[d]咪唑_2_基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-A-d)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，44-(2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基)苯基]脲 (I-B-a)N-(3-三氟甲基苯基)-N，-W-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-B-b)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基] 苯基]脲(Ι-Β-c)N-(3-三氟甲基苯基)-N，-[3-甲基-4-[2-(1H-吲哚-2-基甲酰氨基)乙基]苯基] 脲(I-B-d)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，-W-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲 (I-C-a)N- (3-三氟甲基苯基)-N，- [4- [2- (1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-C-b)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基] 苯基]脲(I-C-c)N-(3-三氟甲基苯基)-N，-[3-甲基-4-[2-(1H-吡咯-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲(i-c-d)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，44-[2-(2-羥基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D_a)N-(3-三氟甲基苯基)-N，-[4-[2-(2-羥基苯甲酰氨基)乙基]苯基]脲(I-D-b)N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，- [3-甲基-4- [2- (2-羥基苯甲酰氨基)乙基]苯基] 脲(Ι-D-c)N-(3-三氟甲基苯基)-N，-(3-甲基-4-(2-(2-羥基苯甲酰胺基)乙基)苯基)脲 (I-D-d)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，44-[2-(1Η-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_基甲酰氨基) 乙基]苯基]脲(I-E-a)N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N，-W-[2-(1H-咪唑-2-基甲酰氨基)乙基]苯基]脲 (I-F-a)
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽包括通式(I) 化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、 檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸。
8.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與 Raf激酶抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其中與Raf激酶抑制劑有關(guān)的疾病是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種N，N′-雙取代脲類化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為Raf激酶抑制劑的用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102153515SQ20111004452
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月24日
發(fā)明者唐偉方, 張陸勇, 林國武, 陸濤, 陳亞東, 顏彩虹 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)