專(zhuān)利名稱(chēng)：伊立替康的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及伊立替康的合成技術(shù)領(lǐng)域，特別 是指一種伊立替康的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
伊立替康(Irinotecan)是喜樹(shù)堿類(lèi)抗腫瘤藥物之一，商品名為開(kāi)普拓(campto)， 化學(xué)名為7-乙基-1044-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜樹(shù)堿鹽酸鹽，是由日本 DaiichiSeiyaku公司和^kult Honsha公司研制開(kāi)發(fā)，1994年在日本首次上市，作為轉(zhuǎn)移 型結(jié)直腸癌的有效藥物引起全世界的廣泛推廣，它是由喜樹(shù)堿結(jié)7位和10位的修飾后形 成。現(xiàn)有生產(chǎn)方法通常采用一般純度的SN-38 (7-乙基_10_羥基喜樹(shù)堿)與4_哌啶 基哌啶甲酰氯鹽酸鹽縮合生產(chǎn)伊立替康。但是由于高純度的SN38不易在市場(chǎng)上較經(jīng)濟(jì)的 獲得，通常的生產(chǎn)流程需要在伊立替康產(chǎn)品精制過(guò)程中采用柱層析，生產(chǎn)周期長(zhǎng)、操作流程 復(fù)雜、勞動(dòng)強(qiáng)度大，不但生產(chǎn)成本高，產(chǎn)量也低，所以急需開(kāi)發(fā)一種較經(jīng)濟(jì)的、適合大生產(chǎn)的 工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的就是針對(duì)以上存在的問(wèn)題與不足，提供一種伊立替康的生產(chǎn)方 法，使用該生產(chǎn)方法，在伊立替康精制過(guò)程中無(wú)需柱層析，縮短了生產(chǎn)周期，簡(jiǎn)化了操作，降 低了成本，提高了產(chǎn)量，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。為了解決上述目的，本發(fā)明的提供了一種伊立替康的生產(chǎn)方法，其特點(diǎn)是，包括下 列步驟(1)純化起始原料SN-38獲得精品SN-38，控制所述精品SN-38中的雜質(zhì)至單雜 小于0. ；(2)將所述精品SN-38與4_哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽或游離4_哌啶基哌啶甲酰 氯堿縮合后精制獲得所述伊立替康，其中所述精制無(wú)需采用柱層析。較佳地，在步驟(1)中，依次采用甲醇、醋酸、乙醇重結(jié)晶處理所述起始原料SN-38 從而獲得所述精品SN-38。更佳地，在步驟⑴中，所述起始原料SN-38和所述甲醇加熱回流，然后冷卻抽濾， 得到一次濾渣；所述一次濾渣和所述醋酸加熱回流，然后冷卻抽濾，得到二次濾渣；所述二 次濾渣和所述乙醇加熱回流，然后冷卻抽濾，得到所述精品SN-38。較佳地，在步驟(1)中，所述雜質(zhì)包括7-乙基喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式I)、10-羥基喜樹(shù)堿 (結(jié)構(gòu)式II)、7，11- 二乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式III)、喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式IV)、7，11- 二 乙基喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式V)，
權(quán)利要求
1.一種伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，包括下列步驟(1)純化起始原料SN-38獲得精品SN-38，控制所述精品SN-38中的雜質(zhì)至單個(gè)雜質(zhì) 小于0. ；(2)將所述精品SN-38與游離4-哌啶基哌啶甲酰氯堿縮合后精制獲得所述伊立替康， 其中所述精制無(wú)需采用柱層析。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，在步驟(1)中，依次采用 甲醇、醋酸、乙醇重結(jié)晶處理所述起始原料SN-38從而獲得所述精品SN-38。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述起始 原料SN-38和所述甲醇加熱回流，然后冷卻抽濾，得到一次濾渣；所述一次濾渣和所述醋酸 加熱回流，然后冷卻抽濾，得到二次濾渣；所述二次濾渣和所述乙醇加熱回流，然后冷卻抽 濾，得到所述精品SN-38。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述雜質(zhì) 包括7-乙基喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式I)、10-羥基喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式II)、7，11- 二乙基-10-羥基喜 樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式III)、喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式IV)、7，11- 二乙基喜樹(shù)堿(結(jié)構(gòu)式V)，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，在步驟(1)中，控制所述 雜質(zhì)中的10-羥基喜樹(shù)堿在0. 05%以下。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，在步驟O)中，所述游離 4-哌啶基哌啶甲酰氯堿與所述精品SN-38的比例至少為1. 2 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，在步驟O)中，所述游離 4-哌啶基哌啶甲酰氯堿與所述精品SN-38的比例為1. 2 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊立替康的生產(chǎn)方法，其特征在于，在步驟O)中，所述游離 4-哌啶基哌啶甲酰氯堿通過(guò)所述4-哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽在二氯甲烷中與碳酸氫鈉和 水常溫反應(yīng)獲得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種伊立替康的生產(chǎn)方法，包括下列步驟(1)純化起始原料SN-38獲得精品SN-38，控制精品SN-38中的雜質(zhì)至單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％；(2)將精品SN-38與游離4-哌啶基哌啶甲酰氯堿縮合后精制獲得伊立替康，其中精制無(wú)需采用柱層析；較佳地，在步驟(1)中，依次采用甲醇、醋酸、乙醇重結(jié)晶處理所述起始原料SN-38從而獲得精品SN-38；控制雜質(zhì)中的10-羥基喜樹(shù)堿在0.05％以下；游離4-哌啶基哌啶甲酰氯堿與精品SN-38的比例至少為1.2∶1；通過(guò)使用本發(fā)明的伊立替康的生產(chǎn)方法，在伊立替康精制過(guò)程中無(wú)需柱層析，縮短了生產(chǎn)周期，簡(jiǎn)化了操作，降低了成本，提高了產(chǎn)量，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D491/22GK102070643SQ20091019904
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日
發(fā)明者王博 申請(qǐng)人:上海樸頤化學(xué)科技有限公司