專利名稱：7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種是7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮及其合成方法。

背景技術(shù)：
雜環(huán)化學(xué)歷來(lái)是人們研究的重要熱點(diǎn)，這是因?yàn)殡s環(huán)化學(xué)與生命科學(xué)，材料科學(xué)有些密切的關(guān)系。不僅人體和其它生命體內(nèi)的一些組成物質(zhì)具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如氨基酸、核酸等，而且用作藥物的雜環(huán)化合物更是舉不勝舉。此外，在農(nóng)藥和塑料等行業(yè)中也有著廣泛的應(yīng)用。
吡咯酮化合物在卟吩、異菌卟吩以及可啉等四氫吡咯化合物的環(huán)框架的構(gòu)造中發(fā)揮著重要作用。另外，吡咯烷酮在醫(yī)藥、食品、日用化學(xué)品、涂料、高分子聚合領(lǐng)域有著很多用途。含有氮氧雜環(huán)的二唑類化合物，尤其是苯并噁唑環(huán)體系化合物更是有著廣泛的應(yīng)用。苯并噁唑類化合物有一定的藥性，存在于少數(shù)藥物中。另外還是染料、農(nóng)藥、醫(yī)藥的重要中間體，此類有機(jī)化合物廣泛用于醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥的制備。目前有一種熒光增白劑OB就含有兩個(gè)苯并噁唑結(jié)構(gòu)，這種增白劑可廣泛應(yīng)用于PVC、PS、ABS、PE、PP等塑料，由于其具有優(yōu)越的熒光增白效果，良好的熱穩(wěn)定性，添加量很少的特點(diǎn)，已作為國(guó)內(nèi)普遍采用的熒光增白劑之一。另外，含有苯并噁唑結(jié)構(gòu)的NNRTI具有抗HIV的活性。
2007年有文獻(xiàn)(Thomas，L；Peter，A.；Hans，G.；Silvia H.Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，17，2007，4708-4714)報(bào)道類似于我們已合成的這種含氮氧雜原子雙環(huán)化合物，具有抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的作用，臨床上可以作為一種新型的抗菌素。此化合物的合成方法，目前尚未有報(bào)道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 一種7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為
7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮 該化合物的物性參數(shù) 分子式C11H7ClF3NO2 結(jié)構(gòu)式
中文命名7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮 英文命名7-chloro-3a-(trifluoromethyl)-3，3a-dihydrobenzo[d]pyrrolo[2，1-b]oxazol-1(2H)-one 分子量277.63 外觀灰白色固體 熔點(diǎn)107.8～109.3攝氏度 紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法) v max(cm-1)3092，2984，2931，1847，1753，1608，1479，1434，1343，1305，1224，1196，1173，1084，1052，977，864，811 核磁共振氫譜(500MHz，CDCl3)7.482，7.478(d，J＝2Hz，1H，ArH)；7.08，7.075，7.063，7.058(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H，ArH)；6.843，6.826(d，J＝8.5Hz，1H，，ArH)；；2.959～2.881(m，2H，CH2)；2.699～2.527(m，2H，CH2) 核磁共振氟譜(470MHz，CDCl3，內(nèi)標(biāo)C6F6)δ＝-86.35(s) 核磁共振碳譜(125MHz，CDCl3)175.80；150.82；129.57；127.66，125.99；125.99，123.70，121.42，119.13(J＝286.25Hz)；116.59；110.26；101.90；101.63，101.35，101.08(J＝33.75Hz)；32.32；29.42 一種合成上述的7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮的方法，其特征在于該方法的具體步驟為將三氟γ-酮酸甲酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無(wú)水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20～60分鐘后，加入2-氨基-4-氯苯酚，繼續(xù)反應(yīng)10～15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10～15小時(shí)；所述的三氟γ-酮酸甲酯和2-氨基-4-氯苯酚的摩爾比為(1～1.2)∶1；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離純化，得灰白色固體即為7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個(gè)含氟烷基引入到主體分子中被認(rèn)為是對(duì)主體化合物修飾的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C—F鍵鍵能要比C—H鍵鍵能大的多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來(lái)越高。本發(fā)明創(chuàng)造性的又把具有吸電子功能的含氟基團(tuán)三氟甲基引入到苯并噁唑吡咯酮類衍生物的3a位，使得本發(fā)明的7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮應(yīng)該具有更強(qiáng)的活性，更有利于吸收。本發(fā)明原料易得，操作非常簡(jiǎn)單，一鍋法合成，產(chǎn)率68％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1①在50毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯0.44克，對(duì)甲基苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，無(wú)水硫酸鎂0.2克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入2-氨基-4-氯苯酚0.287克；②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成紅色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入0.019克對(duì)甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無(wú)水硫酸鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開(kāi)劑為體積比為6∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得灰白色固體0.38克，產(chǎn)率為68％。
實(shí)施例2①在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯11克，對(duì)甲基苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，無(wú)水硫酸鎂5克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入2-氨基-4-氯苯酚7.25克；②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成紅色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入0.475克對(duì)甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無(wú)水硫酸鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開(kāi)劑為體積比為6∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得灰白色固體9.14克，產(chǎn)率為66％。
實(shí)施例3①在2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯110克，對(duì)甲基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，無(wú)水硫酸鎂20克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入2-氨基-4-氯苯酚72.5克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成紅色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入4.75克對(duì)甲基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)32小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無(wú)水硫酸鎂，濃縮濾液。③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開(kāi)劑為體積比為6∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得灰白色固體87.3克，產(chǎn)率為63％。
權(quán)利要求
1.一種7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2.一種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮的方法，其特征在于該方法具有如下步驟將三氟γ-酮酸甲酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無(wú)水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20～60分鐘后，加入2-氨基-4-氯苯酚，繼續(xù)反應(yīng)10～15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10～15小時(shí)；所述的三氟γ-酮酸甲酯和2-氨基-4-氯苯酚的摩爾比為(1～1.2)1；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離純化，得灰白色固體即為7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮及其合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式如右式，該方法具有如下步驟將三氟γ-酮酸甲酯和催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無(wú)水硫酸鎂，攪拌下回流反應(yīng)20～60分鐘后，加入2-氨基-4-氯苯酚，繼續(xù)反應(yīng)10～15小時(shí)后再加入催化劑用量的對(duì)甲基苯磺酸，回流反應(yīng)10～15小時(shí)；所述的三氟γ-酮酸甲酯和2-氨基-4-氯苯酚的摩爾比為(1～1.2)∶1；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離純化，得灰白色固體即為7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮。本發(fā)明的7-氯-3a-(三氟甲基)-3，3a-二氫苯并[d]吡咯[2，1-b]噁唑-1(2H)-酮應(yīng)該具有更強(qiáng)的活性，更有利于吸收。本發(fā)明原料易得，操作非常簡(jiǎn)單，一鍋法合成，產(chǎn)率68％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D498/04GK101531669SQ20091004835
公開(kāi)日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者健 郝, 侯明華, 莊紅偉, 文 萬(wàn), 蔣海珍 申請(qǐng)人:上海大學(xué)