甲巰咪唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲巰咪唑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲巰咪唑(Methimazole)為抗甲狀腺藥物。適用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥， 尤其適用于:病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者;青少年、兒童及老年患者；甲狀腺手術(shù)后 復(fù)發(fā)，又不適于用放射性碘-131治療者;手術(shù)前準(zhǔn)備和作為碘-131放療的輔助治療。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中 Guziec 等人(J. Org. Chem. 1994,59,4691-4692)公開了 一種甲巰咪唑 的制備方法，以N-甲基咪唑為原料，與正丁基鋰反應(yīng)，然后再加入硫粉回流反應(yīng)，最后得到 甲巰咪唑粗品的收率42%。該方法反應(yīng)條件苛刻，滴加正丁基鋰在-78°C，難以工業(yè)化放大 生產(chǎn)，并且后處理采用水淬滅調(diào)酸后，需要用到氯仿進行萃取。氯仿為二類和易制毒溶劑， 應(yīng)該限制使用，且氯仿同樣是遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)物質(zhì)，在藥物合成中應(yīng)避免使用。
[0004] 因此，現(xiàn)有甲巰咪唑的制備方法仍有待改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。本發(fā)明的目的就 是針對現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種工藝簡單、條件溫和，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)的甲巰咪唑制備 方法。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供了一種制備甲巰咪唑的方法，包括：（1)將N-甲 基咪唑溶解在第一有機溶劑中，以便獲得第一反應(yīng)液，將正丁基鋰溶解在第二有機溶劑中， 以便獲得第二反應(yīng)液；（2)于_15°C~0°C下，所述第二反應(yīng)液滴加至所述第一反應(yīng)液中，保 溫反應(yīng)0.5~2小時后，加入單質(zhì)硫，以便獲得第三反應(yīng)液；（3)將所述第三反應(yīng)液升溫回流 反應(yīng)6~10小時，用冰水浴淬滅反應(yīng)，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.0~7.0，以便獲得第四反應(yīng)液； (4)將所述第四反應(yīng)液進行濃縮，以便獲得濃縮后的固體；（5)將所述濃縮后的固體、活性炭 加入至乙酸乙酯中，進行加熱溶解，回流攪拌1小時，過濾，以便獲得濾液；（6)將所述濾液進 行減壓濃縮，以便獲得甲巰咪唑。發(fā)明人經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，將正丁基鋰的滴加溫度由-78°C升 高至-15°C~0°C，單質(zhì)硫加入溫度保持與正丁基鋰相同，由此可以為N-甲基咪唑與正丁基 鋰以及硫粉提供良好的反應(yīng)環(huán)境，進而提高甲巰咪唑的收率，反應(yīng)收率可由現(xiàn)有技術(shù)報導(dǎo) 的得到甲疏味唑粗品收率42%，提尚至本發(fā)明技術(shù)中甲疏味唑經(jīng)精制后的精制品收率在 79%以上。進一步地，利用本發(fā)明方法制備得到的甲巰咪唑，其純度高，均達到了99%以上。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述第一有機溶劑為四氫呋喃。由此，避免了環(huán)境不友 好溶劑-氯仿的大量使用。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述第二有機溶劑為正己烷。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，N-甲基咪唑：正丁基鋰：單質(zhì)硫的摩爾比為1: (1.2~ 1.3): (1.2~1.4)。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，參與反應(yīng)的N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉以1: (1.2~1.3): (1.2~1.4)的摩爾比投料，可以使得N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉在第一 有機溶劑中得到充分反應(yīng)，進而提高甲巰咪唑的產(chǎn)率。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，N-甲基咪唑：正丁基鋰：單質(zhì)硫的摩爾比為1:1.25: 1.30。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，參與反應(yīng)的N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉的摩爾比為1:1.25: 1.30時，可以使得N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉在第一有機溶劑中得到充分反應(yīng)，進而 提尚甲疏味唑的廣率。
[0011] 本發(fā)明所述制備方法具有以下優(yōu)勢：（1)其后處理簡單，省去了繁瑣的萃取和洗滌 操作步驟，避免了環(huán)境不友好溶劑-氯仿的大量使用，克服了前者難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的困 難，并取得了有益的效果；（2)工藝簡單、條件溫和，操作簡便，易于后處理，適合工業(yè)化大生 產(chǎn)；（3)大大提高了甲巰咪唑的反應(yīng)收率以及純度，其將甲巰咪唑的反應(yīng)收率由現(xiàn)有技術(shù)報 導(dǎo)的得到甲巰咪唑粗品收率42% (其精制后收率肯定會低于42%)，提高至本發(fā)明技術(shù)中甲 疏味唑經(jīng)精制后的精制品收率在79%以上，進一步地，利用本發(fā)明方法制備得到的甲疏味 唑相對于現(xiàn)有技術(shù)，其用氣相色譜檢測的純度高。
【附圖說明】
[0012] 圖1是根據(jù)本發(fā)明實施例1制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖；
[0013]圖2是根據(jù)本發(fā)明實施例2制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖；
[0014] 圖3是根據(jù)本發(fā)明實施例3制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖；
[0015] 圖4是根據(jù)本發(fā)明實施例4制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖；
[0016] 圖5是根據(jù)本發(fā)明實施例5制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖；
[0017]圖6是根據(jù)本發(fā)明實施例6制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖；
[0018] 圖7是根據(jù)本發(fā)明實施例7制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖；以及
[0019] 圖8是根據(jù)本發(fā)明對比實施例1制備得到甲巰咪唑的氣相色譜圖。
【具體實施方式】
[0020] 本發(fā)明具體的制備方法如下：
[0021] N-甲基咪唑溶解在四氫呋喃中，在-15°c~0°C下滴加正丁基鋰-正己烷溶液，然后 保溫反應(yīng)0.5~2小時。然后在該溫度下分批加入單質(zhì)硫，加料完畢后升溫回流反應(yīng)6~10小 時，薄層色譜檢測至無原料斑點，然后冰水浴下淬滅反應(yīng)，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.0~7.0， 再將反應(yīng)體系濃縮至干。將濃縮后的固體加入乙酸乙酯和活性炭加熱溶解，回流攪拌1小 時，過濾，濾液減壓濃縮后得到甲巰咪唑。
[0022]本發(fā)明的合成路線如下：
[0024]我們意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明參與反應(yīng)的N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉以1: (1.2~ 1.3): (1.2~1.4)的摩爾比投料，當(dāng)N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉的摩爾比為1:1.25 : 1.30時，可以使得N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉在四氫呋喃中得到充分反應(yīng)，進而提高 甲巰咪唑的產(chǎn)率。
[0025] 本發(fā)明人經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，將正丁基鋰的滴加溫度由_78°C升高至_15°C~0°C，單質(zhì) 硫加入溫度保持與正丁基鋰相同，由此可以為N-甲基咪唑與正丁基鋰以及硫粉提供良好的 反應(yīng)環(huán)境，進而提高甲巰咪唑的收率，反應(yīng)收率可由現(xiàn)有技術(shù)報導(dǎo)的得到甲巰咪唑粗品收 率42%，提尚至本發(fā)明技術(shù)中甲疏味唑經(jīng)精制后的精制品收率在79%以上。而且，本發(fā)明方 法制備得到的甲巰咪唑，其純度高，均達到了 99 %以上。
[0026] 本發(fā)明所述的制備方法，其后處理簡單，省去了繁瑣的萃取和洗滌操作步驟，避免 了環(huán)境不友好溶劑-氯仿的大量使用，克服了前者難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的困難，并取得了有 益的效果。本發(fā)明所述的制備方法，工藝簡單、條件溫和，操作簡便，易于后處理，適合工業(yè) 化大生產(chǎn)。而且本發(fā)明所述的制備方法，大大提高了甲巰咪唑的反應(yīng)收率，其將甲巰咪唑的 反應(yīng)收率由現(xiàn)有技術(shù)報導(dǎo)的得到甲巰咪唑粗品收率42% (其精制后收率肯定會低于42%)， 提尚至本發(fā)明技術(shù)中甲疏味唑經(jīng)精制后的精制品收率在79 %以上。而且，本發(fā)明方法制備 得到的甲巰咪唑相對于現(xiàn)有技術(shù)，其用氣相色譜檢測的純度高。
[0027]實施例
[0028] 下面實施例用于進一步敘述本發(fā)明，但不作任何限制。
[0029] 實施例1
[0030] 將N-甲基咪唑8.21克（IOOmmoL)和80毫升四氫呋喃加入到三口反應(yīng)瓶中，然后降 溫至-15°C滴加正丁基鋰-正己烷溶液48毫升（含正丁基鋰120mm〇L，2.5m〇L/L)，滴加完后 在-15°C保溫反應(yīng)2小時，然后在此溫度下分批加入3.84克（120mmoL)單質(zhì)硫，加完后緩慢升 至室溫攪拌反應(yīng)10小時。薄層色譜檢測至無原料斑點，然后冰水浴下淬滅，加入稀鹽酸調(diào)節(jié) pH至5.0~5.5,然后將反應(yīng)體系加壓濃縮至干。然后將濃縮后的固體加入乙酸乙酯和活性 炭加熱溶解，回流脫色約