專利名稱：7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種是3'-三氟甲基-l-甲苯并噁唑吡咯烷酮衍生物及其合成方法，特別是一種7-甲基-3a-(三氟甲基)-3， 3a-二氫苯并[d]吡咯[2， l-b]噁唑-l (2H)-酮及其合成方法。
背景技術(shù)：
迄今為止，在合成的成千上萬個有機(jī)化合物中，只有少數(shù)的有機(jī)化合物具有生理活性，而在這些具有生理活性的有機(jī)化合物中，大多數(shù)含有雜環(huán)。因此，設(shè)計(jì)與合成具有生理活性的雜環(huán)化合物引起了合成化學(xué)家的注意。雜環(huán)化學(xué)與生命科學(xué)，材料科學(xué)有著密切的關(guān)系。生命體的一些組成物質(zhì)具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如氨基酸、核酸等。
含有氮氧雜環(huán)的二唑類化合物，尤其是苯并噁唑環(huán)體系化合物更是有著廣泛的應(yīng)用。苯并噁唑類化合物有一定的藥性，存在于少數(shù)藥物中。另外還是染料、農(nóng)藥、醫(yī)藥的重要中間體，此類有機(jī)化合物廣泛用于醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥的制備。目前有一種熒光增白劑OB就含有兩個苯并噁唑結(jié)構(gòu)，這種增白劑可廣泛應(yīng)用于PVC、 PS、 ABS、 PE、 PP等塑料，由于其具有優(yōu)越的熒光增白效果，良好的熱穩(wěn)定性，添加量很少的特點(diǎn)，已作為國內(nèi)普遍采用的熒光增白劑之一。另外，含有苯并噁唑結(jié)構(gòu)的畫RTI具有抗HIV的活性。吡咯酮衍生物是一類重要的五元氮雜環(huán)化合物。吡咯烷酮在醫(yī)藥、食品、日用化學(xué)品、涂料、高分子聚合領(lǐng)域有著很多用途。。
2007年有文獻(xiàn)(Thomas, L.; Peter, A.; Hans, G.; Silvia H.飾org羅'c cfe MWc/朋/ C7^冊'5f 7丄欲e^ ,17 ,2007,4708^714)報(bào)道類似于我們巳合成的這種含氮氧雜原子雙環(huán)化合物，具有抗革蘭氏陽性細(xì)菌的作用，臨床上可以作為一種新型的抗菌素。
此化合物的合成方法，目前尚未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物7-甲基-3a-(三氟甲基)-3,3a-二氫苯并[d]吡咯[2, l-b]噁唑-1(2H)-酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為<formula>formula see original document page 4</formula>
無水硫酸鎂，加熱回流
甲苯,對甲苯磺酸<formula>formula see original document page 4</formula>
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案-
一種7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2, l-b]噁唑-l(2H)-酮，其特征在 于，該化合物的結(jié)構(gòu)為
7-甲基-3a- (三氟甲基)-3, 3a-二氫苯并[d]吡咯[2,卜b]噁唑-1 (2H)-酮 該化合物的物性參數(shù) 分子式C12H1GF3N02 結(jié)構(gòu)式
中文命名7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2， l-b]噁唑-1 (2H)-酮 英文命名
7-methyl-3a-(trifluoromethyl)-3, 3a-dihydrobenzo[d]pyirolo[2, 1-b]oxazol-l
(2H)-one
分子量257.21
外觀淡黃色固體
熔點(diǎn)64.9 68.4攝氏度
紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法)
vmax(cm"): 3011， 2942， 1954， 1876， 1743， 1601， 1506， 1454， 1391， 1187， 1167， 1072， 1054， 973， 879， 839， 824
核磁共振氫譜(500MHz,CDCl3):7.327,7.325,(d， J=lHz， 1H， ArH); 6.9(H， 6.900， 6.885， 6.884 (dd, J產(chǎn)8Hz， J2=0.5Hz， 1H， ArH); 6.805， 6.789 (d， J=8Hz， 1H， ArH); 2.958 2.881(m， 2H， CH2); 2.668 2.512(m， 2H， CH2); 2.333(s， 1H， CH3)核磁共振氟譜(470MHz, CDCb,內(nèi)標(biāo)C6F6):5=-86.26(s)
核磁共振碳譜(125MHz， CDC13): 175.98; 149.97; 132.42; 128.36; 126.15; 126.13， 123.85， 121.57， 119.29(J=285Hz); 116.52; 108.97; 101.15， 100.88， 100.61， 100,34 (J=33.75Hz); 32.40; 29.3; 20.98
一種合成上述的7-甲基-3a-(三氟甲基)-3， 3a-二氫苯并[d]吡咯[2， 1-b]噁唑-1 (2H)-酮， 其特征在于該方法的具體步驟如下將三氟Y-酮酸甲酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲 苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分鐘，加入2-氨基-4-甲基 苯酚，繼續(xù)反應(yīng)10 15小時后，再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10 15小時， 反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)分離純化，得淡黃色固體即為7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯 [2， l-b]噁唑-l(2H)-酮。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個含氟垸基引入到主體分子中被認(rèn)為是對主體化合物修飾 的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C一F鍵鍵能要比 C一H鍵鍵能大的多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化合物 還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。 所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)， 這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。本發(fā)明創(chuàng)造性的把具有吸電子功能的含氟基 團(tuán)三氟甲基引入到苯并噁唑吡咯酮類衍生物的3a位，使得本發(fā)明的7-甲基-3a-(三氟甲 基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2， 1-b]噁唑-l(2H)-酮應(yīng)該具有更強(qiáng)的活性，更有利于吸收。本 發(fā)明方法原料易得，操作非常簡單， 一鍋法合成，產(chǎn)率78%，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:①在50亳升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯0.44克， 對甲基苯磺酸0. 019克，甲苯25毫升，無水硫酸鎂0. 2克。上述混合物在油浴屮攪拌回流 半小時后加入2-氨基-4-甲基苯酚0.246克；②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng) 12小時后再加入0.019克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)12小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽 濾除去無水硫酸鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1 的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得淡黃色固體0.40克，產(chǎn)率為78%。
實(shí)施例2:①在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯11克，對 甲基苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，無水硫酸鎂5克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小 時后加入2-氨基-4-甲基苯酚6. 2克;②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時后再加入0.475克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)20小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去 無水硫酸鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油 醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得淡黃色固體9. 76克，產(chǎn)率為76%。
實(shí)施例3:①在2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯IIO克，對甲 基苯磺酸4. 75克，甲苯1000毫升，無水硫酸鎂25克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小 時后加入2-氨基-4-甲基苯酚62克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時后 再加入4. 75克對甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)24小時，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水 硫酸鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為6:1的石油醚和 乙酸乙酯的混合溶劑，得淡黃色固體94.7克，產(chǎn)率為74%。
權(quán)利要求
1. 一種7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2. —種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-甲基-3a-(三氟甲基)-3， 3a-二氫苯并[d]吡咯[2, l-b]噁唑-1(2H)-酮的方法，其特征在于該方法的具體步驟為將三氟Y-酮酸甲酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20 60分鐘，加入2-氨基-4-甲基苯酚，繼續(xù)反應(yīng)10 I5小時后，再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10 15小時，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)分離純化，得淡黃色固體即為7-甲基-3a- (三氟甲基)-3， 3a-二氫苯并[d]吡咯[2, l-b]噁唑-l (2H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮及其合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式如右式，該方法具有如下步驟將三氟γ-酮酸甲酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20～60分鐘，加入2-氨基-4-甲基苯酚，繼續(xù)反應(yīng)10～15小時后，再加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10～15小時，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)分離純化，得淡黃色固體即為7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮。本發(fā)明的7-甲基-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮應(yīng)該具有更強(qiáng)的活性，更有利于吸收。本發(fā)明原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成，產(chǎn)率78％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D498/04GK101531670SQ20091004835
公開日2009年9月16日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者文 萬, 侯明華, 莊紅偉, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學(xué)