專(zhuān)利名稱(chēng)：一種荊芥內(nèi)酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種單萜類(lèi)化合物的制備方法，尤其是一種利用天然原料制備荊芥內(nèi) 酯的方法。
背景技術(shù)：
荊芥內(nèi)酯為一從中藥材荊芥中提取得到的單萜類(lèi)單體化合物。為無(wú)色粒晶(乙酸 乙酯)，mp :188 189°C。TLC顯紅色(10%硫酸乙醇)，分子式為CltlH14O3,其結(jié)構(gòu)式如下 荊芥內(nèi)酯(CltlH14O3,Schizonepetin)荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.為唇形科植物，其中含有大量的揮發(fā)油，地 上部分或花穗被作為中藥使用，均具有解表散風(fēng)的功效。荊芥揮發(fā)油為從植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.的地上部分或花穗中 提取的揮發(fā)油，有市售。中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4披露了荊芥內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)圖譜及其用途，其可以用來(lái)制備 抗感冒藥物、消炎藥物、抗菌藥物、鎮(zhèn)痛劑等。上述文獻(xiàn)亦披露了一種荊芥內(nèi)酯的制備方法:A.將荊芥藥材用乙醇加熱提取，得 乙醇提取液，乙醇提取液減壓回收乙醇后得醇浸膏，B.將A步驟得醇浸膏用乙酸乙酯萃取， 將乙酸乙酯萃取液減壓回收乙酸乙酯得乙酸乙酯萃取物，C.將乙酸乙酯萃取物用層析硅膠 裝柱進(jìn)行柱層析，用石油醚_乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，收集含有荊芥內(nèi)酯的流份，靜置析出 粗晶，即為荊芥內(nèi)酯粗品，根據(jù)上述提取方法，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得到荊芥內(nèi)酯 粒狀晶體，純度為99%以上。上述荊芥內(nèi)酯提取與精制方法存在的問(wèn)題與缺點(diǎn)是操作步驟繁瑣，且荊芥內(nèi)酯得 率較低，荊芥內(nèi)酯整個(gè)流程耗時(shí)約需7-8周，且得率僅為0. 0161 %，成本較高，不適合工業(yè) 化大生產(chǎn)的需要。上述問(wèn)題的存在主要是因?yàn)榍G芥內(nèi)酯在荊芥藥材中含量較低所致。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種操作簡(jiǎn)便、得率高、生產(chǎn)成本低的荊芥內(nèi) 酯的制備方法。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取下列技術(shù)方案。所述的方法由下列步驟組成A.將荊芥揮發(fā)油采用通氧氧化的方法得氧化荊芥油，簡(jiǎn)稱(chēng)反應(yīng)油；
B.將A步驟得到的反應(yīng)油經(jīng)硅膠柱層析，先用含5-15%乙酸乙酯的石油醚溶液脫 脂，再用含20-50%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得洗脫液，減壓回收洗脫液，得洗脫后的精 制液；C.向B步驟所得洗脫后的精制液中加入石油醚，置冰箱冷凍，析晶，冰浴過(guò)濾，即得。所述的通氧氧化為常壓通氧氧化或加壓通氧氧化。所述常壓通氧氧化的條件為常壓以0. 02-0. 08m3/h流量通氧氣，并于50-140°C條 件下反應(yīng)2h-48h。所述常壓通氧氧化的條件為常壓以0. 05m3/h流量通氧氣，并于100°C條件下反應(yīng) 12h。所述常壓通氧氧化的條件為常壓以0. 04-0. 08m3/h流量通空氣，并于50_140°C條 件下反應(yīng)時(shí)間2h-48h。所述常壓通氧氧化的條件為常壓以0. 07m3/h流量通空氣，并于100°C條件下反應(yīng) 時(shí)間24h。所述加壓通氧氧化的條件為通氧氣至釜內(nèi)壓力為0. 3-1. OMPa,并于40_100°C反 應(yīng)時(shí)間2h-8h。所述加壓通氧氧化的條件為通氧氣至釜內(nèi)壓力為0. 7MPa,并于80°C反應(yīng)5h。所述脫脂用乙酸乙酯-石油醚溶液的用量為4-8倍量柱體積。所述洗脫用乙酸乙酯_石油醚溶液的用量為4-8倍量柱體積。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本方案的區(qū)別技術(shù)特征之一是通氧氧化，通氧氧化可以提高荊 芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯的含量，取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，該效果可以通過(guò)下列試驗(yàn)證明。試驗(yàn)例1 HPLC測(cè)定荊芥內(nèi)酯含量的方法色譜條件C18柱，甲醇-水(40 60)為流動(dòng)相，流速1. Oml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為 216nm。對(duì)照品溶液配制取對(duì)照品適量，用甲醇溶解。樣品溶液配制取樣品適量，用甲醇溶解。含量測(cè)定方法取上述溶液IOy 1，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積。荊芥內(nèi)酯對(duì)照品的HPLC圖譜見(jiàn)圖1。試驗(yàn)例2常壓通氧氧化后荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯含量的變化取市售荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部 分中以水蒸氣蒸餾法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 05m3/h流量通氧氣，并 于10(TC甘油浴反應(yīng)12h，得常壓通氧氧化荊芥油，簡(jiǎn)稱(chēng)荊芥常壓通氧反應(yīng)油。取此反應(yīng)油 與反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油各0. 1ml，精密稱(chēng)定，分別置兩個(gè)IOml量瓶中，分別加甲醇溶解并稀釋 至刻度，搖勻，高速離心(16000r/min，15min)。參照試驗(yàn)例1方法，比較各自荊芥內(nèi)酯峰面 積。結(jié)果反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯峰面積(見(jiàn)圖2)47150，反應(yīng)油中荊芥內(nèi)酯峰面積 (見(jiàn)圖3)為22631770，結(jié)果表明反應(yīng)后，荊芥內(nèi)酯含量是原來(lái)的480倍。試驗(yàn)例3常壓通空氣氧化后荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯含量的變化取市售荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部 分中以水蒸氣蒸餾法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 07m3/h流量通空氣，并于10(TC甘油浴反應(yīng)24h，得常壓空氣氧化荊芥油，簡(jiǎn)稱(chēng)荊芥常壓空氣氧化反應(yīng)油。精密量 取此反應(yīng)油與反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油各0. 1ml，分別置兩個(gè)IOml量瓶中，分別加甲醇溶解并稀 釋至刻度，搖勻，高速離心(16000r/min，15min)。參照試驗(yàn)例1方法，比較各自荊芥內(nèi)酯峰 面積。結(jié)果反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯峰面積(見(jiàn)圖4)為60893，反應(yīng)油中荊芥內(nèi)酯峰 面積(見(jiàn)圖5)為23142238，結(jié)果表明反應(yīng)后，荊芥內(nèi)酯含量是原來(lái)的380倍。試驗(yàn)例4加壓通空氣氧化后荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯含量的變化取市售荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.花穗中 以水蒸氣蒸餾法提取而得)300g,置IOOOml加壓反應(yīng)釜中，搭好裝置，通氧氣至釜內(nèi)壓力為 0. 7MPa，并于80°C反應(yīng)時(shí)間5h，得加壓氧化荊芥油，簡(jiǎn)稱(chēng)荊芥加壓反應(yīng)油。精密量取此反應(yīng) 油與反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油各0. 1ml，分別置兩個(gè)IOml量瓶中，分別加甲醇溶解并稀釋至刻度， 搖勻，高速離心(16000r/min，15min)。參照試驗(yàn)例1方法，比較各自荊芥內(nèi)酯峰面積。結(jié)果 反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯峰面積(見(jiàn)圖6)為47150，反應(yīng)油中荊芥內(nèi)酯峰面積(見(jiàn)圖 7)為5675254，結(jié)果表明反應(yīng)后，荊芥內(nèi)酯含量是原來(lái)的120倍。本發(fā)明以荊芥揮發(fā)油為原料，經(jīng)通氧氧化得氧化荊芥揮發(fā)油，再經(jīng)硅膠柱層析得 荊芥內(nèi)酯，新技術(shù)路線為荊芥揮發(fā)油，經(jīng)通氧氧化得氧化荊芥揮發(fā)油，再經(jīng)硅膠柱層析得 荊芥內(nèi)酯，新路線與原專(zhuān)利技術(shù)路線相比，具有下列效果1.提取流程簡(jiǎn)單，2.提取率高， 3.成本較低。現(xiàn)有從荊芥藥材提取荊芥內(nèi)酯整個(gè)流程耗時(shí)約需7-8周，且荊芥內(nèi)酯得率 為0. 0161 %，新技術(shù)路線以荊芥揮發(fā)油為原料，整個(gè)提取流程約需3-4天，荊芥內(nèi)酯得率為 1.5%。目前市售荊芥藥材約14.0元/Kg，按荊芥內(nèi)酯得率為0.0161%計(jì)算，每克荊芥內(nèi)酯 藥材成本約需87. 5元，成本較高；而市售荊芥揮發(fā)油約700元/Kg，荊芥內(nèi)酯得率為1. 5% 計(jì)算，每克荊芥內(nèi)酯原料藥成本約46. 7元，原料成本較低。而且現(xiàn)有荊芥內(nèi)酯提取工藝消 耗溶劑成本也較新提取技術(shù)為多。下面將結(jié)合附圖及具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范 圍并不局限于下列實(shí)施例。


圖1試驗(yàn)例1荊芥內(nèi)酯對(duì)照品的HPLC圖譜圖2試驗(yàn)例2反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯含量的HPLC圖譜圖3試驗(yàn)例2反應(yīng)油中荊芥內(nèi)酯含量的HPLC圖譜圖4試驗(yàn)例3反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯含量的HPLC圖譜圖5試驗(yàn)例3反應(yīng)油中荊芥內(nèi)酯含量的HPLC圖譜圖6試驗(yàn)例4反應(yīng)前荊芥揮發(fā)油中荊芥內(nèi)酯含量的HPLC圖譜圖7試驗(yàn)例4反應(yīng)油中荊芥內(nèi)酯含量的HPLC圖譜圖8實(shí)施例4所得荊芥內(nèi)酯純度檢測(cè)的HPLC圖譜圖9實(shí)施例4所得荊芥內(nèi)酯質(zhì)譜10實(shí)施例4所得荊芥內(nèi)酯紫外光譜11實(shí)施例4所得荊芥內(nèi)酯紅外光譜12實(shí)施例4所得荊芥內(nèi)酯1H-NMR圖譜圖13實(shí)施例4所得荊芥內(nèi)酯13C-NMR圖譜
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1荊芥揮發(fā)油的提取取唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.的地上部分25kg，置揮發(fā)油 提取罐中，加水浸沒(méi)藥材，搭好提取裝置，水蒸氣蒸餾10小時(shí)，油水分離得含水荊芥揮發(fā)油 200g。_12°C冰凍24小時(shí)，去冰除水，得荊芥揮發(fā)油190g。實(shí)施例2荊芥揮發(fā)油的提取取唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.的花穗23. lkg，置揮發(fā)油 提取罐中，加水浸沒(méi)藥材，搭好提取裝置，水蒸氣蒸餾10小時(shí)，油水分離得含水荊芥揮發(fā)油 231g。-12°C冰凍24小時(shí)，去冰除水，得荊芥揮發(fā)油220g。實(shí)施例3荊芥揮發(fā)油的提取取唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.的花穗10kg，置CO2超臨界 萃取裝置中，萃取壓力20MPa，溫度45°C，C(V流量2ml/g生藥·π η，萃取時(shí)間150min，得荊 芥揮發(fā)油220g。實(shí)施例4取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部分 中以水蒸氣蒸餾法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 05m3/h流量通氧氣，并 于100°C甘油浴反應(yīng)12h，得反應(yīng)油，置IOOOml蒸發(fā)皿中，加IOOml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?100-200目柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法 裝柱(玻璃柱IOcmX 30cm)，以6倍量柱體積的含10%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C )溶液減 壓(20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以7倍量柱體積的含40%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C ) 溶液減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚 (60-90°C)5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少 量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C)洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶1.512g，參照試驗(yàn)例1 方法測(cè)得純度為99. 46%。(見(jiàn)圖8)本實(shí)施例所得荊芥內(nèi)酯結(jié)構(gòu)解析如下荊芥內(nèi)酯為無(wú)色粒晶(乙酸乙酯)，mp :188 189°C。TLC顯紅色(10%硫酸乙 醇)，高分辨質(zhì)譜(見(jiàn)圖9)分子量為182.分子式為C1QH1403。紫外光譜(見(jiàn)圖10)顯示在215nm有吸收，說(shuō)明該化合物有共軛體系。紅外光譜(見(jiàn)圖11)顯示有羥基(3486CHT1)、羰基(1742CHT1、1695CHT1)及不飽和 內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)(1742cm-1與1695cm"1的雙峰)。1H-NMR顯示兩個(gè)甲基峰δ 1. 79ppm(3H，d，J = 2. IHz)為連在雙鍵上的甲基； δ 0. 97ppm(3H, d, J = 6. 6Hz)(見(jiàn)圖 12)。13C-NMR 顯示該結(jié)晶有十個(gè)碳(ppm) δ 172. 463，δ 160. 547，δ 121. 310， δ 103. 546, δ 45. 980，δ 35.051，δ 29. 190，δ 24. 392，δ 21. 075，δ 8. 143 (見(jiàn)圖 13)。上述各數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CNOl 108186. 4)中的描述相一致。實(shí)施例5取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部分 中以水蒸氣蒸餾法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 02m3/h流量通氧氣，并于50°C反應(yīng)2h，得反應(yīng)油，置IOOOml蒸發(fā)皿中，加IOOml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?00-200目 柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法裝柱 (玻璃柱IOcmX 30cm)，以4倍量柱體積的含5%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C )溶液減壓 (20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以4倍量柱體積的含20%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C ) 溶液減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚 (60-90 0C )5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少 量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C)洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶1.005g，經(jīng)HPLC檢測(cè)， 純度為98. 95%。所得物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中描 述的一致。實(shí)施例6取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.花穗中 以水蒸氣蒸餾法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 08m3/h流量通氧氣，并于 140°C反應(yīng)48h，得反應(yīng)油，置IOOOml蒸發(fā)皿中，加IOOml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?00-200目 柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法裝柱 (玻璃柱10CmX30Cm)，以8倍量柱體積的含15%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C )溶液減 壓(20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以8倍量柱體積的含50%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C ) 溶液減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚 (60-900C )5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少 量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C)洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶1.653g，經(jīng)HPLC檢測(cè)， 純度為98. 68%。所得物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中描 述的一致。實(shí)施例7取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部分 中以水蒸氣蒸餾法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 04m3/h流量通空氣，并于 50°C反應(yīng)2h，得反應(yīng)油，置1000ml蒸發(fā)皿中，加100ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?00-200目柱層 析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法裝柱(玻璃 柱10CmX30Cm)，以4倍量柱體積的5%乙酸乙酯-石油醚(60_90°C )減壓(20mmHg)脫 脂，棄去脫脂液，再以4倍量柱體積的20%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C)減壓(20mmHg)洗 脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚(60_90°C )5ml，置-18°C 冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少量10%乙酸乙酯-石油醚 (60-90°C)洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶0.886g，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為99. 13%。所得物質(zhì) 結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中描述的一致。實(shí)施例8取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部分 中以水蒸氣蒸餾法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 07m3/h流量通空氣，并 于100°C反應(yīng)24h，得反應(yīng)油，置1000ml蒸發(fā)皿中，加100ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?00-200 目柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法裝柱 (玻璃柱10cmX30cm)，以6倍量柱體積的含10%乙酸乙酯的石油醚(60_90°C )溶液減 壓(20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以7倍量柱體積的含40%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C )
7溶液減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚 (60-90°C)5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少 量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C )洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶1.227g，經(jīng)HPLC檢測(cè)， 純度為99. 28%。所得物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中描 述的一致。實(shí)施例9取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.花穗中 以CO2超臨界萃取法提取而得)100g，置250ml三頸瓶中，常壓以0. 08m3/h流量通空氣，并 于140°C反應(yīng)48h，得反應(yīng)油，置IOOOml蒸發(fā)皿中，加IOOml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?00-200 目柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法裝柱 (玻璃柱10CmX30Cm)，以8倍量柱體積的含15%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C )溶液減 壓(20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以8倍量柱體積的含50%乙酸乙酯的石油醚(6090°C ) 溶液減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚 (60-90°C)5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少 量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C)洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶1.446g，經(jīng)HPLC檢測(cè)， 純度為98. 90%。所得物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中描 述的一致。實(shí)施例10取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部分 中以水蒸氣蒸餾法提取而得)300g,置IOOOml加壓反應(yīng)釜中，搭好裝置，通氧氣至釜內(nèi)壓力 為0. 3MPa，并于40°C反應(yīng)2h，得反應(yīng)油，置IOOOml蒸發(fā)皿中，加IOOml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?100-200目柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法 裝柱(玻璃柱10CmX30Cm)，以4倍量柱體積的含5%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C )溶液減 壓(20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以4倍量柱體積的含20%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C ) 溶液減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚 (60-900C )5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少 量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C)洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶2. 069g，經(jīng)HPLC檢測(cè)， 純度為99. 25%。所得物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中描 述的一致。實(shí)施例11取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.花穗中以 水蒸氣蒸餾法提取而得)300g，置1000ml加壓反應(yīng)釜中，搭好裝置，通氧氣至釜內(nèi)壓力為 0. 7MPa，并于80°C反應(yīng)5h，得反應(yīng)油，置1000ml蒸發(fā)皿中，加100ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)偌?100-200目柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目硅膠IOOg干法 裝柱(玻璃柱IOcmX 30cm)，以6倍量柱體積的含10%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C )溶液減 壓(20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以7倍量柱體積的含40%乙酸乙酯的石油醚(60-90°C ) 溶液減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油醚 (60-90°C)5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用少 量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C)洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶2. 446g，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為99. 39%。所得物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中描 述的一致。實(shí)施例13取荊芥揮發(fā)油(從唇形科植物荊芥Schizon印eta tenuifolia Briq.地上部 分中以水蒸氣蒸餾法提取而得)300g，置IOOOml加壓反應(yīng)釜中，搭好裝置，通氧至釜內(nèi)壓 力為l.OMPa，并于100°C反應(yīng)8h，得反應(yīng)油，置IOOOml蒸發(fā)皿中，加IOOml乙酸乙酯稀 釋?zhuān)偌?00-200目柱層析用硅膠400g拌樣，水浴揮去溶劑，過(guò)80目篩，取200-300目 硅膠IOOg干法裝柱(玻璃柱IOcmX30cm)，以8倍量柱體積的15%乙酸乙酯-石油醚 (60-900C )減壓(20mmHg)脫脂，棄去脫脂液，再以8倍量柱體積的50%乙酸乙酯-石油醚 (60-900C )減壓(20mmHg)洗脫，收集洗脫液，減壓(50°C，20mmHg)濃縮至約10ml，加入石油 醚(60-90°C)5ml，置-18°C冰柜中冷凍，2天后，即有荊芥內(nèi)酯結(jié)晶析出，冰浴減壓過(guò)濾，用 少量10%乙酸乙酯-石油醚(60-90°C )洗滌結(jié)晶，即得荊芥內(nèi)酯結(jié)晶2. 638g，經(jīng)HPLC檢 測(cè)，純度為99. 39%。所得物質(zhì)結(jié)構(gòu)解析圖譜數(shù)據(jù)與現(xiàn)有技術(shù)(中國(guó)專(zhuān)利CN01108186.4)中 描述的一致。
權(quán)利要求
一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述的方法由下列步驟組成A.將荊芥揮發(fā)油采用通氧氧化的方法得氧化荊芥油，簡(jiǎn)稱(chēng)反應(yīng)油；B.將A步驟得到的反應(yīng)油經(jīng)硅膠柱層析，先用含5-15％乙酸乙酯的石油醚溶液脫脂，再用含20-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得洗脫液，減壓回收洗脫液，得洗脫后的精制液；C.向B步驟所得洗脫后的精制液中加入石油醚，置冰箱冷凍，析晶，冰浴過(guò)濾，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述的通氧氧化為常壓 通氧氧化或加壓通氧氧化。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述常壓通氧氧化的條 件為常壓以0. 02-0. 08m3/h流量通氧氣，并于50_140°C條件下反應(yīng)2h_48h。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述常壓通氧氧化的條 件為常壓以0. 05m3/h流量通氧氣，并于100°C條件下反應(yīng)12h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述常壓通氧氧化的條 件為常壓以0. 04-0. 08m3/h流量通空氣，并于50_140°C條件下反應(yīng)2h_48h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述常壓通氧氧化的條 件為常壓以0. 07m3/h流量通空氣，并于100°C條件下反應(yīng)24h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述加壓通氧氧化的條 件為通氧氣至釜內(nèi)壓力為0. 3-1. OMPa,并于40-100°C反應(yīng)2h_8h。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述加壓通氧氧化的條 件為通氧氣至釜內(nèi)壓力為0. 7MPa,并于80°C反應(yīng)5h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述脫脂用含乙酸乙酯 的石油醚溶液的用量為4-8倍量柱體積。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種荊芥內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述洗脫用含乙酸乙 酯的石油醚溶液的用量為4-8倍量柱體積。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種操作簡(jiǎn)便、得率高、生產(chǎn)成本低的荊芥內(nèi)酯的制備方法。所述的方法由下列步驟組成A.將荊芥揮發(fā)油采用通氧氧化的方法得氧化荊芥油，簡(jiǎn)稱(chēng)反應(yīng)油；B.將A步驟得到的反應(yīng)油經(jīng)硅膠柱層析，先用含5-15％乙酸乙酯的石油醚溶液脫脂，再用含20-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得洗脫液，減壓回收洗脫液，得洗脫后的精制液；C.向B步驟所得洗脫后的精制液中加入石油醚，置冰箱冷凍，析晶，冰浴過(guò)濾即得。采用本方法制備荊芥內(nèi)酯，得率高、生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)C07D307/83GK101885715SQ20101021762
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者丁安偉, 于生, 包貝華, 單鳴秋, 張麗, 曹雨誕 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué)