專利名稱：一種制備高純度比阿培南的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高純度比阿培南的制備方法。
背景技術(shù)：
比阿培南是新型甲基碳?xì)涿瓜╊惪股?，具有廣泛的抗菌譜，對革蘭陽性 菌、革蘭陰性菌(包括耐藥的綠膿桿菌)、厭氧菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性；對β “內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑。比阿培南腎毒性幾乎為零，并且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，不會誘 發(fā)癲癇發(fā)作，能用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。比阿培南是由日本Lederle公司和美國氰胺公司開發(fā)的注射用碳?xì)涿瓜╊惪股?素品種，2002年3月在日本批準(zhǔn)上市。目前，比阿培南的制備方法均為具有通式I的化合物為原料，脫除保護(hù)基而獲得， 主要有四種方法1、專利 CN101121716和文獻(xiàn)Toshio Kumagai, J. 0. C. , 1998,63 :8145_8149報(bào)道了 以鋅粉為催化劑，在ρΗ為5. 6的磷酸鹽緩沖液中脫除保護(hù)基，后處理需經(jīng)吸附樹脂純化后 得到產(chǎn)品，其中大量的洗脫液需要濃縮凍干，而碳?xì)涿瓜╊愒谌芤褐幸捉到?，很難大批量生產(chǎn)。2、文 K Kenneth J. WiIdonger, Journal of antibiotics,1993,46(12) 1866-1882報(bào)道了以Pd(OH) 2為催化劑，在磷酸鹽緩沖液中脫除保護(hù)基，經(jīng)離子交換樹脂 Dowex 50-X4純化、濃縮、凍干后得到產(chǎn)品，收率低于30% (其文獻(xiàn)中為2步連做，總收率為 24% )。3、專利EP0480100 ；CN1927867報(bào)道了在緩沖液或緩沖液和有機(jī)溶劑的混合液中， 以昂貴的含鈀或鉬的化合物為催化劑，與氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)，脫除保護(hù)基，然后從反應(yīng)液中 收集比阿培南，其收率均不高于60%，而且用到昂貴的催化劑導(dǎo)致成本較高。4、專利CN1995040報(bào)道了在兩相體系中，以昂貴的鈀為催化劑，氫化脫除保護(hù)基， 然后從水相中收集比阿培南，收率僅為60%。以上專利和文獻(xiàn)主要存在以下缺點(diǎn)1、使用昂貴的含鈀或含鉬催化劑，并且收率 都不高，導(dǎo)致成品成本較高；2、脫保護(hù)基后的產(chǎn)物需要樹脂純化方式處理，該操作不利于放 大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開一種制備高純度的比阿培南的合成方法本發(fā)明的方法包括以下步驟以具有通式I的化合物為原料，在緩沖溶液或緩沖溶液和有機(jī)溶劑的混合溶液 中，以Raney Ni為催化劑，與H2進(jìn)行氫化反應(yīng)，脫除保護(hù)基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集比阿培南。反應(yīng)壓力為5-50Kg/m2，優(yōu)選10_15Kg/m2，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 5h，收率可達(dá)70%以上，純度可達(dá)99%以上；本發(fā)明的方法，反應(yīng)溫度為0°C 50°C，優(yōu)選15°C 30°C ；所說的緩沖液pH值在3. 0-7. 0，優(yōu)選pH值在4. 5-6. 0 ；所說的緩沖液為N-甲基嗎啉/乙酸緩沖液、醋酸鎂緩沖液、醋酸鋅緩沖液、醋酸銨 緩沖液、醋酸鉀緩沖液、氯化鎂緩沖液或氯化銨緩沖液；反應(yīng)體系中，摩爾濃度為0. 1-5. Omol/L ；所說的有機(jī)溶劑選自正丁醇、異丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮或四氫 呋喃中的一種或其混合物。Raney Ni的重量用量通常為通式I的化合物的重量的5% 200%，優(yōu)選10% 100%。反應(yīng)通式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>其中R為 PhCH2、4-02NPhCH2、3-02NPhCH2、CH30PhCH2 或 2，4-(CH30)2PhCH2 ；X 為
選自氯離子、三氟乙酸根離子或甲磺酸根離子的陰負(fù)離子。由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明以廉價(jià)的Raney Ni為催化劑，與氫氣進(jìn)行氫 化反應(yīng)，脫除保護(hù)基，操作簡單，不需要樹脂純化，所得的產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例實(shí)施例1將10. Og (19. 2讓01)6-[[(41 ，55，65)-2-(芐氧羰基)-6-[(110-1-羥乙基]-4-甲 基-7-氧代-I-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氫-5H-吡唑酮[1,2-α] [1,2,4]三唑-4-鐺氯化物，加入150mL四氫呋喃，150mL N-甲基嗎啉/乙酸的緩沖液(pH =5. 5)，攪拌溶解，加入6. Og Raney Ni，在20°C、1. 2MPa氫氣壓力下氫化2h。過濾，濾餅 用IOmL蒸餾水洗滌，濾液用150mL乙酸乙酯洗滌2次，然后滴加500mL乙醇，在-10°C攪拌 2小時(shí)，過濾，固體用乙醇40mL洗滌2次，減壓干燥，得到比阿培南5. 2g(收率77. 5%，純 度99. 53% )。實(shí)施例2將10. Og (19. 2mmol) 6_ [ [ (4R，5S，6S) _2_ (4-硝基芐氧羰基)-6- [ (IR)-1-羥乙 基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-3-基]硫]_6，7_ 二氫-5H-吡唑 酮[1，2-α ] [1，2，4]三唑-4-鐺氯化物，加入150mL四氫呋喃，150mL N-甲基嗎啉/乙酸的 緩沖液(PH= 5. 5)，攪拌溶解，加入5. Og Raney Ni，在20°C、1. 2MPa氫氣壓力下氫化2h。 過濾，濾餅用IOmL蒸餾水洗滌，濾液用150mL乙酸乙酯洗滌2次，然后滴加500mL乙醇， 在-10°C攪拌2小時(shí)，過濾，固體用乙醇40mL洗滌2次，減壓干燥，得到比阿培南5. Og (收 率74· 5%，純度99· 73% )。實(shí)施例3
將10. Og (19. 2mmol) 6_ [ [ (4R，5S，6S) _2_ (4-硝基芐氧羰基)-6- [(IR)-1-羥乙 基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-3-基]硫]_6，7_ 二氫-5H-吡唑 酮[1，2-α ] [1,2,4]三唑-4-鐺甲磺酸鹽，加入150mL四氫呋喃，150mL N-甲基嗎啉/乙 酸的緩沖液(pH = 5. 5)，攪拌溶解，加入5. Og Raney Ni，在20°C、1. 2MPa氫氣壓力下氫化 2h。過濾，濾餅用IOmL蒸餾水洗滌，濾液用150mL乙酸乙酯洗滌2次，然后滴加500mL乙醇， 在-10°C攪拌2小時(shí)，過濾，固體用乙醇40mL洗滌2次，減壓干燥，得到比阿培南4. 6g (收 率-Jl. 6%，純度99. 65% )。實(shí)施例4將10. Og(19. 2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(3-硝基芐氧羰基)-6-[(lR)-l-羥乙 基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氫-5H-吡唑酮 [1,2-α ] [1,2,4]三唑-4-鐺氯化物，加入150mL乙酸乙酯，150mL N-甲基嗎啉/乙酸緩沖 液(pH = 5. 5)，攪拌溶解，加入5. 5g Raney Ni，在20°C、1. 2MPa氫氣壓力下氫化3h。過濾， 濾餅用IOmL蒸餾水洗滌，濾液用150mL乙酸乙酯洗滌2次，然后滴加500mL乙醇，在-10°C 攪拌2小時(shí)，過濾，固體用乙醇40mL洗滌2次，減壓干燥，得到比阿培南5. Og (收率74. 5%， 純度99. 25% ) ο實(shí)施例5將10. Og (19. 2mmol) 6_ [ [ (4R，5S，6S) _2_ (對甲氧基芐氧羰基)~6~ [ (IR)-1-羥乙 基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氫-5H-吡唑酮 [1，2- α ] [1，2，4]三唑-4-鐺氯化物，加入150mL異丙醇，150mL氯化鎂緩沖液(pH = 6. 0)， 攪拌溶解，加入5. Ig Raney Ni，在20°C、1. 2MPa氫氣壓力下氫化3h。過濾，濾餅用IOmL蒸餾 水洗滌，濾液用150mL乙酸乙酯洗滌2次，然后滴加500mL乙醇，在-10°C攪拌2小時(shí)，過濾， 固體用乙醇40mL洗滌2次，減壓干燥，得到比阿培南4. 5g(收率70. 0%，純度99. 37%).實(shí)施例6將10. 0g(19. 2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(2，4- 二 甲氧基節(jié)氧羰 基)-6-[(lR)_l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6， 7- 二氫-5H-吡唑酮[1,2-α ] [1,2,4]三唑_4_鐺氯化物，加入150mL四氫呋喃，150mL醋 酸鎂緩沖液(pH = 5. 5)，攪拌溶解，加入5. Og Raney Ni，在20°C、1. 2MPa氫氣壓力下氫化 3h。過濾，濾餅用IOmL蒸餾水洗滌，濾液用150mL乙酸乙酯洗滌2次，然后滴加500mL乙醇， 在-10°C攪拌2小時(shí)，過濾，固體用乙醇40mL洗滌2次，減壓干燥，得到比阿培南4. 8g (收 率71. 5%，純度99. 50% )。
權(quán)利要求
一種比阿培南的合成方法，其特征在于，包括如下步驟以具有通式I的化合物為原料，在緩沖溶液或緩沖溶液和有機(jī)溶劑的混合溶液中，以Raney Ni為催化劑，與H2進(jìn)行氫化反應(yīng)，脫除保護(hù)基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集比阿培南，反應(yīng)通式如下其中R為PhCH2、4-O2NPhCH2、3-O2NPhCH2、CH3OPhCH2或2，4-(CH3O)2PhCH2；X為選自氯離子、三氟乙酸根離子或甲磺酸根離子的陰負(fù)離子。FSA00000089254800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)壓力為5-50Kg/m2，優(yōu)選10-15Kg/m2； 反應(yīng)時(shí)間為0. 5 5h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為0°C 50°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為 15 30 。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的緩沖液為N-甲基嗎啉/乙酸緩沖 液、N-甲基嗎啉/鹽酸緩沖液、N-甲基嗎啉/磺酸緩沖液、醋酸鎂緩沖液、醋酸鋅緩沖液、醋 酸銨緩沖液、醋酸鉀緩沖液、氯化鎂緩沖液或氯化銨緩沖液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的緩沖液PH值在3.0-7. 0，優(yōu)選pH 值在4. 5-6.0 ；反應(yīng)體系中，摩爾濃度為0. 1-5. Omol/Lο
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的有機(jī)溶劑選自正丁醇、異丁醇、異 丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮或四氫呋喃中的一種或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，RaneyNi的重量用量通常為通式I的化 合物的重量的5% 200%，優(yōu)選10% 100%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度比阿培南的方法，即以廉價(jià)的Raney Ni為催化劑，在緩沖溶液或緩沖溶液和有機(jī)溶劑的混合溶液中，與H2進(jìn)行氫化反應(yīng)，脫除保護(hù)基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集比阿培南。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡單，不需要樹脂純化，所得到的產(chǎn)品純度高；生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D519/06GK101805359SQ201010162588
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月10日
發(fā)明者林焱鑫, 甘立新, 顏峰峰 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司