專利名稱：一類四氫噻吩核苷類似物的中間體化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類中間體化合物，具體涉及用于合成一類新的四氫噻吩核苷類似物 的中間體化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一種常見(jiàn)疾病，盡管迄今尚未發(fā)現(xiàn)根治腫瘤的藥 物，但幾十年來(lái)抗癌化療已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，抗腫瘤藥物層出不窮。核苷類化合物就 是其中一類重要的抗腫瘤化療藥物。核苷類抗腫瘤藥物包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。這類化合物作為抗代謝 物，從三方面產(chǎn)生細(xì)胞毒作用1)核苷類化合物在生化反應(yīng)中作為偽底物，抑制核苷酸從 頭合成的相關(guān)酶，干擾三磷酸脫氧核糖核苷核酸(dNTPs)庫(kù)，從而抑制DNA的復(fù)制；2)核苷 類化合物摻入DNA和RNA。中斷DNA和RNA鏈的延伸；3)抑制核酸合成的相關(guān)酶，如DNA聚 合酶和核酸還原酶等，從而抑制核酸大分子的合成和修復(fù)。目前，已經(jīng)上市的抗腫瘤核苷類藥物有克拉曲濱、卡培他濱等，它們都是呋喃糖基 的嘌呤或嘧啶核苷類化合物，而硫原子作為氧原子的電子等排體，由此而衍生的四氫噻吩 基的嘌呤或嘧啶核苷類化合物及其在抗腫瘤藥物方面的研究，文獻(xiàn)報(bào)道較少。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題就是針對(duì)現(xiàn)在四氫噻吩核苷類化合物的合成存在 的反應(yīng)路線長(zhǎng)，成本高，條件苛刻等不足，提供一種合成一類新的四氫噻吩核苷類似物的中 間體化合物及其制備方法。本發(fā)明中，通式1的化合物為本發(fā)明新合成的化合物，是用于合成四氫噻吩核苷 類似物的中間體化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。本發(fā)明還提供所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟將 通式16所示的化合物在非質(zhì)子性溶劑中，其中甲苯為優(yōu)選溶劑，與三丁基錫氫在偶氮二異 丁腈催化下反應(yīng)，形成通式1所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙?；?。該反應(yīng)中，投料摩爾比為化合物16 三丁基錫氫 偶氮二異丁腈=1 1 0.05-1 1.5 0.05 ；反應(yīng)溫度為較佳的為60°C 110°C，優(yōu)選 110°C。所述的通式16所示的化合物可由下列方法制得將通式15所示的化合物在甲苯 中，用三苯基膦做催化劑與碘反應(yīng)，以在5-位引入碘，形成通式16所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙?；Ｔ摲磻?yīng)中，反應(yīng)溫度較佳的為60 110°C，優(yōu)選 Iio0C ；投料摩爾比為化合物15 碘三苯基膦咪唑=1 2 2. 5 3。所述的通式15所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式14所示的化合物 在四氫呋喃中，與四丁基氟化銨反應(yīng)，可將叔丁基二甲基硅基脫除。 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應(yīng)中，反應(yīng)溫度 較佳的為10 60°C，優(yōu)選25°C;投料摩爾比為化合物14 叔丁基氟化氨=1 1-1 1.2。所述的通式14所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式13所示的化合物 在醋酐中進(jìn)行加熱，可以形成通式14所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應(yīng)的反應(yīng)的優(yōu)選 溫度為100°c。所述的通式13所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式12所示的化合物在二氯甲烷中，用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化成化合物13。
上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。-78 -10°C為優(yōu)選溫度，而更優(yōu)選 的為-78 -50°C ；投料摩爾比為化合物12 間氯過(guò)氧苯甲酸=1 1.所述的通式12所示的化合物的制備方法包括如下步驟將通式11所示的化合物 在N，N- 二甲基甲酰胺中，與水合硫化鈉反應(yīng)，形成通式12所示的化合物。 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺酰基。反應(yīng)溫度為80 120°C，優(yōu)選的溫度為100°C ；投料摩爾比為化合物11 水合硫化鈉=1 1-1 1.2。通式11的化合物是已知化合物，通式12 16和1的化合物是本發(fā)明新發(fā)明的新 化合物。其他未作特別說(shuō)明的原料化合物或試劑，均市售可得。本發(fā)明中，未作特別說(shuō)明的反應(yīng)原料或溶劑的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量。相比于現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的上述中間體化合物可用于合 成一類新的四氫噻吩核苷類似物。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注 明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。本發(fā)明中所稱 “室溫”是指溫度為15 35°C。實(shí)施例中，化合物的熔點(diǎn)用毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；1HNMR由 Varian AM-400型核磁共振儀測(cè)定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以δ (ppm)表示；質(zhì)譜用Q-TOF 型質(zhì)譜儀測(cè)定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光儀測(cè)定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺(tái)芝罘 實(shí)驗(yàn)化工廠生產(chǎn)的HSGF 254型。實(shí)施例1 :(25，35，4幻-2-叔丁基二甲硅氧甲基-3，4-0-亞異丙基-四氫噻吩(化 合物12)化合物11 (32. Ig, 0. 07mol)溶于700mL的二甲基亞砜，在室溫下加入水合硫化鈉 (20g，0. 08mol)，100°C機(jī)械攪拌，TLC監(jiān)測(cè)至原料消失。降至室溫后，反應(yīng)體系倒入冰水中， 攪拌5分鐘后，用乙醚提取5次(200mL/次)。合并有機(jī)層，用水洗有機(jī)層3次(200mL/次)，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮，得黃色油狀物粗品。將該粗品經(jīng)柱層析純化(石油醚 /乙酸乙酯20/1)，得黃色油狀物13. 8g收率65%。[a]D2CI=194° C = 1. 0，甲醇。MS m/z :305(M++1). 1HNMR(CDC13) 6 (ppm) :0.89(s，9H) ；0.08(s，6H) ；1. 29(s, 3H) ；1. 41(s，3H) ；2. 86 (t J = 2. 0 ;J = 1. 6，2H) ；3. 32 3. 37 (m, 1H) ；3. 78(dd, J = 7. 2 ;J =10. 0,1H) ；4. 03 (dd, J = 7. 6 ;J = 10. 4，1H) ；4. 69 4. 72 (m, 1H) ；4. 84 4. 87 (m, 1H)。實(shí)施例2 (2S，3S，4R) 氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3，4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7. 4g，24. 3mmol)溶于 150mL 二氯甲烷中。在 _78°C下滴加 0. 49mol/L 的間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24. 5mmol)，反應(yīng)1小時(shí)后，升至室溫，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。靜止分層，將水層用二氯甲烷萃取三次(30mL/次)，合并有 機(jī)層，用飽和食鹽水洗有機(jī)層。無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得白色固體。經(jīng)柱層析純化(石油 醚/乙酸乙酯3/1)，得3. 97g白色固體，收率51 %。[a]D20 = 153° C = 1. 0，甲醇。MS m/z :343(M++23). 'HNMR^DC^) 6 (ppm) :0.93(s，9H) ；0.12(S，6H) ；1. 30(S, 3H) ；1. 49(S，3H) ；2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ； 1H) ；3. 12 3. 17 (m, 1H) ；3. 64 (dd, J = 1. 6 ;J = 13. 6 ； 1H) 實(shí)施例3 (2S，3S，4R) 氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3，4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7.4g，24.3mmol)溶于 150mL 二氯甲烷中。在-10°C下滴加 0. 49mol/L 加間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24. 5mmol)，反應(yīng)1小時(shí)后升至室溫，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。靜止分層，用二氯甲烷萃取水層三次(30mL/次)，合并有機(jī)層 后用飽和食鹽水洗有機(jī)層。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后得白色固體。經(jīng)柱層析純化(石 油醚/乙酸乙酯3/1)，得白色固體，收率48%。[a]D2CI=153° C = 1. 0，甲醇。MS m/z :343(M++23). 'HNMR^DC^) 6 (ppm) :0.93(s，9H) ；0.12(S，6H) ；1. 30(S, 3H) ；1. 49(S，3H) ；2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ； 1H) ；3. 12 3. 17 (m, 1H) ；3. 64 (dd, J = 1. 6 ;J = 13. 6 ； 1H)實(shí)施例4 :(3R，4S，5S)-2_乙酰氧基_3，4_0_亞異丙基_5_叔丁基二甲硅氧甲 基-四氫噻吩(化合物14)將化合物13(2. 89g,9mmol)溶于10mL的醋酐中，在100°C下加熱攪拌3小時(shí)。減 壓蒸除醋酐，用10ml乙酸乙酯溶解殘留物，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗有 機(jī)層。無(wú)水硫酸鎂干燥、濃縮后得油狀物3. 10g(化合物14的粗品)，粗品經(jīng)柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯3/1)可得化合物14的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。粗品可不經(jīng)純化直接投下一步 反應(yīng)?；衔?4aMS m/z :422 (M++23) 屯匪1 (0)(13) 8 (ppm) :0.83(s，9H) ；0. 00 (S，6H) 1. 22 (S，3H)； 1. 40(S，3H) ；1. 97(S，3H) ；3. 68 3. 72 (m, 1H) ；3. 74 3. 78 (m, 1H) ；3. 93 3. 97 (m, 1H)； 4. 71 4. 73 (m, 1H) ；4. 79 4. 81 (m, 1H) ；5. 88 (S, 1H)。
化合物14bMS m/z :422(M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :0.90(s，9H) ；0.07(S，6H) ；1. 33(S, 3H) ；1. 54(S，3H) ；2. 10(S，3H) ；3. 71 3. 76 (m, 1H) ；3. 52 3. 58 (m, 1H) ；4. 07 4. 11 (m, 1H) ；4. 83(t, J = 5. 6 ;J = 6. 0 ； 1H) ；4. 92 (t，J = 6. 4 ;J = 6. 4 ;1H) ；5. 98 (d，J = 6. 4 ;1H)。實(shí)施例5:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)將化合物14的粗品(10g，27. 6mmol)在室溫下溶解于100mL的四氫呋喃中，加入 四丁基氟化銨，10°c下攪拌3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，用30mL乙酸乙酯溶解殘留物，水洗有機(jī) 層。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后得化合物15的粗品5g。純化后得異構(gòu)體的混合物，粗品 也可不純化直接投下一步反應(yīng)。MS m/z 271 (M++23). 'HNMR^DC^) 6 (ppm) :1.32(s，3H) ；1. 37 (S, 1H) ；1. 504(S, 3H) ；1. 57 (S, 1H) ；2. 06(S,3H) ；2. 12 (s, 1H) ；3. 60 (b, 1H) ；3. 60 3.64(m，0.3H) ；3. 72 (b, 0.3H) ；3. 81 3. 85 (m, 1H) ；3. 96 3. 97 (m, 2. 2H) ；4. 06 4. ll(m，0. 3H) ；4.82 (d，J = 6. 0 ； 1H) ；4. 87 4. 90(m，0. 3H) ；4. 96 4. 99 (m ； 1H) ；5. 08 5. ll(m，0. 3H)。5. 98 (s, 0. 3) ；5. 99 (s，1H)實(shí)施例6:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)將化合物14的粗品(10g，27. 6mmol)在室溫下溶解于100mL的四氫呋喃中，加入 四丁基氟化銨，60°C下攪拌1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物用30mL乙酸乙酯溶解，水洗有機(jī) 層。無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得化合物15的粗品4. 8g。該粗品不純化直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例7:(3札45，51 )-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)將化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室溫下分別加入三苯基膦(13. 2g， 50. 5mmol)、咪唑(4. 12g,60. 6mmol)和碘(10g，40. 4mmol)。攪拌均勻后 60°C反應(yīng) 1 小時(shí)， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘，靜止分層，水層用乙酸乙酯萃取三次(30mL/次)，合 并有機(jī)層，用10 %的硫代硫酸鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮，殘留物經(jīng)柱層析 純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀物3. 82g(化合物16)，三步收率38%。[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0，甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S，3H) ； 1.50(S，3H) ；2.05 (S， 3H) ；3. 29 3. 33 (m, 1H) ；3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ； 1H) ；3. 95 3. 97 (m, 1H) ；4. 84 4. 89(m，2H) ；6. 00 (S, 1H)。實(shí)施例8:(3札45，51 )-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)將化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室溫條件下分別加入三苯基膦 (13. 2g，50. 5mmol)、咪唑(4. 12g，60. 6mmol)和碘(10g，40. 4mmol)。攪拌均勻后升溫至回 流，20分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘，靜止分層，水層用乙酸乙酯萃取三次 (30mL/次)，合并有機(jī)層，用10 %的硫代硫酸鈉水溶液洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后 濃縮，將殘留物進(jìn)行柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀物4. 05g(化合物 16)，兩步收率41%。
[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0，甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S，3H) ； 1.50(S，3H) ；2.05 (S， 3H) ；3. 29 3. 33 (m, 1H) ；3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ； 1H) ；3. 95 3. 97 (m, 1H) ；4. 84
4.89(m，2H) ；6. 00 (S, 1H)。實(shí)施例9 (3R，4S，5S) _2_乙酰氧基_3，4_0_亞異丙基_5_甲基-四氫噻吩(化合 物1)將化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中，分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ； 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ；8. 65mmol)。110°C攪拌20分鐘，減壓蒸除溶劑，殘留物 溶于乙酸乙酯，水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮后得黃色油狀物，柱層析(石油 醚/乙酸乙酯10/1)純化得2. 67g淡黃色固體化合物1，收率為67%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0，甲醇，mp :44 46°C。MS m/z :255 (M++23) ^NMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S，3H) ； 1. 50 (S,3H) ；1. 38 (d, J =6. 8 ；3H) ；2. 05 (S, 3H) ；3. 69 3. 72 (m, 1H) ；4. 70 4. 73 (m, 1H) ；4. 77 4. 78 (m, 1H)；
5.94 (S, 1H)。實(shí)施例10 (3R，4S，5S) _2_乙酰氧基_3，4_0_亞異丙基_5_甲基-四氫噻吩(化 合物1)將化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中，分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ； 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ；8. 65mmol)。60°C攪拌1小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物溶 于乙酸乙酯中，水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮后得黃色油狀物，柱層析(石油醚 /乙酸乙酯10/1)純化得2. 67g淡黃色固體化合物1，收率為58%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0，甲醇，mp :44 46°C。MS m/z :255(M++23). iHNMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S，3H) ； 1. 50 (S,3H) ；1. 38 (d, J =6. 8 ；3H) ；2. 05 (S, 3H) ；3. 69 3. 72 (m, 1H) ；4. 70 4. 73 (m, 1H) ；4. 77 4. 78 (m, 1H)； 5. 94 (S, 1H)。實(shí)施例11 :四氫噻吩核苷類似物2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二 羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A7)及2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(25，31 ，45，55)-3， 4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A’ 7)的制備將化合物1 (3g，12. 9謹(jǐn)ol)與化合物2，6- 二氯嘌呤(6. llg，32. 3謹(jǐn)ol)及干燥的 乙腈(30ml)置于100ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在冰浴下滴加lmmol/L四氯化錫的二氯甲烷 溶液(15. 5ml, 15. 5mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在冰浴下，將反應(yīng)液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03 水溶液的混合液中，攪拌5min，靜止分層，水層用二氯甲烷萃取三次(10ml/次)，合并有機(jī) 層，水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得黃色油狀物。將該黃色油狀物溶于15mL四 氫呋喃中，在20°C滴加環(huán)己胺，攪拌6小時(shí)后減壓蒸除溶劑，將殘留物和85%的甲酸水溶液 5mL置于10mL反應(yīng)瓶中，0°C下攪拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消失。減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)柱 層析純化，可分別得到白色固體化合物2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[ (2R，3R，4S，5S) -3,4- 二羥 基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A7)及2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3， 4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(A’ 7)。A7 :[a ]D13 = -85. 6° C = 1. 0，甲醇，mp 127 °C (dec)；收率 57 % A，7 [ a ]D13 =-24° C = 1. 0，甲醇，mp :125°C (dec)；收率 22%
化合物A7及A’ 7的核磁及質(zhì)譜 下面通過(guò)效果實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。效果實(shí)施例本發(fā)明化合物A7及A’ 7的體外抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)果如下1.試驗(yàn)方法采用MTT法測(cè)定化合物A7及A’ 7在濃度為100 u g/ml時(shí)對(duì)受試腫 瘤細(xì)胞的抑制率及半數(shù)抑制濃度(IC5(I)，進(jìn)行測(cè)定。MTT法96孔板每孔加入濃度為4 5X 104個(gè)/ml的細(xì)胞懸液100 yl，置37°C， 5% C02培養(yǎng)箱內(nèi)。24h后，加入樣品液，lOiU/孔，設(shè)雙復(fù)孔，37°C，5% C02作用72h。每孔 加入5mg/ml的MTT溶液20 yl，作用4h后加入溶解液，100 u 1/孔，置培養(yǎng)箱內(nèi)，溶解后用 MK-2全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)570nm 0D值。2.受試腫瘤細(xì)胞人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435、人結(jié)腸癌細(xì)胞LOVO和人白血病細(xì)胞 CEM。3.陽(yáng)性對(duì)照藥為5-氟尿嘧啶和克拉屈濱。化合物A7及A’ 7對(duì)三種腫瘤細(xì)胞在濃度為100 u g/ml時(shí)對(duì)受試腫瘤細(xì)胞的抑制 率及IC5(I值列于下表中。由表可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)人白血病細(xì)胞CEM具有好的活性?；衔顰7及A’ 7對(duì)人體腫瘤細(xì)胞的體外增殖抑制作用
10
權(quán)利要求
如通式1所示的用于合成四氫噻吩核苷類化合物的中間體化合物，上述通式中，Ac代表乙?；?。F2009100505683C0000011.tif
2.一種如權(quán)利要求1所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法，其特征在于，包括 如下步驟將通式16所示的中間體化合物在非質(zhì)子性溶劑中，與三正丁基錫氫在偶氮二異 丁腈催化下反應(yīng)，形成通式1所示的中間體化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑選自甲苯。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為60 110°C。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物16由下述方法制得將 通式15所示的化合物在甲苯中，用三苯基膦做催化劑與碘反應(yīng)，以在5-位引入碘基，形成 通式16所示的化合物， 上述通式中，Ac代表乙酰基。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為60 110°C。
7.如通式12，13，14或15所示的用于合成四氫噻吩核苷類似物的中間體化合物。O
8.—種如權(quán)利要求7所述的通式15所示的中間體化合物的制備方法，其特征在于包括 如下步驟將通式14所示的化合物在四氫呋喃中，與四丁基氟化銨反應(yīng)，即將叔丁基二甲 基硅基脫除； 上述通式中，Ac代表乙?；?；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為10 60°C。
10.一種如權(quán)利要求7所述的通式14所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將通式13所示的化合物在醋酐中加熱，即形成通式14所示的化合物； 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為100°C。
12.—種如權(quán)利要求7所述的通式13所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下 步驟將通式12所示的化合物在二氯甲烷中，用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化成化合物13 ； 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為-78 -10°C。
14.一種如權(quán)利要求7所述的通式12所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如 下步驟將通式11所示的化合物在N，N-二甲基甲酰胺中，與水合硫化鈉反應(yīng)，形成通式12 所示的中間體化合物； 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺?；?br> 15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為100°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類如通式1所示的用于合成四氫噻吩核苷類似物的中間體化合物及其制備方法，上述通式中，Ac代表乙?；?。本發(fā)明的上述中間體化合物可用于合成一類新的四氫噻吩核苷類似物。該類甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101880287SQ200910050568
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者叢立慶, 周偉澄, 孫桂芳, 金東哲 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院