專利名稱：作為食欲肽拮抗劑的吡咯烷-3-基甲基-胺的制作方法
作為食欲肽拮抗劑的吡咯烷-3-基甲基-胺
權利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的式I-I的化合物
3.根據(jù)權利要求2所述的式I-I的化合物，其中所述化合物是 {3-[ (6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2，6- 二甲氧基-苯 基)_甲酮KS)-3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6_二甲氧基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{⑶-3-[ (6-氯-苯并巧惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} -[2- (1，1，2，2-四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯并1唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮{⑶-3-[ (6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異巧惡唑-4-基)-甲酮{⑶-3-[ (6-氯-苯并噴、唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-苯基-異巧惡 唑-4-基)-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-氯-5-甲基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-甲氧基-5-甲 基-苯基)-甲酮{⑶-3- [ (7-氟-苯并，悉唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{(S) -3- [ (7-氟-苯并噴唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - [2- (1，1，2，2-四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (7-氟-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮{(S) -3- [ (7-氟-苯并W惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異巧！·唑-4-基)-甲酮{⑶-3--[(7-氟--苯并5惡唑-2--基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_-苯基-異嘴唑-4-基)-甲酮O-氯--5-甲基-苯基)-Ks)--3-[(7-氟-苯并，惡唑-2--基氨基)_甲基]_-吡咯烷-1-基}-甲酮或{⑶-3--[(7-氟_■苯并5惡唑-2--基氨基)_甲基]-吡咯烷_-1-基 H2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
4.根據(jù)權利要求2所述的式I-I的化合物，其中所述化合物是 {3-[ (6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2，6- 二甲氧基-苯 基)_甲酮{的-3-[(6-氯-苯并巧惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯并，惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異巧惡唑-4-基)-甲酮或{⑶-3- [ (7-氟-苯并5惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異唑-4-基)_甲酮。
5.根據(jù)權利要求1所述的式1-2的化合物，
6.根據(jù)權利要求5所述的式1-2的化合物，其中所述化合物是{⑶-3- [ (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2_四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_甲基-3-苯 基-異巧悉唑-4-基)-甲酮{⑶-3-[ (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-苯基-異 唑-4-基)-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯 烷-1-基}-甲酮或{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基甲氧基-5-甲 基-苯基)-甲酮。
7.根據(jù)權利要求5所述的式1-2的化合物，其中所述化合物是{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2_四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮KS)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_甲基-3-苯 基-異唑-4-基)-甲酮或{⑶-3-[ (6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-苯基-異巧惡 唑-4-基)-甲酮。
8.根據(jù)權利要求1所述的式1-3的化合物，
9.根據(jù)權利要求8所述的式1-3的化合物，其中所述化合物是{⑶-3- [ (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{(幻-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯基-異 氣惡唑-4-基)-甲酮{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_苯基-異 唑-4-基)-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯 烷-1-基}-甲酮或{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基甲氧基-5-甲 基-苯基)-甲酮。 其中η是1。
10.根據(jù)權利要求8所述的式1-3的化合物，其中所述化合物是 {(幻-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮。
11.根據(jù)權利要求1、2、5或8中任意一項所述的化合物，其中R1是Cl或F。
12.根據(jù)權利要求1、2、5、8或11中任意一項所述的化合物，其中η是1。
13.根據(jù)權利要求1、2、5、8、11或12中任意一項所述的化合物，其中R2是低級烷基、低 級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基或苯基。
14.根據(jù)權利要求1、2、5、8、11、12或13中任意一項所述的化合物，其中R2是甲基、甲 氧基、1，1，2，2-四氟-乙氧基或苯基。
15.根據(jù)權利要求1、2、5、8、11、12、13或14中任意一項所述的化合物，其中m是1或2。
16.根據(jù)權利要求1、2、5、8、11、12、13、14或15中任意一項所述的化合物，其中Ar是苯基或異Tl唑基。
17.制備權利要求1至16中任意一項所定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)使式IV的化合物
18.根據(jù)權利要求1所述的式I的化合物，其是用權利要求17中要求保護的方法或其 等價方法制備的。
19.藥物，其含有一種或多種權利要求1至16中任意一項所定義的式I的化合物和可 藥用的賦形劑。
20.根據(jù)權利要求10所述的藥物，其用于治療睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡 眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經(jīng)病學和神經(jīng) 變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經(jīng)機能病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神 經(jīng)機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神 病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和 圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、 進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)性疼痛、與精神病學、神經(jīng)病 學和神經(jīng)變性障礙、神經(jīng)性疼痛有關的睡眠障礙、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、 灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、關節(jié)炎疼 痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼痛或腸易激惹 綜合征。
21.根據(jù)權利要求20所述的藥物，其用于治療睡眠障礙，其中所述睡眠障礙是睡眠呼 吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征和與與神經(jīng)精神病學疾病有關的睡眠障 礙。
22.權利要求1至16中任意一項所述的式I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物 用于治療睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié) 律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經(jīng)病學和神經(jīng)變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強 迫癥、情感性神經(jīng)機能病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障 礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森 病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關 的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、 哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)性疼痛、與精神病學、神經(jīng)病學和神經(jīng)變性障礙、神經(jīng)性疼痛有關 的睡眠障礙、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼 傷疼痛、背痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、關節(jié)炎疼痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經(jīng) 痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼痛或腸易激惹綜合征。
23.根據(jù)權利要求22所述的式I化合物的用途，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫停、發(fā) 作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙或與神經(jīng)病學疾病有關的睡眠障礙。
24.治療和/或預防下列疾病的方法睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失 眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經(jīng)病學和神經(jīng)變性 障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經(jīng)機能病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)機 能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、 認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖 雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進 食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經(jīng)性疼痛、與精神病學、神經(jīng)病學 和神經(jīng)變性障礙、神經(jīng)性疼痛有關的睡眠障礙、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、灼 痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、關節(jié)炎疼 痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼痛或腸易激惹 綜合征，該方法包括給人或動物施用權利要求1-16中任意一項所述的化合物。
25.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、Ar、Hetaryl、m和n如說明書和權利要求書中所述。所述化合物是食欲肽受體拮抗劑，可用于治療其中涉及食欲肽途徑的障礙。
文檔編號C07D403/12GK102083820SQ200980126351
公開日2011年6月1日 申請日期2009年7月20日 優(yōu)先權日2008年7月29日
發(fā)明者E·皮那德, H·柯納斯特, M·內(nèi)特科文, M·羅格斯-艾溫斯, O·羅切 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司