專利名稱：利用交聯(lián)高分子光敏劑將速甾醇及其衍生物光敏異構(gòu)化為預(yù)維生素d及其衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于利用光化學(xué)方法合成維生素D領(lǐng)域，特別涉及利用交聯(lián)高分子光敏劑將速甾醇(Tachysterol)及其衍生物光敏異構(gòu)化為預(yù)維生素D及其衍生物的方法。
背景技術(shù)：
速甾醇及其衍生物是光化學(xué)方法合成維生素D及其衍生物時(shí)生成的毒副產(chǎn)物，在光敏劑的存在下速甾醇或其衍生物可以通過光敏異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為預(yù)維生素D或其衍生物，生成的預(yù)維生素D或其衍生物通過加熱可以很容易地轉(zhuǎn)化為維生素D或其衍生物，例如維生素D2、D3。速甾醇的光敏異構(gòu)化反應(yīng)是高產(chǎn)率合成維生素D的重要反應(yīng)。
大量的研究已經(jīng)表明，在合適的光敏劑存在下trans-維生素D或其衍生物可以通過光敏異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為cis-維生素D或其衍生物，維生素D生產(chǎn)中生成的毒副產(chǎn)物速甾醇可以轉(zhuǎn)化為預(yù)維生素D。
有機(jī)小分子光敏劑是最簡(jiǎn)單可直接使用的一種，由于光敏劑存在強(qiáng)烈的漂白作用，通常需要使用大大過量的光敏劑(光敏劑的量幾倍于反應(yīng)底物)來完成這一光敏異構(gòu)化反應(yīng)(J.W.J.Gielen等人，J.Rol.Netherlands Chem.Soc.1980，99，306)，反應(yīng)后光敏劑以及光敏劑漂白產(chǎn)物與反應(yīng)產(chǎn)物的分離只能通過柱層析分離完成，這種分離方法成本高，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。K.H.Pfoertner等人發(fā)明了水溶性光敏劑(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1991，(2)，523-530)，反應(yīng)結(jié)束后用水萃取的方法將光敏劑從反應(yīng)體系中除去，雖然避免了柱層析分離除去光敏劑的麻煩，但這在大規(guī)模生產(chǎn)中會(huì)生成大量的廢水，在工業(yè)生產(chǎn)中仍會(huì)帶來很大的麻煩。
為了改進(jìn)這一技術(shù)，Clarke E.Slemon(EP 0 252 740/1988)發(fā)明了可溶性高分子光敏劑，并將其用于維生素D生產(chǎn)中生成的毒副產(chǎn)物速甾醇轉(zhuǎn)化為預(yù)維生素D的光敏異構(gòu)化反應(yīng)，先使高分子光敏劑和反應(yīng)底物速甾醇溶解在溶劑中，光照進(jìn)行光敏異構(gòu)化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入沉淀劑使高分子光敏劑沉淀，再經(jīng)過過濾和洗滌使光敏劑與產(chǎn)物分離，這種方法雖然省去了柱層析分離過程，但高分子光敏劑沉淀過程中會(huì)將產(chǎn)物包結(jié)，部分產(chǎn)物與高分子光敏劑共沉淀，光敏劑與產(chǎn)物的徹底分離需要多次溶解、沉淀過程，使用大量的溶劑，而回收的混合溶劑必須經(jīng)純化處理將它們彼此分離才能重復(fù)使用，這給實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用過程帶來了很大的麻煩，而且有些溶劑形成共沸物根本無法分離，造成大量溶劑的浪費(fèi)，并帶來嚴(yán)重的環(huán)保問題。Eric Goethals等人(US5 035 783，US5175 217)發(fā)明了另一種可溶性高分子光敏劑，將其用于維生素D生產(chǎn)中生成的毒副產(chǎn)物速甾醇轉(zhuǎn)化為預(yù)維生素D和trans-維生素D轉(zhuǎn)化為cis-維生素D的光敏異構(gòu)化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后通過改變溫度或加入鹽酸等質(zhì)子酸使高分子光敏劑沉淀，這種方法一方面存在原料和產(chǎn)物與光敏劑共沉淀的問題，另一方面由于維生素D類化合物對(duì)酸十分敏感，在酸性條件下會(huì)發(fā)生多種異構(gòu)化反應(yīng)，用酸作為沉淀劑時(shí)會(huì)在體系中生成較多的副產(chǎn)物。在研究中申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)，可溶性高分子光敏劑的漂白速度與相應(yīng)的小分子光敏劑類似，將小分子光敏劑連接在可溶高分子鏈上并不能增加光敏劑的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)光敏劑的使用壽命。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)、便捷的利用交聯(lián)高分子光敏劑將速甾醇及其衍生物光敏異構(gòu)化為預(yù)維生素D及其衍生物的方法。利用此類交聯(lián)高分子光敏劑可以高效率地完成速甾醇或其衍生物異構(gòu)化為預(yù)維生素D或其衍生物的反應(yīng)，交聯(lián)高分子光敏劑可以簡(jiǎn)單地通過過濾、洗滌過程與反應(yīng)體系分離。
本發(fā)明的方法是將速甾醇(Tachysterol)或其衍生物溶解在溶劑中，加入交聯(lián)高分子光敏劑，交聯(lián)高分子光敏劑中的光敏基團(tuán)與反應(yīng)底物速甾醇(Tachysterol)或其衍生物分子摩爾比例是1∶100至1000∶1，以大約300nm到1000nm的光照射，進(jìn)行敏化反應(yīng)，得到預(yù)維生素D或其衍生物。
所述的交聯(lián)高分子光敏劑是各種類型的高分子，光敏基團(tuán)在高分子上的上載率可以在1×10-4毫摩爾·克-1至1毫摩爾·克-1范圍，在敏化反應(yīng)結(jié)束后，這些高分子光敏劑可以非常容易地通過過濾從反應(yīng)體系中除去，得到敏化反應(yīng)產(chǎn)物預(yù)維生素D或其衍生物。
所述交聯(lián)高分子光敏劑的光敏基團(tuán)以共價(jià)鍵和高分子相連。
所述交聯(lián)高分子光敏劑的高分子骨架可以是各種交聯(lián)結(jié)構(gòu)的聚烷烴，骨架上可以不帶或帶有各種取代基，并帶有官能團(tuán)。取代基可以是芳基、烷基、氰基或帶有官能團(tuán)的芳基或烷基；烷基可以是1至6個(gè)碳的烷基，官能團(tuán)可以是鹵素官能團(tuán)、羥基、羧基、酯基、胺基、?；?、醚或醛等。
所述的高分子可以是均聚物，也可以是共聚物。例如聚苯乙烯或取代聚苯乙烯，取代聚苯乙烯中的取代基可以是一個(gè)或多個(gè)1至6個(gè)碳的烷基、鹵素、羥基、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛取代基；聚甲基丙烯酸與1至6個(gè)碳醇形成的酯；聚氰基丙烯酸與1至6個(gè)碳醇形成的酯；聚丙烯酸與1至6個(gè)碳醇形成的酯；生成上述均聚物所用兩種或多種單體共聚合而成的共聚物，以形成上述均聚物單體為主體與其它單體(更高碳醇的酯，如七至十八個(gè)碳醇的酯)共聚合形成的共聚物。
所述光敏基團(tuán)可以是曙紅、熒光素或蒽等發(fā)色團(tuán)，光敏基團(tuán)上可以沒有取代基或者帶有取代基。
所述的光敏基團(tuán)上的取代基可以是1到6個(gè)碳的烷基、羥基、鹵素、羧基、酯基、胺基、?；⒚鸦蛉┗?。
所述的交聯(lián)高分子光敏劑中曙紅、熒光素或蒽等發(fā)色團(tuán)可以通過直接與帶有官能團(tuán)的交聯(lián)高分子反應(yīng)連接在高分子骨架上，也可以通過帶有曙紅、熒光素或蒽等發(fā)色團(tuán)的單體與其它不帶有發(fā)色團(tuán)的單體共聚合得到交聯(lián)高分子光敏劑。
所述的溶劑是五到十八個(gè)碳的直鏈烷烴、支鏈烷烴或環(huán)烷烴；苯、甲苯、二甲苯或三甲苯等芳香烴；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇等低級(jí)醇；乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚等開鏈醚、環(huán)狀醚或聚醚等醚類溶劑；以及這些溶劑相互間混合得到的混合溶劑。
所述的敏化反應(yīng)是在氮?dú)饣驓鍤獯嬖谙逻M(jìn)行的。
在交聯(lián)高分子光敏劑存在下進(jìn)行該光敏異構(gòu)化反應(yīng)，在反應(yīng)結(jié)束后通過簡(jiǎn)單的過濾洗滌即可完成光敏劑與產(chǎn)物的徹底分離，大大簡(jiǎn)化了分離過程，而且固載在交聯(lián)高分子上的光敏劑，由于基本避免了光敏基團(tuán)間的相互接觸，阻止了光敏劑基團(tuán)間的二聚和相互猝滅的發(fā)生，減弱了光敏劑的漂白作用，延長(zhǎng)了光敏劑的使用壽命。這種使用交聯(lián)高分子光敏劑的方法可以減少光敏劑的用量，簡(jiǎn)化了純化分離過程，適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，有利于環(huán)保。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.交聯(lián)高分子光敏劑PS-I，PS-II的合成在30ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中加入1.0克交聯(lián)度為1％，顆粒度為200-400目，氯化率為2.0-2.5mmol/g的氯甲基化聚苯乙烯樹脂(Merrifield樹脂)，避光加熱至回流，分別加入0.69克(1.0mmol)、1.38克(2.0mmol)曙紅二鈉鹽。避光回流22小時(shí)后停止反應(yīng)，靜置至室溫，抽濾。過濾物依次用甲苯，乙醇，乙醇-水(1∶1)，水，水-乙醇(1∶1)，乙醇各100ml循環(huán)洗滌2次。最后得到亮橙色細(xì)粉。真空干燥，分別得到兩種帶有曙紅官能團(tuán)但上載率不同的Merrifield樹脂，這兩種交聯(lián)高分子光敏劑分別命名為PS-I和PS-II。實(shí)施例2.交聯(lián)高分子光敏劑PS-An的合成將0.30克氫化鈉放入10毫升干燥重蒸過的N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌下加入0.86克蒽甲醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入1.00克Merrifield樹脂(1％交聯(lián)度，200-400目顆粒度，氯含量為2.0-2.5毫摩爾·克-1)，升溫至80℃，在此溫度下反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將得到的樹脂依次用1∶1的四氫呋喃/乙醇溶液，1∶1的四氫呋喃/甲醇溶液洗滌，再將樹脂放入索式提取器中用甲醇提取48小時(shí)。樹脂在真空烘箱中60℃干燥12小時(shí)。最終得到交聯(lián)高分子光敏劑重量為0.92克。標(biāo)定得到光敏劑在交聯(lián)高分子樹脂上的含量為2×10-5摩爾·克-1，這種交聯(lián)高分子光敏劑稱之為PS-An。
用類似的方法合成了以Merrifield樹脂為載體帶有不同光敏基團(tuán)的交聯(lián)高分子光敏劑。實(shí)施例3.交聯(lián)高分子光敏劑PMMA-An的合成將5毫升甲苯，3毫升甲基丙烯酸甲酯，0.3毫升二乙烯基苯，141.7毫克甲基丙烯酸蒽甲醇酯和38.8毫克過氧化苯甲酰放入聚合反應(yīng)器中，通氮?dú)?0分鐘以除去體系中的氧氣，在80℃下反應(yīng)24小時(shí)。將得到的高分子粉碎，依次用乙酸乙酯，乙醇，乙醚，石油醚洗滌，直至洗滌液中沒有蒽的存在。將所得的高分子放入真空烘箱中，50℃下烘干12小時(shí)。標(biāo)定蒽發(fā)色團(tuán)在交聯(lián)高分子中的含量為6×10-5摩爾·克-1。實(shí)施例4.在PS-II存在下速甾醇的光敏異構(gòu)化反應(yīng)在石英反應(yīng)器中加入濃度為2毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液40毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，以高壓汞燈為光源照射30分鐘，得到含有預(yù)維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(1)。將得到的混合溶液轉(zhuǎn)移到玻璃光反應(yīng)器中，準(zhǔn)備進(jìn)行光敏異構(gòu)化反應(yīng)。
將實(shí)施例1中合成的交聯(lián)高分子光敏劑PS-II以5mg/ml的用量加入到混合溶液(1)中，避光通氬氣除氧，20分鐘后，以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氬氣。反應(yīng)過程中使用風(fēng)冷的方式將反應(yīng)液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后通過過濾洗滌使交聯(lián)高分子光敏劑與反應(yīng)體系分離。經(jīng)紫外-可見光譜檢測(cè)反應(yīng)液沒有發(fā)現(xiàn)光敏劑的特征吸收，說明光敏劑與體系得到完全分離。表一是在PS-II存在下速甾醇的光敏異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)果表一利用PS-II敏化速甾醇反應(yīng)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果

實(shí)施例5.在PS-An存在下速甾醇的光敏異構(gòu)化反應(yīng)在石英反應(yīng)器中加入濃度為2毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液40毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，然后用高壓汞燈照射30分鐘，得到含有預(yù)維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(2)。將得到的混合溶液轉(zhuǎn)移到玻璃光反應(yīng)器中，準(zhǔn)備進(jìn)行光敏異構(gòu)化反應(yīng)。
將實(shí)施例2中合成的交聯(lián)高分子光敏劑PS-An以5mg/ml的用量加入到混合溶液(2)中，避光通氬氣除氧，20分鐘后以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，在光照過程中保持通入氬氣。反應(yīng)過程中使用風(fēng)冷的方式將反應(yīng)液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后通過過濾洗滌使交聯(lián)高分子光敏劑與反應(yīng)體系分離。經(jīng)紫外-可見光譜檢測(cè)反應(yīng)液沒有發(fā)現(xiàn)光敏劑的特征吸收，說明光敏劑與體系得到完全分離。表二是在PS-An存在下速甾醇光敏異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)果表二利用PS-An敏化速甾醇反應(yīng)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果

實(shí)施例6.以PMMA-An為光敏劑速甾醇光敏異構(gòu)化反應(yīng)及光敏劑的重復(fù)利用結(jié)果在石英反應(yīng)器中加入濃度為2毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)乙醇溶液40毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，然后用高壓汞燈照射30分鐘，得到含有預(yù)維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(3)。將得到的混合溶液轉(zhuǎn)移到玻璃光反應(yīng)器中，準(zhǔn)備進(jìn)行光敏異構(gòu)化反應(yīng)。
將實(shí)施例3中合成的交聯(lián)高分子光敏劑PMMA-An以5mg/ml的用量加入到混合溶液(3)中，避光通氬氣除氧，20分鐘后用高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，光照過程中保持通氬氣。反應(yīng)過程中使用風(fēng)冷的方式將反應(yīng)液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后通過過濾洗滌使交聯(lián)高分子光敏劑與反應(yīng)體系分離。經(jīng)紫外-可見光譜檢測(cè)反應(yīng)液沒有發(fā)現(xiàn)光敏劑的特征吸收，說明光敏劑與體系得到完全分離。表三是在PMMA-An存在下速甾醇光敏異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)果表三利用PMMA-An敏化速甾醇反應(yīng)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果(第一循環(huán))

實(shí)施例3中合成的交聯(lián)高分子光敏劑PMMA-An在完成上述敏化反應(yīng)后進(jìn)行了循環(huán)使用實(shí)驗(yàn)。表四列出的是該交聯(lián)高分子光敏PMMA-An在完成一次60分鐘的敏化反應(yīng)后重復(fù)使用敏化反應(yīng)的結(jié)果，反應(yīng)條件同第一次循環(huán)時(shí)的條件表四 利用PMMA-An敏化速甾醇反應(yīng)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果(第二循環(huán))

實(shí)施例7.在PS-An存在下以石油醚-乙醇為溶劑速甾醇的光敏異構(gòu)化反應(yīng)在石英反應(yīng)器中加入濃度為2毫克/毫升的7-去氫膽固醇(7-DHC)石油醚(30-60℃)-乙醇(體積比1∶1)溶液40毫升，避光通氬氣除氧30分鐘，然后用高壓汞燈照射30分鐘，得到含有預(yù)維生素D3、維生素D3和速甾醇等的混合溶液(4)。將得到的混合溶液轉(zhuǎn)移到玻璃光反應(yīng)器中，準(zhǔn)備進(jìn)行光敏異構(gòu)化反應(yīng)。
將實(shí)施例2中合成的交聯(lián)高分子光敏劑PS-An以5mg/ml的用量加入到混合溶液(4)中，避光通氬氣除氧，20分鐘后以高壓汞燈為光源，用濾色片濾去300nm以下的光，在光照過程中保持通入氬氣。反應(yīng)過程中使用風(fēng)冷的方式將反應(yīng)液的溫度控制在室溫。用高效液相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后通過過濾洗滌使交聯(lián)高分子光敏劑與反應(yīng)體系分離。經(jīng)紫外-可見光譜檢測(cè)反應(yīng)液沒有發(fā)現(xiàn)光敏劑的特征吸收，說明光敏劑與體系得到完全分離。表五是在PS-An存在下速甾醇光敏異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)果表五利用PS-An敏化速甾醇反應(yīng)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種利用交聯(lián)高分子光敏劑將速甾醇及其衍生物光敏異構(gòu)化為預(yù)維生素D及其衍生物的方法，其特征是將速甾醇或其衍生物溶解在溶劑中，加入交聯(lián)高分子光敏劑，其中交聯(lián)高分子光敏劑中的光敏基團(tuán)與反應(yīng)底物速甾醇或其衍生物分子摩爾比例是1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm的光照射，進(jìn)行敏化反應(yīng)，得到預(yù)維生素D或其衍生物；所述的交聯(lián)高分子光敏劑的高分子骨架是交聯(lián)結(jié)構(gòu)的聚烷烴，骨架上帶有官能團(tuán)；所述的光敏基團(tuán)在高分子上的上載率在1×10-4毫摩爾·克-1至1毫摩爾·克-1范圍；所述的高分子是均聚物或共聚物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的敏化反應(yīng)是在氮?dú)饣驓鍤獯嬖谙逻M(jìn)行的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的交聯(lián)高分子光敏劑的光敏基團(tuán)以共價(jià)鍵和高分子相連。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的交聯(lián)高分子光敏劑的高分子骨架上帶有取代基。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的取代基是芳基、烷基、氰基或帶有官能團(tuán)的芳基或烷基；烷基是1至6個(gè)碳的烷基，官能團(tuán)是鹵素官能團(tuán)、羥基、羧基、酯基、胺基、?；?、醚或醛。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的均聚物是聚苯乙烯、取代聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸與1至6個(gè)碳醇形成的酯，聚氰基丙烯酸與1至6個(gè)碳醇形成的酯或聚丙烯酸與1至6個(gè)碳醇形成的酯，其中取代聚苯乙烯中的取代基是一個(gè)或多個(gè)1至6個(gè)碳的烷基、鹵素、羥基、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛；所述的共聚物是生成上述均聚物的兩種或多種單體共聚合而成的共聚物，或以形成上述均聚物單體為主體與七至十八個(gè)碳醇的酯共聚合形成的共聚物。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的光敏基團(tuán)是曙紅、熒光素或蒽發(fā)色團(tuán)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述的光敏基團(tuán)帶有取代基。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述的光敏基團(tuán)上的取代基是1至6個(gè)碳的烷基、羥基、鹵素、羧基、酯基、胺基、?；⒚鸦蛉┗?。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的溶劑是五到十八個(gè)碳的直鏈烷烴、支鏈烷烴或環(huán)烷烴；苯、甲苯、二甲苯或三甲苯；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇；乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚開鏈醚、環(huán)狀醚或聚醚；以及這些溶劑相互間混合得到的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于利用光化學(xué)方法合成維生素D領(lǐng)域，特別涉及利用交聯(lián)高分子光敏劑將速甾醇(Tachysterol)及其衍生物光敏異構(gòu)化為預(yù)維生素D及其衍生物的方法。將速甾醇或其衍生物溶解在溶劑中，在交聯(lián)高分子光敏劑存在下，其中交聯(lián)高分子光敏劑中的光敏基團(tuán)與反應(yīng)底物速甾醇或其衍生物分子摩爾比例是1∶100至1000∶1，以大約300nm到1000nm的光照射，進(jìn)行敏化反應(yīng)，得到預(yù)維生素D或其衍生物。高分子骨架可以是各種類型的高分子，交聯(lián)使這些高分子不溶解于各種溶劑，在敏化反應(yīng)結(jié)束后，這些高分子光敏劑可以非常容易地通過過濾洗滌從反應(yīng)體系中除去。
文檔編號(hào)C07C401/00GK1451654SQ02117439
公開日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2002年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月19日
發(fā)明者李嫕, 謝蓉, 游長(zhǎng)江, 高云燕, 韓永濱, 劉白寧, 陳金平 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所