專利名稱：含有乙酰水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽的單位劑型形藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有蓋倫單位劑型形式的藥物組合物，它同時(shí)含有具有抗血小板凝聚活性的活性成分乙酰水楊酸(它還以名稱阿司匹林為人們所熟知)和氯吡格雷(Clopidogrel)硫酸氫鹽。
蓋倫單位劑型型通過口服給藥，優(yōu)選包括片劑、膠囊或袋劑。
在本發(fā)明的組合物中，乙酰水楊酸使用其酸的形式，氯吡格雷硫酸氫鹽可以使用其多晶型中的一種或另一種，目前稱之為1型(F1)或2型(F2)。1型氯吡格雷硫酸氫鹽是在專利EP-281459中敘述的鹽類，而2型氯吡格雷硫酸氫鹽是在專利申請書FR-98 07464中敘述的鹽類。
在專利申請書WO 97/29753中特別敘述了聯(lián)合使用乙酰水楊酸和氯吡格雷的治療意義。
但是，上面所提到的藥物組合物從未詳細(xì)敘述使用的可藥用鹽是氯吡格雷的硫酸氫鹽。
此文件經(jīng)常指出，該組合物能夠通過腸道外途徑或口服使用，能夠按照四種給藥模式將活性成分給藥，即兩種口服模式、兩種腸道外模式，或者說一方面是口服模式，另一方面是腸道外模式，或者是相反。
但是，沒有任何一種藥物組合物具有蓋倫單位劑型的劑型，并適合于將乙酰水楊酸與沒有敘述的氯吡格雷的硫酸氫鹽同時(shí)給藥。
由于已經(jīng)確定，聯(lián)合使用的每種抗血小板凝血組分的劑量能夠預(yù)先確定，無須根據(jù)被治療的病人來判斷，因此使用通過口服給藥，含有這兩種活性成分的單藥劑形式就是有用的，而且是有利的。
用乙酰水楊酸和其它的活性成分進(jìn)行過許多聯(lián)合的研究，但當(dāng)一起使用含有乙酰水楊酸和活性成分的鹽的蓋侖劑型，尤其是片劑時(shí)，證實(shí)有許多缺點(diǎn)。
比如，在《國際藥學(xué)雜志》(Internatioal Journal ofPharmaceutics)(荷蘭)1984，18，287～298上的文章中，顯示了乙酰水楊酸和其它固體活性成分之間的不相容性。使用乙酰水楊酸和馬來酸美比拉明對此模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)上的確認(rèn)。在乙酰水楊酸中加入馬來酸美比拉明降低了乙酰水楊酸的熔點(diǎn)，同時(shí)對此混合物中乙酰水楊酸的分解速度會產(chǎn)生影響。因此證實(shí)了，在這類聯(lián)合使用中，熔點(diǎn)降低會導(dǎo)致活性成分的分解。
因此，專業(yè)人員已知的所有這些缺點(diǎn)將不會促使在同一個(gè)片劑中，或在同一個(gè)膠囊中，或在同一個(gè)袋劑中聯(lián)合使用乙酰水楊酸和堿的鹽如氯吡格雷硫酸氫鹽。
按照本發(fā)明，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的不同制造方法和不同的技術(shù)，能夠以一種完全意外和令人驚奇的方式，制造出具有蓋倫單位劑型形式的藥物組合物，該組合物在含有乙酰水楊酸的同時(shí)，還含有另一種由堿的鹽，更具體說由氯吡格雷硫氫酸鹽構(gòu)成的活性成分。
因此，按照本發(fā)明的片劑可以由不同的制造方法得到，比如—直接壓片法，在該方法中將活性成分和選擇的賦形劑混合。將得到的混合物在預(yù)先確定網(wǎng)眼開孔的格柵上過篩(分級)，使各組分顆粒的尺寸均勻化。進(jìn)行重新混合，以保證活性成分有更好的均勻性。加入特定的賦形劑(比如流動(dòng)劑)以及潤滑劑并進(jìn)行混合。這時(shí)將得到的最終混合物進(jìn)行壓片。
—預(yù)先造粒法，在該方法中造粒的方法包括將活性成分和選擇的賦形劑(內(nèi)部相的組分)進(jìn)行混合和致密化，在確定的格柵上進(jìn)行分級后得到活性成分含量均勻，適合于在加入特定的賦形劑(內(nèi)部相的組分)后進(jìn)行壓片的顆粒組成的粒子。造粒能夠改善待壓片的混合物的流變特性和片劑的物理性能，特別是在活性成分含量很高的劑型情況下。當(dāng)在一個(gè)片劑中同時(shí)使用兩種活性成分時(shí)，根據(jù)情況不同可以在外部相中加入其中的一種。
當(dāng)前使用著三種造粒的方法濕法造粒、干法造粒(壓實(shí))和“熱熔”造粒。
干法造粒(壓實(shí))包括讓活性成分和選擇的賦形劑混合、分級，然后重新混合?；旌衔锉煌频絻蓚€(gè)轉(zhuǎn)動(dòng)方向相反的活動(dòng)的圓筒之間，以根據(jù)施加的力的不同，得到能夠耐受確定機(jī)械力的小片。將這些小片分級。加入特定的賦形劑并將最終的混合物壓片。
“熱熔”造粒是一種能夠在活性成分遇水分解時(shí)使用的造粒方法。將活性成分和選擇的賦形劑進(jìn)行分級，然后混合。在緩慢的攪拌下讓混合物的溫度達(dá)到梢高于賦形劑熔點(diǎn)的溫度，在快速的攪拌下進(jìn)行混合，然后冷卻到環(huán)境溫度。將得到的顆粒進(jìn)行分級。加入特定的賦形劑并將最終的混合物進(jìn)行壓片。
下面敘述在空氣流化床造粒機(jī)中的“熱熔”法的例子。將活性成分和選擇的賦形劑(除了可熔的賦形劑以外)進(jìn)行分級，然后轉(zhuǎn)移到空氣流化床造粒機(jī)中。通過提供熱空氣進(jìn)行流態(tài)化混合整個(gè)物料，直到混合物的溫度稍微低于造粒賦形劑的熔點(diǎn)。這時(shí)熔融的賦形劑被噴灑到流態(tài)化的混合物上。降低流態(tài)化空氣的溫度。將得到的顆粒進(jìn)行分級。加入特定的賦形劑并將最終混合物進(jìn)行壓片。
膠囊和袋劑都是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制造的。
本發(fā)明的藥物組合物用來治療血小板凝聚所誘發(fā)的疾病，包括穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的心絞痛、心血管和腦血管系統(tǒng)的疾病，如與動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病有關(guān)的血栓栓塞疾患，如不穩(wěn)定性心絞痛、大腦病發(fā)作、血管成形術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除或安放血管內(nèi)金屬支架后的再狹窄(resténose)，或者與血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致癡呆、外周動(dòng)脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動(dòng)有關(guān)的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動(dòng)脈架橋時(shí)，或者用于放療時(shí)減輕副作用。
本發(fā)明的藥物組合物用來制備用于治療并能夠治療上述疾病的藥物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的摩爾比是氯吡格雷硫酸氫鹽/乙酰水楊酸為2.5～11.5，優(yōu)選為5～9。
給人服用是每天1～500mg的氯吡格雷硫酸氫鹽和每天1～500mg的乙酰水楊酸，此劑量是按照游離形式的氯吡格雷的相當(dāng)量表示的。
優(yōu)選服用97.875mg的氯吡格雷硫酸氫鹽和75～325mg的乙酰水楊酸。
特別優(yōu)選含有97.875mg氯吡格雷硫酸氫鹽和75mg乙酰水楊酸的組合物。
還優(yōu)選含有97.875mg氯吡格雷硫酸氫鹽和375mg乙酰水楊酸的組合物。
實(shí)施例1含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例壓片造粒法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2g無水膠體二氧化硅混合；b)將30g預(yù)糊化玉米淀粉和74.6g無水乳糖加入到a)中并且混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)將此混合物壓片，然后在1.000mm的篩孔上分級；e)將75g乙酰水楊酸、250g無水乳糖、30g微晶纖維素和30g低取代的羥丙基纖維素與分級后的顆粒混合；f)加入10.5g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；g)將最終的混合物進(jìn)行壓片，使理論單位劑量質(zhì)量為600mg。β-無水乳糖可以用相當(dāng)量的甘露糖醇代替。
實(shí)施例2含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例壓片造粒法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2g無水膠體二氧化硅混合；b)將30g預(yù)糊化玉米淀粉和74.6g無水乳糖加入到a)中并且混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)將此混合物壓片，然后在1.000mm的篩孔上分級；e)將200g乙酰水楊酸、125g無水乳糖、30g微晶纖維素和30g低取代的羥丙基纖維素與分級后的顆粒混合；f)加入10.5g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；g)將最終的混合物進(jìn)行壓片，使理論單位劑量質(zhì)量為600mg。β-無水乳糖可以用相當(dāng)量的甘露糖醇代替。
實(shí)施例3含有75mg氯吡格雷堿和325mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例壓片造粒法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2g無水膠體二氧化硅混合；b)將30g預(yù)糊化玉米淀粉和74.6g無水乳糖加入到a)中并且混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)將此混合物壓片，然后在1.000mm的篩孔上分級；e)將325g乙酰水楊酸、30g微晶纖維素和30g低取代的羥丙基纖維素與分級后的顆?；旌希籪)加入10.5g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；g)將最終的混合物進(jìn)行壓片，使理論單位劑量質(zhì)量為600mg。β-無水乳糖可以用相當(dāng)量的甘露糖醇代替。
實(shí)施例4含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例直接壓片法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2g無水膠體二氧化硅混合；b)將75g乙酰水楊酸、30g玉米淀粉、324.6g甘露糖醇和60g微晶纖維素加入到a)中，然后混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)在c)中加入10.5g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；e)將最終的混合物進(jìn)行壓片，使理論單位劑量質(zhì)量為600mg。甘露糖醇可以用相當(dāng)量的β-無水乳糖代替。
實(shí)施例5含有75mg氯吡格雷堿和325mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例直接壓片法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2g無水膠體二氧化硅混合；b)將325g乙酰水楊酸、30g玉米淀粉、124.6g甘露糖醇和60g微晶纖維素加入到a)中，然后混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)在c)中加入10.5g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；e)將最終的混合物進(jìn)行壓片，使理論單位劑量質(zhì)量為650mg。甘露糖醇可以用相當(dāng)量的β-無水乳糖代替。
實(shí)施例6含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的膠囊實(shí)施例簡單混合法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2.5g無水膠體二氧化硅混合；b)將75g乙酰水楊酸、50g預(yù)糊化玉米淀粉、265.9g甘露糖醇加入到a)中，然后混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)在c)中加入8.75g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；e)將最終的混合物分散為膠囊，使理論單位劑量質(zhì)量為500mg。甘露糖醇可以用相當(dāng)量的β-無水乳糖代替。
實(shí)施例7含有75mg氯吡格雷堿和325mg乙酰水楊酸的膠囊實(shí)施例簡單混合法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2.5g無水膠體二氧化硅混合；b)將325g乙酰水楊酸、50g預(yù)糊化玉米淀粉和15.9g甘露糖醇加入到a)中并且混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)在c)中加入8.75g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；e)將最終混合物進(jìn)分散為膠囊，使理論單位劑量質(zhì)量為500mg。甘露糖醇可以用相當(dāng)量的β-無水乳糖代替。
實(shí)施例8含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的袋劑實(shí)施例簡單混合法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2.5g無水膠體二氧化硅混合；b)將75g乙酰水楊酸和824.6g甘露糖醇加入到a)中并且混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)將最終的混合物分散到小袋中，使理論單位劑量質(zhì)量為1g?？梢栽诨旌衔镏屑尤敕勰┗姆枷銊?。
實(shí)施例9含有75mg氯吡格雷堿和325mg乙酰水楊酸的袋劑實(shí)施例簡單混合法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽和2.5g無水膠體二氧化硅混合；b)將325g乙酰水楊酸和574.6g甘露糖醇加入到a)中并且混合；c)將混合物b)分級然后重新混合；d)將最終的混合物分散到小袋中，使理論單位劑量質(zhì)量為1g。可以在混合物中加入粉末化的芳香劑。
實(shí)施例10含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例“熱熔”造粒法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽、97.5g聚乙二醇6000、32.5g玉米淀粉和273.6g甘露糖醇在分級后混合；b)于緩慢的攪拌下在恒溫槽中將混合物加熱到65℃；c)迅速攪拌下將混合物造粒，冷卻直到環(huán)境溫度，然后分級；d)在分級的顆粒中加入75g乙酰水楊酸、2g無水膠體二氧化硅、65g微晶纖維素，并混合；e)在d)中加入6.5g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；f)將最終的混合物進(jìn)行壓片，使理論單位劑量質(zhì)量為650mg。
實(shí)施例11含有75mg氯吡格雷堿和325mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例“熱熔”造粒法單位劑型配方
a)將97.875g氯吡格雷硫酸氫鹽、97.5g聚乙二醇6000、32.5g玉米淀粉和23.6g甘露糖醇在分級后混合；b)于緩慢的攪拌下在恒溫槽中將混合物加熱到65℃；c)迅速攪拌下將混合物造粒，一直冷卻到環(huán)境溫度，然后分級；d)在分級的顆粒中加入325g乙酰水楊酸、2g無水膠體二氧化硅、65g微晶纖維素，并混合；e)在d)中加入6.5g氫化蓖麻油，然后進(jìn)行最終混合；f)將最終的混合物進(jìn)行壓片，使理論單位劑量質(zhì)量為650mg。
實(shí)施例12含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例直接壓片法單位劑型配方
實(shí)施例13
實(shí)施例12和13的操作模式在mini-rhn混合機(jī)中用活性組分和稀釋劑進(jìn)行混合10分鐘。
加入潤滑劑(氫化蓖麻油)，然后在mini-rhn混合機(jī)中混合5分鐘。
實(shí)施例14含有75mg氯吡格雷堿和75mg乙酰水楊酸的片劑實(shí)施例直接壓片法單位劑型配方
操作模式將活性成分與稀釋劑一起在mini-rhn混合機(jī)中混合10分鐘。
在前面的混合物中加入無水膠體二氧化硅，然后通過篩孔0.315mm的格網(wǎng)過篩。
在mini-rhn混合機(jī)中混合5分鐘。
加入潤滑劑(氫化蓖麻油)，在mini-rhn混合機(jī)中混合5分鐘。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其呈可以口服給藥的蓋倫單位劑型，且含有活性成分氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸。
2.如權(quán)利要求1的含活性成分的藥物組合物，其與藥物賦形劑聯(lián)合使用。
3.如權(quán)利要求1或2的含活性成分的藥物組合物，其特征在于，氯吡格雷硫氫酸鹽使用1型多晶形的形式。
4.如權(quán)利要求1或2的含活性成分的藥物組合物，其特征在于，氯吡格雷硫氫酸鹽使用2型多晶形的形式。
5.如權(quán)利要求1或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其呈片劑形式。
6.如權(quán)利要求1或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其呈膠囊形式。
7.如權(quán)利要求1或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其呈袋劑形式。
8.如權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，氯吡格雷硫酸氫鹽與乙酰水楊酸的摩爾比是氯吡格雷硫酸氫鹽/乙酰水楊酸等于2.5～11.5。
9.如權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，氯吡格雷硫酸氫鹽與乙酰水楊酸的摩爾比是氯吡格雷硫酸氫鹽/乙酰水楊酸等于5～9。
10.如權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的含量為氯吡格雷硫酸氫鹽97.875mg，乙酰水楊酸75mg。
11.如權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的含量為氯吡格雷硫酸氫鹽97.875mg，乙酰水楊酸375mg。
12.如權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)的藥物組合物，該組合物用于治療血小板凝聚導(dǎo)致的疾病，包括穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的心絞痛、心血管和腦血管系統(tǒng)的疾病，如與動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病有關(guān)的血栓栓塞疾患，如不穩(wěn)定性心絞痛、大腦病發(fā)作、血管成形、動(dòng)脈內(nèi)膜切除或安放血管內(nèi)金屬支架后的再狹窄，或者與血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致癡呆、外周動(dòng)脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動(dòng)有關(guān)的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動(dòng)脈架橋時(shí)，或者用于放療時(shí)減輕副作用。
13.如前面各項(xiàng)權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物在制造用來治療血小板凝聚誘發(fā)的疾病的藥物上的應(yīng)用。
14.如前面各項(xiàng)權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物在制造用來治療血小板凝聚誘發(fā)的疾病的藥物上的應(yīng)用，這些疾病包括穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的心絞痛、心血管和腦血管系統(tǒng)的疾病，如與動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病有關(guān)的血栓栓塞疾患，如不穩(wěn)定性心絞痛、大腦病發(fā)作、血管成形、動(dòng)脈內(nèi)膜切除或安放血管內(nèi)金屬支架后的再狹窄，或者與血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致癡呆、外周動(dòng)脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動(dòng)有關(guān)的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動(dòng)脈架橋時(shí)，或者用于放療時(shí)減輕副作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有蓋倫單位劑型并且同時(shí)含有由乙酰水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽組成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的藥物組合物。
文檔編號A61P25/28GK1359294SQ0080700
公開日2002年7月17日 申請日期2000年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月30日
發(fā)明者B·阿布拉默維奇, J·萊里蒂爾 申請人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司