專利名稱：5-(芳亞甲基)米氏酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5_(芳亞甲基)米氏酸的制備方法。
背景技術(shù)：
5_(芳亞甲基)米氏酸是一種極為活潑的Michael加成反應受體，可以作為反應 中間體與親核試劑通過D-A反應及雜D-A反應合成得到一系列具有潛在醫(yī)用價值的雜環(huán) 化合物° 其英文名為 5-Arylidene-2, 2-dimethyl-l, 3-dioxane-4,6-diones (arylidene Meldrum' s acids，AMAs)。5_(芳亞甲基)米氏酸的化學結(jié)構(gòu)式如下 其中R = H，X(鹵素)，烷基(如CH3，C2H5)，烷氧基(如0CH3，OCH2CH3)，OH, NO2, CN文獻1 (Tetrahedron Letters 42 2001 5203-5205)報道的 5_(芳亞甲基)米氏 酸的合成路線如Scheme 1所示以芳香醛1與米氏酸2為原料，以水為溶劑在75°C下反應 兩小時進行Knoevenagel縮合反應得到5_(芳亞甲基)米氏酸3。 文獻 2 (Tetrahedron Letters 48 2007 7072-7074)對文獻 1 的方法提出了補充， 其報道的合成5-(芳亞甲基)米氏酸路線如Scheme 2所示以芳香醛1與米氏酸2為原 料，以無水苯為溶劑，在吡唑醋酸鹽的催化作用下，室溫反應24h后得到5-(芳亞甲基)米 氏酸3。
用上述文獻的方法合成存在著如下缺點首先，文獻1提供的方法雖然以水作為溶劑，比較綠色，無污染。但是按照文獻1 的方法很容易得到化合物4 (雙分子米氏酸縮合產(chǎn)物)，特別是鹵素取代的芳香醛。這樣便 無法繼續(xù)作為Michael加成反應受體進行環(huán)合反應；其次，文獻2提供的方法所用溶劑為無水苯，已知苯在有關(guān)化學溶劑毒性分類的 ICH分類中屬一類溶劑，即屬對人毒性較強的物質(zhì)，對環(huán)境危害比較大；第三，文獻2提供的方法采用吡唑醋酸鹽為催化劑，并且反應時間較長。因此，改進5_(苯亞甲基)米氏酸的合成方法，使之更方便的被合成是很有必要 的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種5_(芳亞甲基)米氏酸 的制備方法，該方法使用低毒、安全性好、對環(huán)境友好的溶劑，方法簡便，后處理簡單。為達到上述目的，本發(fā)明的合成路線為 其中R = H，X(鹵素)，烷基(如=CH3, C2H5)，烷氧基(如=OCH3, OCH2CH3)，OH, NO2, CN根據(jù)上述合成路線，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種5_(芳亞甲基)米氏酸的簡便合成方法，其特征在于該方法的具體步驟為a.將芳香醛與苯胺按照1. O (1.0 1.2)的摩爾比溶于水中，常溫反應1 2個 小時；反應完畢后經(jīng)過濾，濾渣經(jīng)水洗干燥后得到芳亞甲基苯胺；所述的芳香醛的結(jié)構(gòu)式
ABC
為RU 其中 R = H，X(鹵素)，烷基(如CH3，C2H5),烷氧基(如OCH3，OCH2CH3), OH, NO2，CN0b.將步驟a所得的芳亞甲基苯胺與米氏酸按照(1. 1 1. 2) 1.0的摩爾比分別 溶于乙醇溶液中得到各自的飽和溶液，然后將芳亞甲基苯胺的乙醇飽和溶液加入到米氏酸 的乙醇飽和溶液中，攪拌反應3 4分鐘，反應結(jié)束后過濾，濾渣經(jīng)水洗干燥后重結(jié)晶得到 5_(芳亞甲基)米氏酸。本發(fā)明制備方法的優(yōu)點為本方法以水和乙醇作為溶劑，對環(huán)境友好。而且反應條 件溫和，后處理方便，且產(chǎn)物收率較高。
具體實施例方式
實施例一 5_(苯亞甲基)米氏酸的合成 1)合成苯亞甲基苯胺 反應式 操作將苯甲醛 530mg(5. Ommol)，苯胺 511.5mg(5. 5mmol)加到 IOmL 水中，常溫 攪拌2小時析出大量固體。經(jīng)過濾得到粗產(chǎn)物，干燥純化后得到苯亞甲基苯胺860mg，收率 95%。
2)合成5-(苯亞甲基)米氏酸 反應式
Oxo
Oc
EtOH1 r.t.操作將苯亞甲基苯胺826mg(4. 6mmol)，米氏酸547mg (3. 8mmol)分別溶于乙醇中 制得各自的乙醇飽和溶液。然后將兩種飽和溶液混合攪拌2-3分鐘，反應體系會析出大量 固體。析出物經(jīng)過濾干燥純化后得到5-(苯亞甲基)米氏酸688mg，收率78%。注意上述反應均在常溫下進行，反應2-3分鐘后應迅速停止反應，當反應進行10 分鐘左右時會生成雙分子米氏酸縮合的產(chǎn)物4。實施例二 5_(對氯苯亞甲基)米氏酸的合成1)合成對氯苯亞甲基苯胺反應式
5 操作將對氯苯甲醛703mg(5. Ommol)，苯胺465mg(5. Ommo 1)加到IOmL水中，常溫 攪拌2小時析出大量固體。經(jīng)過濾得到粗產(chǎn)物，干燥純化后得到對氯苯亞甲基苯胺1. 045g, 收率97%。2)合成5_(對氯苯亞甲基)米氏酸反應式 操作將對氯苯亞甲基苯胺974mg(4. 5mmol)，米氏酸591mg(4. Immo 1)分別溶于乙 醇中制得各自的乙醇飽和溶液。然后將兩種飽和溶液混合攪拌2-3分鐘，反應體系會析出 大量固體。析出物經(jīng)過濾干燥純化后得到5-(對氯苯亞甲基)米氏酸810mg，收率74%。注意上述反應均在常溫下進行，反應2-3分鐘后應迅速停止反應，當反應進行10 分鐘左右時會生成雙分子米氏酸縮合的產(chǎn)物4。
權(quán)利要求
一種5 (芳亞甲基)米氏酸的簡便合成方法，其特征在于該方法的具體步驟為a.將芳香醛與苯胺按照1.0∶(1.0～1.2)的摩爾比溶于水中，常溫反應1～2個小時；反應完畢后經(jīng)過濾，濾渣經(jīng)水洗干燥后得到芳亞甲基苯胺；所述的芳香醛的結(jié)構(gòu)式為其中R＝H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、OCH3，、OCH2CH3、OH，、NO2，或CN；b.將步驟a所得的芳亞甲基苯胺與米氏酸按照(1.1～1.2)∶1.0的摩爾比分別溶于乙醇溶液中得到各自的飽和溶液，然后將芳亞甲基苯胺的乙醇飽和溶液加入到米氏酸的乙醇飽和溶液中，攪拌反應3～4分鐘，反應結(jié)束后過濾，濾渣經(jīng)水洗干燥后重結(jié)晶得到5 (芳亞甲基)米氏酸。FSA00000092249500011.tif
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-(芳亞甲基)米氏酸的制備方法。該方法的具體步驟為a.將芳香醛與苯胺按照1.0∶(1.0～1.2)的摩爾比溶于水中，常溫反應1～2個小時，反應完畢后經(jīng)過濾，濾渣經(jīng)水洗干燥后得到芳亞甲基苯胺；所述的芳香醛的結(jié)構(gòu)式為其中R＝H，X(鹵素)，烷基(如CH3，C2H5)，烷氧基(如OCH3，OCH2CH3)，OH，NO2，CN；b.將步驟a所得的芳亞甲基苯胺與米氏酸按照(1.1～1.2)∶1.0的摩爾比分別溶于乙醇溶液中得到各自的飽和溶液，然后將芳亞甲基苯胺的乙醇飽和溶液加入到米氏酸的乙醇飽和溶液中，攪拌反應3～4分鐘，反應結(jié)束后過濾，濾渣經(jīng)水洗干燥后重結(jié)晶得到5-(芳亞甲基)米氏酸。本發(fā)明制備方法的優(yōu)點為本方法以水和乙醇作為溶劑，對環(huán)境友好。而且反應條件溫和，后處理方便，且產(chǎn)物收率較高。
文檔編號C07D319/06GK101921258SQ20101015231
公開日2010年12月22日 申請日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者劉建寧, 宋力平, 張敏, 戴柏凡, 易海, 王瑋, 王鵬遠, 黃培剛 申請人:上海大學