專利名稱：一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種炎琥寧制備技術(shù)，特別涉及一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥 寧技術(shù)。
背景技術(shù)：
隨著傳統(tǒng)中藥提取技術(shù)的發(fā)展，提煉藥材中的單一有效成分已是現(xiàn)代中藥理論界 和研究的重要課題，在C02超臨界流體萃取、超聲提取、微波提純等現(xiàn)代提取技術(shù)的推動影 響下，穿心蓮下游產(chǎn)品生產(chǎn)工藝水平的提高促使其原料藥、制劑全面改觀。經(jīng)過多年的發(fā) 展，不但從最早的片劑、膠囊劑擴(kuò)展到多種釋藥技術(shù)生產(chǎn)的制劑，而且在中草藥提取浸膏的 基礎(chǔ)上進(jìn)行了深入的開發(fā)，從而形成了一個以穿心蓮內(nèi)酯為基礎(chǔ)原料、以合成技術(shù)和高通 量篩選模式生產(chǎn)的系列化品種。
炎琥寧是1996年詹姆斯-安迪制藥(通化)公司開發(fā)的藥物。隨著企業(yè)的發(fā)展， 目前注射用炎琥寧已是巴里莫爾制藥(通化)有限公司和阿爾貝拉制藥(通化)有限公司 的品種。1997年重慶藥友公司的炎琥寧原料藥及其注射、液粉針劑也獲準(zhǔn)生產(chǎn)。
炎琥寧是從中藥穿心蓮葉中提取的穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)酯化、脫水、成鹽而制成的精制 所得抗病毒活性藥物，化學(xué)名為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，穿心蓮性寒，味苦。能 清熱解毒，消炎止痛。具有明顯的抗炎解熱作用，對病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染及急 性細(xì)菌性痢疾等均有較好的療效?，F(xiàn)已成為全國中醫(yī)醫(yī)院急診科(室)首批必備中成藥 之一。
炎琥寧毒性小、無刺激性，它對細(xì)菌內(nèi)毒素引起的發(fā)熱有較強(qiáng)的解熱作用，作用迅 速并且維持4h以上，它能對抗由二甲苯或組織胺所引起的毛細(xì)血管壁通透性增高，并對腎 上腺素急性肺水腫有明顯的對抗作用，有明顯鎮(zhèn)靜作用，增加機(jī)體對病原體感染的應(yīng)對能 力；對流感病毒甲型、甲III型、肺炎腺病毒III、IV型，腸合胞病毒及呼吸道合胞病毒均有 滅活作用。廣泛用于病毒性肺炎、病毒性上呼道感染等。臨床觀察表明，炎琥寧除有清熱解 毒、抗菌消炎的作用外，與同類藥物相比還具有以下四個優(yōu)點(diǎn)(1)不需做皮試，對抗生素 過敏的患者可優(yōu)先考慮；( 制劑穩(wěn)定、療效可靠，在退熱與改善癥狀方面作用較為迅速， 可縮短病程、促進(jìn)疾病痊愈，且具有免疫調(diào)節(jié)作用，特別適合用于上呼吸道感染的患兒。(3) 抑菌抗病毒雙重功效，純中藥制劑副作用小，成分穩(wěn)定安全可靠。(4)作用迅速，平均退熱時 間短，體內(nèi)分布迅速，消除速度快。
近年來，利用現(xiàn)代技術(shù)開發(fā)的抗菌消炎中藥被廣泛用于臨床，取得確切臨床療效 的同時，還具有抗菌抗病毒雙重作用，且抗菌譜廣、無耐藥性，避免了化藥抗菌素使用過程 中存在的嚴(yán)重缺點(diǎn)。穿琥寧注射液作為我國首批中醫(yī)醫(yī)院急癥必備中成藥之一，臨床療效 確切，臨床基礎(chǔ)堅實。具有廣闊的市場前景。
炎琥寧為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，鉀鈉離子含量的理論比值應(yīng)為 1 1，但鉀鈉離子含量的比例很難控制，目前的市售產(chǎn)品均有鉀高鈉低或鈉高鉀低的現(xiàn) 象。臨床顯示，若藥物中鉀離子過高對心臟產(chǎn)生激動作用，易造成心動過速等現(xiàn)象；若藥物中鈉離子過高，則對心腦血管的刺激較大，造成血壓升高現(xiàn)象。目前市售的炎琥寧鉀鈉離 子幾乎都不能達(dá)到嚴(yán)格的1 1。我公司生產(chǎn)工藝經(jīng)過多年的摸索，和工藝改進(jìn)、創(chuàng)新，通過 技術(shù)手段可嚴(yán)格控制產(chǎn)品的鉀鈉離子比例，我公司產(chǎn)品經(jīng)過國家權(quán)威機(jī)構(gòu)天津藥物研究院 結(jié)構(gòu)確證，檢測鉀鈉離子的比例為1 1。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)。
現(xiàn)有炎琥寧的制備技術(shù)中主要有以下兩種種合成方案
1、溶媒結(jié)晶法
溶媒結(jié)晶法有兩種合成路線
①為穿琥寧與NaHCO3或Na2CO3為原料在常溫或加熱下反應(yīng)，本發(fā)明以NaOH代替 NaHCO3或Na2CO3與穿琥寧反應(yīng)，具有反應(yīng)液堿性強(qiáng)的特點(diǎn)，本發(fā)明的優(yōu)勢在于選用堿性更 強(qiáng)的NaOH，更有利于反應(yīng)的進(jìn)行，堿性越強(qiáng)，反應(yīng)越完全，更有利于K、Na離子的平衡，但炎 琥寧在強(qiáng)堿性條件下容易水解，因此本發(fā)明采用低溫反應(yīng)，降低反應(yīng)溫度，在低溫條件下控 制水解副反應(yīng)的產(chǎn)生。
②以穿心蓮內(nèi)酯為原料制備半酯，再以半酯為原料與NaHCO3和KHCO3反應(yīng)制備炎 琥寧。本發(fā)明為一步合成反應(yīng)，相比現(xiàn)有制備技術(shù)具有反應(yīng)步驟簡單，成本低、反應(yīng)完全等 特點(diǎn)，而且本發(fā)明所使用的試劑、反應(yīng)物用量、反應(yīng)時間與現(xiàn)有技術(shù)有明顯不同，比現(xiàn)有技 術(shù)更簡單、更合理。
2、溶劑蒸發(fā)法
溶劑蒸發(fā)法有兩種工藝路線
①冷凍干燥法，相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明采用溶媒結(jié)晶法，結(jié)晶溶媒可以除去相關(guān) 雜質(zhì)，使炎琥寧純度更高。
②噴霧干燥法，相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明采用溶媒結(jié)晶法，結(jié)晶溶媒可以除去相關(guān) 雜質(zhì)，使炎琥寧純度更高。
本發(fā)明具有如下優(yōu)勢和特點(diǎn)
1、純度高、不良反應(yīng)少
2、反應(yīng)速度快
3、大幅降低反應(yīng)成本，可工業(yè)化大生產(chǎn)
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案達(dá)到的
1.將氫氧化鈉加入水中，攪拌至全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液。
2.將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫。
3.將步驟1所得的氫氧化鈉水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫 度，繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液。
4.將丙酮加入反應(yīng)器中，室溫下加入步驟3所得的炎琥寧溶液，抽濾，用無水乙醇 洗滌，得類白色結(jié)晶性粉末。
—種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述步驟1所得氫氧化鈉水濃度為lmol/L。
一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述步驟3的反應(yīng)滴加速度控制在IOml/分鐘以 內(nèi)。4
一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述步驟3的反應(yīng)液PH控制在7 士0. 1為反應(yīng)終點(diǎn)。
一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于冰水浴溫度為-5_5°C。



，附圖是合成路線的示意圖。有益效果
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使用氫氧化鈉制備炎琥寧，可以嚴(yán)格控制炎琥寧的鉀鈉比例 為1 1，通過控制步驟2和3的溫度可以減小炎琥寧的有關(guān)物質(zhì)，本方案通過對氫氧化鈉 的使用以及對溫度的控制，解決的目前炎琥寧存在的質(zhì)量問題，與現(xiàn)有技術(shù)相比，能夠全面 提高產(chǎn)品的質(zhì)量。
具體實施方式
下面通過具體實施方式
對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但并不意味著對本發(fā)明保護(hù)范圍 的限制。
反應(yīng)合成方程式
權(quán)利要求
1.一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)，其步驟如下(1)將氫氧化鈉加入水中，攪拌至全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液。(2)將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫。(3)將步驟1所得的氫氧化鈉水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫度， 繼續(xù)攪拌30-60分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液。(4)將丙酮加入反應(yīng)器中，室溫下加入步驟3所得的炎琥寧溶液，抽濾，用無水乙醇洗 滌，得類白色結(jié)晶性粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)其特征在于所 述步驟(1)所得的氫氧化鈉濃度為lmol/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)其特征在于步 驟⑵、⑶的溫度控制在-5-5 °C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)其特征在于控 制反應(yīng)溶液的PH在7士0. 1之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)其特征在于結(jié) 晶溶媒為丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)其特征在于結(jié) 晶完畢抽濾的固體用無水乙醇洗滌。
全文摘要
一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)，其步驟如下(1)將氫氧化鈉加入水中，攪拌至全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液；(2)將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫；(3)將步驟(1)所得的氫氧化鈉水溶液滴加到(2)中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫度，繼續(xù)攪拌30-60分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；(4)反應(yīng)器中，室溫下加入步驟3所得的炎琥寧溶液，抽濾，用無水乙醇洗滌，得類白色結(jié)晶性粉末。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使用氫氧化鈉溶液，以及控制反應(yīng)溫度，可以在降低炎琥寧有關(guān)物質(zhì)的同時使其鉀鈉離子的比例控制在理論范圍內(nèi)，并嚴(yán)格的達(dá)到1∶1。與現(xiàn)有技術(shù)相比，其對質(zhì)量的提高顯而易見。
文檔編號C07D307/58GK102030731SQ201010608848
公開日2011年4月27日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者俄麗丹, 王敬偉, 范寧 申請人:哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司