專利名稱：(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3,4二氫萘基-2(1h)-亞基)苯甲酸甲酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯的合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術：
(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯是CAS號為CAS No29113-13-1的順式異構體，它是一種重要的醫(yī)藥中間體。其化學結構式如下
現(xiàn)有技術(Synthesis，2(9)476～478，1970)公開了CAS No 29113-13-1的合成工藝 分兩步操作 (1)以6-甲氧基-1-萘滿酮(I)為反應底物，以吡啶為介質溶劑，用乙醇鈉作用于I與甲酸乙酯反應，反應前控制反應體系0℃，反應中控制反應體系溫度50℃反應3小時，冷卻后，再次乙醇鈉和甲酸乙酯充分反應3小時，得到2-(羥亞甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫萘基-1(2H)-酮(II)； (2)將II經系列操作，提取分離出粗品形式后，再以II的粗品形式與苯甲酰氯在溶劑吡啶中酯化得到最終產物(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯(III)，即CAS No 29113-13-1的物質。兩步總收率為81％。

現(xiàn)有技術的缺點可歸納為以下幾點 (1)各步反應對溫度的控制要求均很高，無法在室溫下進行； (2)采用的溶劑吡啶，不僅成本過高，而且其氣味相當難聞，回收困難，因此利用吡啶作為溶劑根本無法在實際工業(yè)生產操作中使用； (3)中間體II需要處理出來，才能繼續(xù)一下最終產物的合成，增加了工藝的復雜度； (4)產物的產率低； (5)現(xiàn)有技術的技術方案未明確產物的順/反屬性，因此利用現(xiàn)有技術的方案無法得知產物的順式體或反式體純度，對異構體純度的要求不易控制和達到。


發(fā)明內容
鑒于現(xiàn)有技術的諸多缺點，本發(fā)明的技術目的在于提供一個在室溫下即可反應、溶劑便宜、操作簡便、產率高，并且極大降低產物——(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯的反式異構體生成的新合成工藝。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的技術目的，本發(fā)明的技術方案為 一種如式III所示的(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯的合成方法，以式I所示的6-甲氧基-1-萘滿酮為原料，在介質溶劑中，用堿作用與甲酸乙酯進行親核加成反應，加酸溶液酸化后，得到式II所示的(順式)-2-(羥亞甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫萘基-1(2H)-酮，直接減壓蒸餾除去反應生產的低沸點副產物和殘余的水分，加入縛酸劑并在介質溶劑中與苯甲酰氯再經過酯化合成得到式III所示的(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯，其特征在于所述的介質溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中任意一種，反應在常溫下進行；其化學反應式為
其中，具體的步驟包括 A、將堿與介質溶劑混合后，控制反應溫度5～30℃，分別滴加甲酸乙酯和式I所示的6-甲氧基-1-萘滿酮的介質溶劑溶液，其中甲酸乙酯與所示的式I的摩爾比為1.5～3，原料I完全反應即反應結束，用酸溶液酸化處理，得到式II所示的(順式)-2-(羥亞甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫萘基-1(2H)-酮； B、經過減壓蒸餾除去體系中的所有低沸點溶劑和殘余的水分，控制反應溫度在2～30℃，加入縛酸劑后，滴加與所示的式I等當量的苯甲酰氯，酯化反應得到式III所示的(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯。
本發(fā)明所述的堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或氫化鈉中的任意一種； 本發(fā)明所述的酸溶液包括鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液或乙酸水溶液中的任意一種； 本發(fā)明所述的縛酸劑包括三乙胺或二甲基苯胺中的任意一種。
采用本發(fā)明的技術方案所達到的有益效果 本發(fā)明采用一鍋反應，通過生成由于分子內氫鍵而主要以順式構象為主的中間產物(順式)-2-(羥亞甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫萘基-1(2H)-酮，且無需經歷如現(xiàn)有技術中采用的分離純化過程，將中間產物直接減壓蒸餾除去所有低沸點副產物和殘余水分，即可進行下一步反應；使用苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷等介質溶劑，相對于吡啶來說，不僅減少了刺激氣味，且其成本也相對較低，更適合于工業(yè)生產應用，且溶劑的回收方便，回收率高；在本發(fā)明所述的介質溶劑中反應得到的產品收率高，且產物純度高，幾乎全為順式異構體，因而避免了雜質及反式異構體的生成。



圖1CAS No 29113-13-1標準樣品的HPLC圖譜 其中，保留時間20min左右為(反式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯；保留時間21min左右為(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯； 圖2本發(fā)明所述方法得到的產物的HPLC圖譜 其中，保留時間20min左右為(反式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯；保留時間21min左右為(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯； 圖3本發(fā)明所述方法得到的產物的1H-核磁圖(1H-NMR)
具體實施例方式 以下結合具體實例對本發(fā)明的技術方案作進一步的說明，但不是限制本發(fā)明。
本發(fā)明所述的對原料6-甲氧基-1-萘滿酮，及對產物(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯的檢測方法為HPLC法，其檢測條件如下 儀器Shimadzu Lc-20AD 色譜柱Inertsil ODS-SP，5μm，150×4.6mm 溫度40℃ 時間/min％B 0.0 40 流動相30.080 30.140 35.040 流速 1.0mL/min 檢測器UV 210nm 流動相A0.05％甲基磺酸水溶液 流動相B乙腈 實施例1 往裝備有機械攪拌、溫度計、N2保護的干燥的250mL四口燒瓶中加入5.51g甲醇鈉，再加入35mL甲苯，溫度16℃，然后滴加7.57g(約0.1mol)甲酸乙酯，滴加完畢溫度20℃，再滴加35mL 6-甲氧基-1-萘滿酮的甲苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘滿酮6.00g，0.034mol)，滴加完畢溫度20℃，常溫攪拌反應1h，HPLC檢測6-甲氧基-1-萘滿酮含量0.799％(小于1.0％)，冰浴冷卻至0℃，加入102mL濃度為1mol/L的鹽酸水溶液，分液，有機相用2×50mL水洗，有機相加入20mL甲苯，旋轉蒸發(fā)掉20mL。剩余液體加入到500mL裝備有機械攪拌和溫度計的四口燒瓶中，加入90mL甲苯，加入3.44g三乙胺，冰浴冷卻至0℃，再滴加4.78g苯甲酰氯(0.034mol)滴加完畢溫度5℃，加入200mL水，溶解，分液，有機相用100mL 1mol/L的鹽酸洗，再用100mL水洗，旋轉蒸干溶劑，固體中加入60mL正庚烷，攪拌粉碎2h，抽濾，固體干燥至恒重，得到9.64g米色固體，收率92.0％，純度99.6％(HPLC)。
實施例2 往裝備有機械攪拌、溫度計、N2保護的干燥的250mL四口燒瓶中加入4.76g甲醇鉀，再加入35mL二氯甲烷，溫度16℃，然后滴加5.04g甲酸乙酯(約0.0681mol)，滴加完畢溫度18℃，再滴加35mL 6-甲氧基-1-萘滿酮的二氯甲烷溶液(其中6-甲氧基-1-萘滿酮6.00g，0.034mol)，滴加完畢溫度20℃，常溫攪拌反應2h，HPLC檢測6-甲氧基-1-萘滿酮含量0.308％(小于1.0％)冰浴冷卻至0℃，加入34mL 1mol/L的硫酸水溶液，分液，水層用4×10mL二氯甲烷萃取，合并有機層，旋轉蒸發(fā)掉37mL。剩余液體加入到500mL裝備有機械攪拌和溫度計的四口燒瓶中，加入3.44g三乙胺，滴加4.78g苯甲酰氯(0.034mol)，加入200mL水，溶解，分液，有機相用100mL水洗，旋轉蒸干溶劑，固體中加入150mL正庚烷，攪拌粉碎2h，抽濾，固體干燥至恒重，得到9.68g米色固體，收率92.4％，純度99.4％(HPLC)。
實施例3 往裝備有機械攪拌、溫度計、N2保護的干燥的250mL四口燒瓶中加入4.62g乙醇鈉，再加入35mL乙酸乙酯，然后滴加5.04g甲酸乙酯(約0.0681mol)，滴加完畢溫度18℃，再滴加35mL 6-甲氧基-1-萘滿酮的乙酸乙酯溶液(其中6-甲氧基-1-萘滿酮6.00g，0.034mol)，滴加完畢溫度19℃，常溫攪拌反應2h，HPLC檢測6-甲氧基-1-萘滿酮含量0.109％(小于1.0％)，加入68mL 1mol/L的磷酸，分液，水層用3×10mL乙酸乙酯萃取，合并有機層，旋轉蒸發(fā)掉20mL乙酸乙酯。剩余液體加入到500mL裝備有機械攪拌和溫度計的四口燒瓶中，加入4.12g二甲基苯胺，冰浴冷卻至2℃，滴加4.78g苯甲酰氯(0.034mol)，完畢后加入20mL乙酸乙酯，溶解，加入100mL水，萃取，有機相旋轉蒸干，加入150mL正庚烷，攪拌粉碎2h，抽濾，固體干燥至恒重，得到9.78g米色固體，收率93.3％，純度99.4％(HPLC)。
實施例4 往裝備有機械攪拌、溫度計、N2保護的干燥的250mL四口燒瓶中加入5.71g乙醇鉀，再加入40mL苯，然后滴加3.778g甲酸乙酯(約0.51mol)，滴加完畢溫度17℃，再滴加40mL 6-甲氧基-1-萘滿酮的苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘滿酮6.00g，0.034摩爾)，滴加完畢溫度30℃，常溫攪拌反應2h，HPLC檢測6-甲氧基-1-萘滿酮含量0.209％(小于1.0％)，加入149.6mL 1mol/L的乙酸水溶液，分液，水層用3×15mL苯萃取，合并有機層，旋轉蒸發(fā)掉20mL苯。剩余液體加入到500mL裝備有機械攪拌和溫度計的四口燒瓶中，加入4.13g二甲基苯胺，冰浴冷卻至5℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完畢后加入30mL苯，溶解，加入100mL水，萃取，有機相旋轉蒸干，加入150mL正庚烷，攪拌粉碎2h，抽濾，固體干燥至恒重，得到9.80g米色固體，收率93.4％，純度99.2％(HPLC)。
實施例5 往裝備有機械攪拌、溫度計、N2保護的干燥的250mL四口燒瓶中加入1.63g氫化鈉，再加入40mL二甲苯，然后滴加5.04g甲酸乙酯，滴加完畢溫度5℃，再滴加40mL6-甲氧基-1-萘滿酮的二甲苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘滿酮6.00g，0.034mol)，滴加完畢溫度19℃，常溫攪拌反應2.5h，HPLC檢測6-甲氧基-1-萘滿酮含量0.305％(小于1.0％)，加入68mL 1mol/L的鹽酸，分液，水層用3×15mL二甲苯萃取，合并有機層，旋轉蒸發(fā)掉20mL二甲苯。剩余液體加入到500mL裝備有機械攪拌和溫度計的四口燒瓶中，加入4.12g二甲基苯胺，冰浴冷卻至2℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完畢后加入40mL二甲苯，溶解，加入100mL水，萃取，有機相旋轉蒸干，加入150mL正庚烷，攪拌粉碎2h，抽濾，固體干燥至恒重，得到9.65g米色固體，收率92.1％，純度99.0％(HPLC)。
實施例6 往裝備有機械攪拌、溫度計、N2保護的干燥的250mL四口燒瓶中加入3.66g甲醇鈉，再加入35mL氯苯，然后滴加5.04g甲酸乙酯，滴加完畢溫度17℃，再滴加35mL6-甲氧基-1-萘滿酮的氯苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘滿酮6.00g，0.034mol)，滴加完畢溫度21℃，常溫攪拌反應3h，HPLC檢測6-甲氧基-1-萘滿酮含量0.509％(小于1.0％)，加入34mL 1mol/L的硫酸，分液，水層用3×15mL氯苯萃取，合并有機層，旋轉蒸發(fā)掉20mL氯苯。剩余液體加入到500mL裝備有機械攪拌和溫度計的四口燒瓶中，加入4.12g三乙胺，反應溫度20℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完畢后加入20mL氯苯，溶解，加入100mL水，萃取，有機相旋轉蒸干，加入150mL正庚烷，攪拌粉碎2h，抽濾，固體干燥至恒重，得到9.60g米色固體，收率91.6％，純度99.1％(HPLC)。
實施例7 往裝備有機械攪拌、溫度計、N2保護的干燥的250mL四口燒瓶中加入5.71g乙醇鉀，再加入35mL二氯苯，然后滴加5.04g甲酸乙酯，滴加完畢溫度18℃，再滴加35mL6-甲氧基-1-萘滿酮的二氯苯溶液(其中6-甲氧基-1-萘滿酮6.00g，0.034mol)，滴加完畢溫度19℃，常溫攪拌反應2h，HPLC檢測6-甲氧基-1-萘滿酮含量0.876％(小于1.0％)，加入102mL 1mol/L的磷酸，分液，水層用3×10mL二氯苯萃取，合并有機層，旋轉蒸發(fā)掉20mL二氯苯。剩余液體加入到500mL裝備有機械攪拌和溫度計的四口燒瓶中，加入3.45g三乙胺，反應溫度30℃，滴加4.78g苯甲酰氯，完畢后加入20mL二氯苯，溶解，加入100mL水，萃取，有機相旋轉蒸干，加入150mL正庚烷，攪拌粉碎2h，抽濾，固體干燥至恒重，得到9.79g米色固體，收率93.4％，純度99.5％(HPLC)。
權利要求
1、一種如式III所示的(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯的合成方法，以式I所示的6-甲氧基-1-萘滿酮為原料，在介質溶劑中，用堿作用與甲酸乙酯進行親核加成反應，加酸溶液酸化后，得到式II所示的(順式)-2-(羥亞甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫萘基-1(2H)-酮，直接減壓蒸餾除去反應生產的低沸點副產物和殘余的水分，加入縛酸劑并在介質溶劑中與苯甲酰氯再經過酯化合成得到式III所示的(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯，其特征在于所述的介質溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中任意一種，反應在常溫下進行；其化學反應式為
2、根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法的具體步驟包括
A、將堿與介質溶劑混合后，控制反應溫度5～30℃，分別滴加甲酸乙酯和式I所示的6-甲氧基-1-萘滿酮的介質溶劑溶液，其中甲酸乙酯與所示的式I的摩爾比為1.5～3，原料I完全反應即反應結束，用酸溶液酸化處理，得到式II所示的(順式)-2-(羥亞甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫萘基-1(2H)-酮；
B、經過減壓蒸餾除去體系中的所有低沸點溶劑和殘余的水分，控制反應溫度在2～30℃，加入縛酸劑后，滴加與所示的式I等當量的苯甲酰氯，酯化反應得到式III所示的(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯。
3、根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或氫化鈉中的任意一種。
4、根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的酸溶液包括鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液或乙酸水溶液中的任意一種。
5、根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的縛酸劑包括三乙胺或二甲基苯胺中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開一種合成(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯的方法由6-甲氧基-1-萘滿酮經親核加成反應制得中間體(順式)-2-(羥亞甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫萘基-1(2H)-酮，該中間體不經過后處理純化，通過減壓蒸餾除去反應過程生成的低沸點副產物以及殘余水分，再在縛酸劑的作用下，與苯甲酰氯經酯化反應制得(順式)-(6-甲氧基-1-羰基-3，4二氫萘基-2(1H)-亞基)苯甲酸甲酯。該方法制得產品的純度高、收率高，且可避免異構體的產生，試劑低廉并易于工業(yè)化生產控制，相比較以往的合成方法，極大降低了生產成本。
文檔編號C07C67/00GK101602671SQ20091018129
公開日2009年12月16日 申請日期2009年7月21日 優(yōu)先權日2009年7月21日
發(fā)明者馮亞兵, 捷 陳, 王朋朋, 吳登瑜 申請人:江蘇中丹藥物研究有限公司, 江蘇中丹集團股份有限公司