專利名稱：前列腺素E₁的糖苷類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型前列腺素&衍生物，其藥學(xué)上可以接受的鹽，及其制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺素(以下稱為PG)是一類微量即可發(fā)揮各種生理活性的化合物。為了醫(yī)藥領(lǐng)域的 應(yīng)用，大然的PG及其衍生物的合成和生物活性在不斷的進行研究，在許多文獻都有報道，如 綜述類文章[1] Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs-Chemical Review, 1993， 93， 1533; [2] Recent Developments in the Synthesis of Prostaglandins and Analogues. Chemical Review, 2007， 107， 3286。
關(guān)于PG及其衍生物的生理作用，可以列舉有血管擴張作用，血小板凝集抑制作用，子 宮收縮作用，腸道收縮作用，降眼壓作用等。對于心肌梗塞、心絞痛、動脈硬化、高血壓、 分娩誘導(dǎo)等的治療或預(yù)防是有用的。
其中前列腺素E〃以下稱為PGE，)具有擴張血管，改善微循環(huán)障礙，抑制血小板聚集， 防止血栓生成和動脈硬化的作用，但是其應(yīng)用卻面臨著化學(xué)不穩(wěn)定性和快速代謝失活等問題。 化學(xué)不穩(wěn)定足由于分子內(nèi)ll位羥基容易在高溫，酸或堿催化下脫水形成無活性的a， (3-不飽 和酮的作用，對生產(chǎn)，儲藏，運輸造成了很大不便，而快速代謝則是指分子內(nèi)15位羥基容易 被體內(nèi)的酶氧化造成的半衰期短暫，因此研究開發(fā)穩(wěn)定、長效的PG^衍生物是這一領(lǐng)域的 發(fā)展方向。其次，PGEi的水溶性差，上市產(chǎn)品中需要采用醇溶液溶解或者采用環(huán)糊精包合來 形成澄清的溶液。

發(fā)明內(nèi)容
木發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定、長效的PGEi衍生物以適應(yīng)治療的需要。
本發(fā)明人進行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ll位，15位連有糖基的衍生物，由于保護了兩 個羥基，又可以在體內(nèi)糖苷酶水解的作用下逐漸釋放出原型藥PGE,，達到了穩(wěn)定、長效的目 的。同時，所制備的化合物水溶性大大改善，無需加入助溶劑即可形成澄清的水溶液，方便 了臨床用藥。形成前藥甲酯也可以達到長效的目的。
本發(fā)明是下式CI)表示的PGE]衍生物。<formula>formula see original document page 5</formula>
(I)
式中W為P-D-吡喃葡萄糖基，P-D-吡喃半乳糖基，(3-D-吡喃木糖基，a-L-吡喃鼠李糖基， a-L-吡喃阿拉伯糖基，a-D-吡喃甘露糖基，a-D-呋喃果糖基，(3-D-呋喃核糖基，(3-L-吡喃巖藻 糖基，(3-D-麥芽糖基，卩-D-乳糖基，卩-D-纖維二糖基，W為氫或甲基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(I)中R是l3-D-吡喃葡萄糖基，(3-D-吡喃半乳糖基，P-D-吡喃 木糖基，a-L-吡喃鼠李糖基，a-L-吡喃阿拉伯糖基，R2為氫或甲基的化合物。更優(yōu)選的是式 (I)中R1是ot-L-吡喃阿拉伯糖基，W為甲基的化合物。
上述p-D-麥芽糖基，(3-D-乳糖基，P-D-纖維二糖基中的P構(gòu)型指的是二糖還原末端糖基 的構(gòu)型。
另外，本發(fā)明還涉及藥物，其特征在于以式(I)中^為氫表示的化合物，其可藥用鹽為 有效成分。所述鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與氨、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、苯胺、哌啶、 一乙醇胺、二乙醇胺、 一甲基一乙醇胺、氨基丁三醇、賴氨酸、四烷基鈸、三(羥甲基)氨 基甲烷形成的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供一種合成上述衍生物的方法。式(I)的化合物可以按照以下反 應(yīng)式概括的方法進行<formula>formula see original document page 6</formula>
以下，按照反應(yīng)式說明本發(fā)明的制備方法。
(1)按照有機合成中常用的方法成酯。例如在酸(三氟化硼一乙醚，強酸型陽離子交 換樹脂，N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺，N,N'-羰基二咪唑，偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦)存在下 與甲醇反應(yīng)；在酰鹵(二氯亞砜，草酰氯，對甲苯磺酰氯)和堿(三乙胺，吡啶，N，N,N，，N'-四甲基乙二胺，六甲基磷酰三胺)的存在下與甲醇反應(yīng)；在堿(碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀， 碳酸氫鈉)的存在下，在非質(zhì)子極性溶劑(丙酮，乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二 甲基亞砜，六甲基磷酰三胺)中與烴化劑(碘甲垸，硫酸二甲酯，原甲酸甲酯)反應(yīng)；與重氮甲烷的乙醚溶液反應(yīng)。較好的是與甲醇，對甲苯磺酰氯，在三乙胺存在下反應(yīng)，或是與重 氮甲烷的乙醚溶液反應(yīng)得到式(II)的化合物，詳見Prostaglandins, 1978， 15 (5)， 795。上 述反應(yīng)溫度范圍是一20 30。C。
(2) 式(II)的化合物與式(III)的糖基供體化合物，在二氯甲烷中在Lewis酸(三氟 甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，三氟化硼一乙醚)催化下發(fā)生成苷反應(yīng)，得到式(IV)的化 合物，反應(yīng)溫度一78 30。C。所用糖的三氯乙酰亞胺酯供體(III)的制法和用途參考[1] Schmidt R R.Modem methods in carbohydrate synthesis. Netherlands: Harwood Academic, 1996:20-54: [2] Schmidt R R, Michael J. Facile synthesis of a- and P-O匿glycosyl imidates: preparation of glycosides and disaccharides. Angew Chem Int Ed Engl, 1980, 19(9):731-732; [3〗Schmidt R R. New methods for the synthesis of Glycosides and Oligosaccharides-are there alternatives to the Koenigs-Knorr method. Angew Chem Int Ed Engl, 1986， 25(3): 212-235; [4]程卯生等，單糖活 性給體合成力'法的改進.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2005, 22(5): 352-354，用不同糖的供體可以得到 不同糖的糖苷。
(3) 按照有機合成中常用的方法水解。在氫氧化鈉的甲醇或含水甲醇溶液(必要時可 加入適量二氯甲烷)中，f 20 50°C下反應(yīng)，然后經(jīng)過強酸性陽離子交換樹脂酸化，可得 式(V)的本發(fā)明化合物。式(V)的化合物可以用常用的方法成鹽，例如0 30。C下在醇溶 液中與氫氧化鈉反應(yīng)成鈉鹽。
(4) 式UV)的化合物在甲醇鈉的甲醇溶液(必要時可加入適量二氯甲烷)中，于室 溫下反應(yīng)，然后經(jīng)過強酸性陽離子交換樹脂酸化，可得式(VI)的木發(fā)明化合物。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例更詳細地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些記載的任何限定。
實施例l
11，15-二-CK2，3，4,6，-四-0-苯甲?；鵡-D-葡萄糖基)-PGE,甲酯(化合物(IV))的合成 (1)取0.50g(1.4mmol)PGEp 4.7ml (0.12mol)甲醇，0.4ml (2.9mmol)三乙胺，加入10ml 二氯甲烷溶解。在N2下攪拌5分鐘后，加入0.30g (1.6mmol)對甲苯磺酰氯。室溫攪拌2.5 小時，用飽和氯化銨溶液洗滌三次，有機相濃縮至千。殘余物加入50mlpH8的TRIS緩沖溶 液攪拌15分鐘，之后加入乙醚提取，有機相水洗至中性，加入無水硫酸鈉十燥，過濾，濃縮。 加壓杵層析(氯仿一甲醇=98:2)得到白色固體PGE]甲酯0.24g。 ESI MS m/z: 391.4(M+Na)+。 ]HNMR(CDCl3， 300MHz): S0.89(t， 3H， J二6.9Hz)， 1.12-1.83(m， 18H), 1.85-2.66(m， 7H)， 2.73(dd， 1H, J=18.0， 7.6Hz)， 3.68(s， 3H)' 3.90-4.00(m， 2H)， 5.63(m， 2H)。(2)取0.30g (0.81mmol) PGE,甲酯，1.33g Q.8mmo1)化合物(III), 0.2g4A分子篩， 加入20ml重蒸二氯甲烷于室溫下攪拌30分鐘。加入0.18ml (0.04mmol) 4% (v/v) TMSOTf 的二氯甲烷溶液，攪拌1小時后加入一滴三乙胺，過濾，濾液濃縮至干。加壓柱層析(乙酸 乙酯一石油醚=4: 1)得到標題化合物0.94g。 ESIMSm/z: 1548.9(M+Na)+。 'HNMR(CDCl3， 300MHz): S0.89(t， 3H)， 1.13-1.84(m， 18H)， 1.86-2.65(m， 5H)， 2'73(dd， 1H， J = 18.0， 7.6Hz)， 3.68(s， 3H), 3.90-4.00(m， 2H)， 4.46-4.50(m， 2H)， 4.62-4.66(m， 4H)， 5.60-5.64(m， 4H)， 5.80-5.84(m， 2H)， 6.26匿6.30(m， 2H)， 6.82-6.86(m， 2H)， 7.24-7.56 (m， 24H)， 8.01-8.28 (m， 16H)。
實施例2
11，15-二-0-W-D-葡萄糖基)-PGE,(化合物(V))的合成
取0.80g (0.52mmo1)實施例1得到的11，15-二-0-(2,3，4,6,-四-0-苯甲酰基-,D-葡萄糖 基)-PGR甲酯，0.21g (5.2mmo1)氫氧化鈉，加入3ml二氯甲烷，10ml甲醇，2ml水溶解， 于室溫下攪拌4小時，加入強酸性陽離子交換樹脂中和至中性，過濾，濾液濃縮，用乙醚洗 滌殘余物。殘余物加壓柱層析(氯仿一 甲醇_水=7:3:1)得到標題化合物0.31g。 ESI MS m/z: 701.8(M+Na)+。力NMR(pyridine-^， 300MHz): S0.89(t， 3H， J = 6.9Hz)， 1.13-1.84(m， 18H)， 1.87-2.67(m， 5H)， 2.74(dd， 1H， J = 18.0， 7.6Hz)， 3.90-4.00(m， 2H)， 4.03-4.07(m， 4H)， 4.24-4.26(m， 4H), 4.39-4.45(m， 2H)， 4.93(m， 2H)， 5.63(m, 2H), 11.04(s， 1H)。
實施例3
11,15-二-O-0S-D-葡萄糖基)-PGE！甲酯(化合物(VI))的合成
取0.80g (0.52mmo1)實施例1得到的11，15-二-0-(2,3，4,6,-四-0-苯甲?；?/ -0-葡萄糖 基)-PGE,甲酯，加入6ml 二氯甲烷，6ml甲醇溶解，加入0.52ml (0.52mmol) 1M的甲醇鈉 甲醇溶液，于室溫下攪拌4小時，加入強酸性陽離子交換樹脂中和至中性，過濾，濾液濃縮， 用乙醚洗滌殘余物。殘余物加壓柱層析(氯仿一甲醇—水二7:3:1)得到標題化合物0.32g。 ESI MS m/z: 715.2(M+Na)+。H NMR(pyridine-d5 ， 300MHz): S0.89(t， 3H， J = 6.9Hz)，
I. 13-1.84(m， 18H)， 1.87-2.67(m， 5H)， 2.74(dd， 1H， J = 18.0， 7.6Hz)， 3.68(s， 3H)， 3.90-4.00(m， 2H)， 4.03-4.07(m， 4H)， 4.24-4.26(m， 4H)， 4.39-4.45(m， 2H)， 4.93(m， 2H)， 5.63(m， 2H)，
II. 04(s， 1H)。
8實施例4
11，15-二-0-(2，3，4,-二-0-苯甲?；?a-L-阿拉伯糖基)-PGE,甲酯的合成 取0.30g (0.81mmo1) PGEi甲酯，1.09g (1.8mmo1) 2,3,4,-三-O-苯甲?；?a-L-阿拉伯糖 三氯乙酰亞胺酯，0.2g4A分子篩，加入20ml重蒸二氯甲垸于室溫下攪拌30分鐘。加入0.18ml
(0.04mmo1) 4% (v/v) TMSOTf的二氯甲烷溶液，攪拌1小時后加入一滴三乙胺，過濾， 濾液濃縮至干。加壓柱層析(乙酸乙酯一石油醚^4: 1)得到標題化合物0.77g。 ESIMSm/z: 1280.4(M+Na)+。 tH畫R(CDCl3， 300MHz): S0.89(t， 3H， J=6.9Hz)， 1.13-1.84(m， 18H)， 1.86-2.65(m， 5H)， 2.73(dd， 1H， J=18.0， 7.6Hz)， 3.68(s， 3H)， 3.90-4.00(m， 2H)， 4.18墨4.42(m， 4H)， 5.86-5.90(m， 2H)， 6.00-6.04(m， 4H)， 6.80-6.84(m， 2H)， 7,24-7.56 (m， 18H)， 8.02-8.30 (m， 12H)。
實施例5
11，15-二-0-(a-L-阿拉伯糖基)-PGEi的合成 取0.70g (0.56mmo1)實施例4得到的11，15-二-0-(2，3,4，-三-0-苯甲酰基-a-L-阿拉伯 糖)-PGEi甲酯的合成，0.22g (5.6mmo1)氫氧化鈉，加入3ml二氯甲烷，10ml甲醇，2ml水 溶解，于室溫下攪拌4小時，加入強酸性陽離子交換樹脂中和至中性，過濾，濾液濃縮，用 乙醚洗滌殘余物。殘余物加壓柱層析(氯仿一 甲醇—水=7:3:1)得到標題化合物0.33g。ESI MS m/z: 641.8(M+Na)+。 5H NMR(pyridine-d5， 300MHz): S0.89(t， 3H， J=6.9Hz)， 1.14-1.86(m， 18H)， 1.89-2.69(m， 5H)， 2.72(dd， 1H， J = 18.0， 7.6Hz)， 3.81-3.85(m， 2H)， 3.90-4.00(m， 2H)， 4.14-4.18(m， 2H)， 4.29-4.33(m， 2H)， 4.41-4.45(m， 2H)， 4.75-4.79(m， 2H)， U.08(s， 1H)。
實施例6
11,15-二-0-(a-L-阿拉伯糖基)-PGE鈉鹽的合成 取0.30g (0.48mmoD 11，15-二-0-(0^-阿拉伯糖)- 0￡1溶于20ml乙醇中，冰浴冷卻下滴 加5.0ml的0.1M氫氧化鈉溶液，室溫下攪拌2小時后蒸除溶劑，殘余物用乙醇—乙醚混合溶 劑重結(jié)品，得到標題化合物0.27g。 ESIMSm/z: 663.8(M+Na)+。 'HNMR(CD30D， 300MHz): S0.88(t， 3H， J = 6.9Hz)， 1.13-1.85(m， 18H), 1.87-2.67(m， 5H)， 2.70(dd， 1H， J = 18.0， 7.6Hz)， 3.80-3.84(m， 2H)， 3.88-3.99(m， 2H)， 4.12-4.16(m， 2H)， 4.27-4.31(m， 2H)， 4.38-4.44(m， 2H)， 4.72-4.77(m， 2H)。
9取0.30g (0.48mmol) 11,15-二-0-(a-L-阿拉伯糖)-PGEi溶于20ml乙醇中，加入5.0ml的 0.1M氫氧化鈉溶液，溶解之后，將此溶液滴加到25ml0.01M的氯化鈣溶液中，室溫攪拌3 小時，冰水浴冷卻30分鐘，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物0.26g。 ESIMSm/z: 1297.8(M+Na)+。H麗R(CD3。D' 300MHz): S0.88(m， 6H)， 1.11-1.86(m， 35H)， 1.84-2.69(m， 9H)， 2.70-2.72(m， 2H)， 3.80-3.86(m， 4H)， 3.88-4.01(m， 4H)， 4.10-4.18(m， 4H)， 4.25-4.33(m， 4H)， 4.36-4.46(m， 4H)， 4.70-4.77(m， 4H)。實施例811,15-二-0-(a-L-阿拉伯糖基)-PGEi甲胺鹽的合成取0.30g (0.48mmo1) 11,15-二-0-(a-L-阿拉伯糖)-PGEt溶于20ml乙醇中，加入5ml甲胺 水溶液，室溫攪拌3小時，濃縮得到固體，用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物0.27g。 ESI MS m/z: 672.5(M+Na)+。 ^NMR(CD30D， 300MHz): S0.89(t， 3H， J = 6.9Hz)， 1.13-1.85(m， 18H)， 1.87-2.67(m， 5H)， 2.71(dd， 1H， J = 18.0， 7.6Hz)， 2.86(s， 3H)， 3.80-3.84(m， 2H)， 3.88-3.99(m， 2H)， 4.12-4.16(m， 2H)， 4.27-4.31(m， 2H)， 4.38-4.44(m， 2H)， 4.72-4.77(m， 2H)， 7.04(s， 3H)。實施例9糖苷類衍生物高溫穩(wěn)定性對比試驗(1) 儀器與樣品高效液相色譜儀(島津)，包括紫外檢測器和色譜工作站，電熱真空干燥箱，PGEp 11,15-二-O-0 -D-葡萄糖)-PGEi。(2) 試驗條件將PGEi和11，15-二-O-05-D-葡萄糖基)-PGEi分別平攤在培養(yǎng)皿中，厚度《5mm，開口于 干燥箱內(nèi)60。C放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測含量。(3) 色譜條件用十八烷基 10(4) 測定方法分別取PGEJ口 11，15-二-O-0g-D-葡萄糖基)-PGE,樣品10mg，精密稱定，置50ml量瓶中， 加入流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取10pl，注入液相色譜儀， 記錄色譜圖；另分別取PGE,和11,15-二-O-0 -D-葡萄糖基)-PGE、對照品，同法測定。按外標 法以峰面積計算，即得。(5) 結(jié)果PGEt經(jīng)高溫試驗，其第5、 10天，與第O天比較發(fā)現(xiàn)具有明顯變化，而11，15-二-0-05-0-葡萄糖基)-PGE,無明顯變化，檢測結(jié)果見表1。這說明11，15-二-0-(^-D-葡萄糖基)-PGEi較 PGEl具有明顯的穩(wěn)定性。表1. PGEi糖苷類衍生物高溫穩(wěn)定性對比試驗樣品時間(天)含量(％)515.21PGE105.3411，15-二-0-W-D-葡99.95萄糖基)-PGEj1099.93實施例10PGEi糖苷類衍生物對血小板聚集的影響取健康家兔18只，隨機分為3組，每組6只溶劑對照組、衍生物組、PGEj組(陽 性對照)。各組家兔固定后，由耳緣靜脈取血，按常規(guī)方法測定給藥前及給藥后15、 30分、 1小時、2小時血小板數(shù)。取血時用3.8%枸櫞酸鈉抗凝，1000轉(zhuǎn)/分離心7分鐘得PRP血漿， 4000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘得PPP血漿。每200p 1血漿加入ADP5嗎誘導(dǎo)血小板聚集。測定給藥 前及給藥后3小時內(nèi)血小板的聚集率。結(jié)果見表l，結(jié)果表明PGE衍生物和PGEp給藥后 均可抑制因ADP誘導(dǎo)引起的血小板聚集，PGEJ日性對照組15分鐘即可達最大療效，但持續(xù) 時間短；PG^衍生物在15分鐘時的療效不如PGE，但其作用可持續(xù)到2個小時，兩者與空 白組比較有顯著性差異。11最大凝聚率(％)g/kg)知S'J日Ul/4hl/2hlh2h空白62.16±10.263.90±11.0566.35±8.6765.59±9.2667.02±10.11對照(-2.78)(-6.74)(-5.52)(-7.98)PGE!4072.98±6.9635.02±8.12 (52.01)49.53±11.23 (32.13)52.39±10.01 (28.21)57.20±9.42 (21.62)11,15-—:-O-(a-L-4068.52±8.3545.91±13.9735.96±73737.56±7.9942.05±12.69阿拉伯糖(33.00)(47.51)(45.18)(38.63)基)-PGE!11,15- 一-O-(a-L-阿拉伯糖 基)-PGE,4069.38±7.7249.21±8.48 (29.07)38.73±9,85 (44.18)32.63±7.52 (52.97)41.14±10.67 (40.70)甲酯()數(shù)字為聚集抑制百分率(％)
權(quán)利要求
1、一種如下式(I)表示的前列腺素衍生物，式中R1為β-D-吡喃葡萄糖基，β-D-吡喃半乳糖基，β-D-吡喃木糖基，α-L-吡喃鼠李糖基，α-L-吡喃阿拉伯糖基，α-D-吡喃甘露糖基，α-D-呋喃果糖基，β-D-呋喃核糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-乳糖基，β-D-纖維二糖基中的一種，R2為氫或甲基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物，其特征在于，式(I )中W是P-D-吡喃葡萄 糖基，(3-D-吡喃半乳糖基，p-D-吡喃木糖基，(x-L-吡喃鼠李糖基，a-L-吡喃阿拉伯糖基中的 一種，f為氫或甲基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物，其特征在于，式(I )中W是ot-L-吡喃阿拉 伯糖基，R2為甲基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物，其特征在于以W為氫表示的化合物，還包括其堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與氨、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、苯胺、哌啶、 一乙醇胺、二乙醇胺、 一甲基一乙醇胺、氨基丁三醇、賴氨酸、四垸基銨、三(羥甲基)氨基甲烷形成的 ±卜Xttl 。
5、 一種制備權(quán)利要求1所述的式(I )化合物的制備方法，該方法包括以下歩驟(1) 成酯在甲醇中，在三乙胺和對甲苯磺酰氯存在下，前列腺素E，與甲醇反應(yīng)，得到前列 腺素E]甲酯；(2) 成苷在二氯甲垸中，在三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼一乙醚存在下，前列腺素Ej 甲酯與糖的三氯乙酰亞胺酯發(fā)生反應(yīng)，得到保護的糖基前列腺素E！甲酯；(3) 7K解在二氯甲垸、甲醇和水的混合溶劑中，保護的糖基前列腺素^甲酯與氫氧化鈉反 應(yīng)，然后經(jīng)過強酸性陽離子交換樹脂中和，得到式(I)的化合物，其中f為氫。(4) 甲醇解在二氯甲烷、甲醇的混合溶劑中，保護的糖基前列腺素^甲酯與甲醇鈉反應(yīng)，然后經(jīng)過強酸性陽離子交換樹脂中和，得到式(I )的化合物，其中W為甲基。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的式(I )化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)前列腺素 ^甲酯的制備過程中，前列腺素Ei與三乙胺、對甲苯磺酰氯的摩爾比例是1: 2.05~3: 1.05~1.5，
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(I )化合物的制備方法，其特征在于，歩驟(2)保護的糖基前列腺素&甲酯的制備過程中，前列腺素E！甲酯與糖的三氯乙酰亞胺酯的摩爾比例是1: 2.05~2.5。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的式(I )化合物的制備方法，其特征在于，歩驟(2)保護的糖 基前列腺素B甲酯的制備過程中，反應(yīng)溫度為-78 30。C。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的式(I )化合物的制備方法，其特征在于，歩驟(3)式(I ) 化合物的制備過程中，保護的糖基前列腺素^甲酯與氫氧化鈉的摩爾比例是1: 10~30。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的式(I )化合物的制備方法，其特征在于，歩驟(4)式(I ) 化合物的制備過程中，保護的糖基前列腺素Ei甲酯與甲醇鈉的摩爾比例是l: 0.5~5。
全文摘要
本發(fā)明是式(I)表示的前列腺素衍生物，其藥學(xué)上可以接受的鹽，及其制備方法(式中R¹為β-D-吡喃葡萄糖基，β-D-吡喃半乳糖基，β-D-吡喃木糖基，α-L-吡喃鼠李糖基，α-L-吡喃阿拉伯糖基，α-D-吡喃甘露糖基，α-D-呋喃果糖基，β-D-呋喃核糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-乳糖基，β-D-纖維二糖基，R²為氫或甲基)。提供一種穩(wěn)定、長效的前列腺素E₁衍生物以適應(yīng)治療的需要。
文檔編號C07H15/203GK101671377SQ200910093400
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者徐慶春, 海 黃 申請人:北京中海康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司