專利名稱：碘放射性標(biāo)記方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用放射性碘來標(biāo)記目的生物學(xué)靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制備的新型放射性碘標(biāo)記的BTM，以及包含所述放射性碘標(biāo)記的BTM的放射性藥物組合物。本發(fā)明亦提供可用于所述方法的放射性碘標(biāo)記的中間體，以及用所述放射性碘標(biāo)記的BTM在體內(nèi)成像的方法。
背景技術(shù)：
已知將放射性齒素并入有機(jī)分子的方法[Bolton, J. Lab. Comp. Radiopharm.，45,485-528 (2002)]。對于123I-標(biāo)記的放射性藥物的情況，Eersels等[J. Lab. Comp.Radiopharm. , 48, 241-257 (2005)]比較了 4 種主要的合成途徑:
(i)氧化性放射性碘標(biāo)記；
(ii)親核性同位素交換；
(iii)親核性非-同位素交換；
(iv)親電子標(biāo)記。途徑(iv)通常涉及使用有機(jī)金屬前體，例如三烷基錫、三烷基甲硅烷基或有機(jī)汞或有機(jī)銘衍生物。其中，認(rèn)為放射性碘去錫化(radioiododestannylation)途徑成為優(yōu)選的親電子標(biāo)記方法，因?yàn)樵谑覝叵掠袇^(qū)域?qū)Ｒ恍缘姆派湫缘鈽?biāo)記的可能性。然而，Eersels等推斷沒有總體優(yōu)選的放射性碘標(biāo)記方法，因?yàn)樵撨x擇依賴于待放射性碘化的化合物的性質(zhì)。Ali等[Synthesis, 423-445 (1996)]綜述了有機(jī)錫中間體在放射性藥物合成中的用途。Kabalka等大量發(fā)表了關(guān)于利用有機(jī)硼烷前體以允許放射性同位素和放射性鹵素標(biāo)記[參見例如 J. Lab. Comp. Radiopharm.，50, 446-447 和 888-894 (2007)]。點(diǎn)擊化學(xué)(click chemistry)是正在發(fā)展中的生物技術(shù)研究領(lǐng)域[“ClickChemistry for Biotechnology and Materials Science，，，J. Lahann (Ed), Wily,(2009) ] o Hein等報(bào)道了 1_碘代炔(l_iodoalkyne)與疊氮化物經(jīng)受如下的點(diǎn)擊環(huán)化反應(yīng)[Ang. Chem. Int. Ed. Engl.，48, 8018-8021 (2009)]:
權(quán)利要求
1.放射性碘標(biāo)記生物學(xué)靶向部分的方法，所述方法包括 (i)提供式⑴化合物
2.權(quán)利要求I的方法，其中I*為123I。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的方法，其中BTM為單一氨基酸、3-80聚體的肽、酶底物、酶 拮抗劑、酶激動(dòng)劑、酶抑制劑或受體結(jié)合化合物。
4.權(quán)利要求I-3中任一項(xiàng)的方法，其中BTM為RGD肽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中BTM為包含以下片段的肽
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中BTM為式(A)肽
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中點(diǎn)擊環(huán)加成催化劑為包括元素銅的Cu(I)催化劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述元素銅包括 (i)具有范圍為O.001-1 mm的粒度的銅粉； (ii)具有范圍為O.01-1. O mm的直徑的銅線。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物通過式(Ia)化合物的脫保護(hù)而產(chǎn)生
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中式(IIa)或(IIb)化合物如下產(chǎn)生 在氧化劑的存在下分別將式(IVa)或式(IVb)前體與放射性碘離子供應(yīng)物反應(yīng)，分別得到式(IIa)或(IIb)化合物
11.權(quán)利要求ι- ο中任一項(xiàng)的方法，所述方法以無菌方式實(shí)施，以便獲得作為放射性藥物組合物的式(IIIa)或(IIIb)產(chǎn)物。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，所述方法用自動(dòng)合成儀實(shí)施。
13.式(IIIa)或(IIIb)化合物
14.可用于權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法中的式(IIaa)或(IIbb)化合物
15.包含有效量的權(quán)利要求13的化合物連同生物相容性載體介質(zhì)的放射性藥物組合物。
16.權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的化合物用于制備用于體內(nèi)成像或體內(nèi)放療的方法中的放射性藥物的用途。
17.自動(dòng)合成儀實(shí)施權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法的用途。
18.適用于權(quán)利要求17的自動(dòng)合成儀方法的單次使用的無菌盒，所述盒包含無菌無熱原形式的實(shí)施權(quán)利要求ι-ii中任一項(xiàng)的方法所必需的非-放射性試劑。
19.產(chǎn)生人或動(dòng)物身體影像的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求13的化合物或權(quán)利要求15的組合物，并用PET或SPECT產(chǎn)生所述已分布所述化合物或組合物的身體的至少部分的影像。
20.監(jiān)測用藥物治療人或動(dòng)物身體的效果的方法，所述方法包括給予所述身體權(quán)利要求13的化合物或權(quán)利要求15的組合物，并用PET或SPECT檢測所述已分布所述化合物或組合物的身體的至少部分對所述化合物或組合物的吸收，所述給予和檢測任選但優(yōu)選在用所述藥物治療前、治療期間和治療后實(shí)施。
全文摘要
本發(fā)明提供用放射性碘來標(biāo)記目的生物學(xué)靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制備的新型放射性碘標(biāo)記的BTM，以及包含所述放射性碘標(biāo)記的BTM的放射性藥物組合物。本發(fā)明亦提供可用于所述方法的放射性碘標(biāo)記的中間體，以及用所述放射性碘標(biāo)記的BTM在體內(nèi)成像的方法。
文檔編號C07D249/06GK102770163SQ201080055913
公開日2012年11月7日 申請日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者M.阿沃里 申請人:通用電氣健康護(hù)理有限公司