專利名稱：青霉烷酸1,1-二氧化物(舒巴坦)的組合物及其酯類、鹽類以及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是青霉烷酸1，1，- 二氧化物的組合物舒巴坦及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法。某些細(xì)菌對抗生素內(nèi)酰胺抗類生素的抵抗能力是來源于這些細(xì)菌自身產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶。大量現(xiàn)存的研究和發(fā)現(xiàn)都與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有關(guān)。該抑制劑能夠加強抗生素內(nèi)酰胺抗類生素的活性。青霉烷酸1，1，- 二氧化物、鹽類及衍生物已經(jīng)被證明存在顯著的β -內(nèi)酰胺酶抑制作用(抗微生物劑，阿根特斯切墨特爾，1978年，14期，第144頁)。這一現(xiàn)象被用來制備和使用青霉烷酸1，I" 二氧化物、酯類或者鹽類和各種抗生素組合(氨芐西林+阿莫西林+ 頭孢菌素)。大量的科技文章描述了將6-鹵代和6，6_ 二鹵代青霉烷酸1，1- 二氧化物進行脫鹵反應(yīng)的方法。例如，催化氫化(J. Org. Chem (1982) 473344)三丁基烯氫化物的使用 (Tetrahedron (1983) 39，2477)，鋅在鹽酸介質(zhì)中的使用(EP92^6)，鐵在鹽酸介質(zhì)中的使用 (西班牙專利2010-485-A)，鎂在鹽酸介質(zhì)中的使用(美國專利4. 554. 104)，鎘在硫酸介質(zhì)中的使用(ESM8296)，電化學(xué)還原(Pharmazie (1990) 45，63)，雙金屬體系的使用(Pb+Al) (Bull. Chem. Soc. Jpn(1992)62，627)以及其他的例子。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特定來說用于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點。本發(fā)明涉及的是一種藥學(xué)上符合總方程式(I)的青霉烷酸1，1- 二氧化物舒巴坦的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物及其酯類、鹽類的方法。
權(quán)利要求
1.制備藥學(xué)上符合總方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物舒巴坦的組合物及其酯類、 鹽類，及制備所述組合物及酯類、鹽類的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于反應(yīng)是在PH值為2. 5到7. 0之間完成的，更優(yōu)選地在3. 5到4. 0之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、 鹽類的方法，其特征在于反應(yīng)使用的酸選自鹽酸、硫酸、溴代醇酸、高氯酸或者磺酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于所使用的硫酸是安伯萊特離子交換樹脂IR-120活性酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4的任一權(quán)利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征是反應(yīng)的溫度在零下5攝氏度到10攝氏度之間，優(yōu)選地在零下3攝氏度到5攝氏度之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5的任一權(quán)利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于使用了有機溶液和水的混合反應(yīng)溶液，更優(yōu)選地是乙酸乙酯和水的混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6的任一權(quán)利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于獲得的青霉烷酸1，1-二氧化物不是游離的，而是直接轉(zhuǎn)變成鈉鹽或者鉀鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3，4，5，6中的任一權(quán)利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于獲得的青霉烷酸1，I" 二氧化物不是游離狀態(tài)的，而是經(jīng)過無水處理后直接轉(zhuǎn)變成氧基甲基新戊酰酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥學(xué)上符合總方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物(舒巴坦)的組合物及其酯、鹽類，以及所述組合物及其酯類、鹽類的制備方法，其中R是H，Na，KO-CH2R3；R3是H，鹵素或者-OCOR33，R33是含有1到5個碳的烷基；本發(fā)明包括符合總方程式(II)的化合物的處理過程，其中X是含有錳的H或者Br(錳以粉狀的形式混合在水及有機溶液混合形成的酸性介質(zhì)里面)。根據(jù)本發(fā)明獲得的化合物用于制造抗生素。
文檔編號C07D499/08GK102336770SQ20101023345
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月22日
發(fā)明者阿蒂略·馬里奧 申請人:Bago實驗室