專利名稱：一種合成4,6位取代3,-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過對(duì)醛基取代環(huán)丙烷類化合物擴(kuò)環(huán)合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。該方法是由氮雜環(huán)卡賓的前體鹽與堿作用現(xiàn)場(chǎng)生成的氮雜環(huán)卡賓催化醛基取代的環(huán)丙烷類化合物擴(kuò)環(huán)的反應(yīng)，高效的合成醛基取代4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物。

背景技術(shù)：
近年來，有機(jī)小分子催化由于其合成容易，結(jié)構(gòu)修飾方便，無重金屬殘留等優(yōu)點(diǎn)在全世界范圍內(nèi)引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注[(a)Seayad，J.；List，B.Org.Biomol.Chem.2005，3，719-724.(b)Dalko，P.I.；Moisan，L.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138-5175.]，其中由氮雜環(huán)卡賓為催化劑催化的有機(jī)反應(yīng)在近年來更是取得了迅速的發(fā)展[a)H.Stetter，Angew.Chem.1976，88，695；Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639；b)M.S.Kerr，J.Read de Alaniz，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2002，124，10298；c)A.E.Mattson，A.R.Bharadwaj，K.A.Scheidt，J.Am.Chem.Soc.2004，126，2314；d)M.S.Kerr，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2004，126，8876；e)J.Read de Alaniz，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2005，127，6284；f)Q.Liu，T.Rovis，J.Am.Chem.Soc.2006，128，2552；g)Y.Hachisu，J.W.Bode，K.Suzuki，J.Am.Chem.Soc.2003，125，8432；h)D.Enders，O.Niemeier，T.Balensiefer，Angew.Chem.2006，118，1491；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1463；i)H.Takikawa，Y.Hachisu，J.W.Bode，K.Suzuki，Angew.Chem.2006，118，3572；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3492-3494；j)M.He，G.J.Uc，J.W.Bode，J.Am.Chem.Soc.2006，128，15088；k)G.-Q.Li，L.-X.Dai，S.-L.You，Chem.Commun.2007，852，1)Marion，N.；Díez-González，S.；Nolan，S.P.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，2988；m)Enders，D.；Niemeier，O.；Henseler，A.Chem.Rev.2007，107，5606；n)Wong，F(xiàn).T.；Patra，P.K.；Seayad，J.；Zhang，Y.；Ying，J.Y.Org.Lett.2008，10，2333；o)Zhao，H.；Foss Jr.，F(xiàn).W.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc.2008，130，12590；p)Liu，Q.；Perreault，S.；Rovis，T.J.Am.Chem.Soc.2008，130，14066；q)Phillips，E.M.；Wadamoto，M.；Roth，H.S.；Ott，A.W.；Scheidt，K.A.Org.Lett.2009，11，105.]。在這一領(lǐng)域中，我們最近發(fā)展了由氮雜環(huán)卡賓催化醛基取代環(huán)丙烷類化合物的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，可以高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物，而這類化合物是一類重要的合成中間體，在有機(jī)合成和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[a)Rosenthal，D.；Grabowich，P.；Sabo，E.F.；Fried，J.J.Am.Chem.Soc.1963，85，3971；b)Mandal，A.K.；Jawalker，D.G.Tetrahedron Lett.1986，27，99；c)Kume，T.；Iwasaki，H.；Yamamoto，Y.；Akiba，K.Tetrahedron Lett.1988，29，3825；d)Mandal，A.K.；Jawalker，D.J.J.Org.Chem.1989，54，2364；e)Robl，J.A.Tetrahedron Lett.1990，31，3421；f)Thang，S.H.；Rigg，D.J.Synth.Commun.1993，23，2355；g)Harrowven，D.C.；Hannam，J.C.Tetrahedron 1999，55，9333；h)Zhang，F(xiàn).-Y.；Corey，E.J.Org.Lett.2000，2，1097；i)Ruhemann，S.J.Chem.Soc.Trans.1910，97，457；j)E1-Kholy，I.E.；Rafla，F(xiàn).K.；Mishrikey，M.M.J.Org.Chem.1966，31，2167；k)E1-Kholy，I.E.；Mishrikey，M.M.；Abdoul-Ela，S.L.J.Heterocyclic Chem.1982，19，1329；1)Katritzky，A.R.；Denisko，O.V.J.Org.Chem.2002，67，3104；m)Tozawa，T.；Nagao，H.；Yamane，Y.；Mukaiyama，T.Chem.AsianJ.2007，2，123；n)Zhu，M.-K.；Wei，Q.；Gong，L.-Z.Adv.Synth.Catal.2008，350，1281；o)Wang，J.；Yu，F(xiàn).；Zhang，X.-J.；Ma，D.-W.Org.Lett.2008，10，2561.]。
目前文獻(xiàn)中高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法報(bào)道還不多，盡管近年來人們發(fā)展了一些條件溫和的合成吡喃-2-酮的方法，但產(chǎn)物的5-位一般都需要拉電子基團(tuán)存在，而對(duì)于5位不含取代基的4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的合成還不多，其中絕大多是在強(qiáng)酸性條件，或者高溫條件下有相應(yīng)的酸或者酯自身縮合得到，反應(yīng)條件比較苛刻，難以控制，操作困難。因而發(fā)展一種操作方便，條件溫和，而且高效的合成5位不含取代基的4，6-位多取代吡喃-2-酮衍生物的方法依然是一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的課題。本發(fā)明人發(fā)展的利用氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用，現(xiàn)場(chǎng)生成手性氮雜環(huán)卡賓或者直接用手性氮雜環(huán)卡賓這一有機(jī)小分子催化劑，通過對(duì)醛基取代的環(huán)丙烷類化合物這一方便易得的底物擴(kuò)環(huán)，可以高效的合成5位不含取代基的吡喃-2-酮類化合物，對(duì)這類化合物的合成有著重要的意義。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是要提供一種高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。
本發(fā)明的方法是一種高效的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物方法。該方法是由氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用現(xiàn)場(chǎng)生成手性氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，也可以直接用手性氮雜環(huán)卡賓作為催化劑。
本發(fā)明的方法所合成的4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的分子通式是
式中R1任意選自各種取代的芳基或者C1-C16的烷基的等，R2或R3任意選自H、含C1-C16的烷基、氨基、C1～C18的烷氧基或鹵素原子等； 醛基取代環(huán)丙烷類化合物的結(jié)構(gòu)式為

其中R1任意選自取代的芳基或者C1-C16的烷基的等；R2或R3任意選自H、含C1-C16的烷基、氨基、烷氧基或者鹵素原子等；當(dāng)用氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用現(xiàn)場(chǎng)生成手性氮雜環(huán)卡賓作為催化劑時(shí)，氮雜環(huán)卡賓的前體鹽的結(jié)構(gòu)式可以是任意光學(xué)純的或其對(duì)映體，如下結(jié)構(gòu)式，但不受圖示所限

或
當(dāng)直接用氮雜環(huán)卡賓作為催化劑時(shí)，氮雜環(huán)卡賓的結(jié)構(gòu)式可以是任意光學(xué)純的或其對(duì)映體，如下結(jié)構(gòu)式，但不受圖示所限

或
其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17為H、C1-C16的烷基、芳基、取代芳基；所述取代的芳基上的取代基為C1～C18的烷基、C1～C18的烷氧基或取代的胺基，上述各取代基可單獨(dú)成鍵或者相互之間成鍵形成C5-C7的環(huán)烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的雜芳基或雜環(huán)烷基；A1，A2，A3，A4為Cl-、Br-、BF4-或ClO4-。
所述的堿是三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或二異丙基乙基胺； 所述的醛基取代環(huán)丙烷類化合物、手性氮雜環(huán)卡賓前體鹽或手性氮雜環(huán)卡賓、堿的摩爾比為10.01—0.20—0.2。
當(dāng)用氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用，現(xiàn)場(chǎng)生成手性氮雜環(huán)卡賓催化該反應(yīng)時(shí)，所述的消旋的醛基取代環(huán)丙烷類化合物、氮雜環(huán)卡賓前體鹽和堿的的摩爾比10.01—0.20.01—0.2。推薦摩爾比為10.050.1。尤其推薦反應(yīng)的摩爾比為醛基取代環(huán)丙烷類化合物氮雜環(huán)卡賓前體鹽堿＝10.050.3。
當(dāng)直接用氮雜環(huán)卡賓催化該反應(yīng)時(shí)，所述醛基取代環(huán)丙烷類化合物、手性氮雜環(huán)卡賓和堿的的摩爾比10.01—0.20-0.3。尤其推薦反應(yīng)的摩爾比為消旋的醛基取代小環(huán)胺類化合物手性氮雜環(huán)卡賓堿＝10.050.2。
反應(yīng)溫度推薦為0℃至120℃，進(jìn)一步推薦反應(yīng)溫度為25℃至70℃。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17同前所述。
本發(fā)明中所提到的烷基、烴氧基、酰基等，除非另外說明，均推薦碳數(shù)為1～18的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為1～10的，尤其推薦碳數(shù)為1～5的。本發(fā)明中所提到的環(huán)烷基，除非另外說明，均指碳數(shù)為3～18的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為3～10的，尤其推薦碳數(shù)為3～7的。本發(fā)明中所提到的芳基，除非另外說明，均指苯基、C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)基，推薦為苯基。本發(fā)明中提到的雜芳基，推薦C5～C10的含N、O和S的雜環(huán)基。
本發(fā)明方法中，所述有機(jī)溶劑可以是極性或非極性溶劑。如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈等。
采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物可以經(jīng)過重結(jié)晶，薄層層析，柱層析減壓蒸餾等方法加以分離。如用重結(jié)晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為二氯甲烷—正己烷、異丙醇—石油醚、乙酸乙酯—石油醚、乙酸乙酯—正己烷或異丙醇—乙酸乙酯—石油醚，乙醚—石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方法，所用的展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為異丙醇—石油醚、乙酸乙酯—石油醚、乙酸乙酯—正己烷或異丙醇—乙酸乙酯—石油醚，乙醚—石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別是極性溶劑非極性溶劑＝10.1—500。例如乙醚石油醚＝10.1—50，乙酸乙酯石油醚＝10.1—50。
本發(fā)明提供了一些新的4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物

其中例如R1為苯基、對(duì)甲基苯基、芐基、烷基苯基；R2，R3為苯基、對(duì)甲基苯基、芐基、烷基。該類化合物可以經(jīng)常規(guī)的反應(yīng)將不飽和雙鍵還原以及與胺類化合物反應(yīng)生成吡啶-2-酮類化合物，從而具有廣泛的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了一種有效的由氮雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用，現(xiàn)場(chǎng)生成的氮雜環(huán)卡賓或者直接用氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，由醛基取代的環(huán)丙烷類化合物高效率的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適用于多種取代的醛基取代環(huán)丙烷類化合物，反應(yīng)條件溫和，操作簡便。另外，反應(yīng)中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn)和處理。且反應(yīng)的產(chǎn)率也較好。

具體實(shí)施例方式 通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1噻唑類氮雜環(huán)卡賓前體鹽的制備 室溫氬氣保護(hù)下，在一干燥的反應(yīng)管中將4，5-二甲基噻唑或者4-甲基-5-羥乙基噻唑(1.0mmol)溶于10mL干燥的乙腈中，在快速攪拌的條件下，將(1.0mmol)的溴化芐或者芐氯緩慢的滴加到體系中，回流3個(gè)小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束，自然冷卻至室溫，在快速攪拌下，向體系中緩慢滴加乙酸乙酯30mL，體系有大量白色固體析出，靜置。過濾，得白色固體，即為噻唑類卡賓的前體鹽。
C1溴化(3-芐基-4，5-二甲基噻唑) 3-Benzyl-4，5-dimethylthiazolium bromide
固體，91％產(chǎn)率。′H NMR(300MHZ，DMSO)6多或少7.492-7.324(m，5H)，5.809(s，2H)，2.499(s，3H)，2.327(s，3H)；MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)204(M，13.6)，171(8)，142(10.4)，114(72.81)，91(100). C2溴化[3-芐基-4-甲基-5-(β-羥基乙基)噻唑] 3-Benzyl-5-(β-ethoxyethyl)-4-methy thiazolium Bromide
白色固體，82％產(chǎn)率；′H NMR(300MHz，CDCl3)11.51(s，1H)，7.35(m，5H)，6.12(d，2H，J＝5.2Hz)，3.49-3.65(m，4H)，3.01(t，2H，J＝5.4Hz)，2.42(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz). C32-mesityl-6，7-dihydro-5H-pyrrolo[2，1-c][1，2，4]triazol-2-ium chloride
1H NMR(300MHz，CD3OH)δ 2.21(s，6H)，2.37(m，3H)，2.84-2.94(m，2H)，3.23-3.35(m，2H)，4.54(t，2H，J＝7.2Hz)； C41，3，4-triphenyl-4H-1，2，4-triazol-1-ium perchlorate
MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)397(M+，100)，398(22)，399(32) C51，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑鹽酸鹽 1，3-Bis(2，6-diisopropylphenyl)imidzaolium chloride
MS(m/z，rel.intensity)397(M+，100)，398(22)，399(32). C61，3-二(均三甲基苯基)咪唑鹽酸鹽 1，3-Bis(2，4，6-trimethylphenyl)imidazolium chicride
MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)340(M+，100)，341(23)，342(32). C72-phenyl-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta [c]fluorene tetrafluoroborate
消旋或者手性化合物 MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)337(M+，100)，336(24)，338(20). C82-Pentafluorophenyl-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta[c]fluorene tetrafluoroborate

消旋體或者手性化合物 MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)380(M+，100)，381(20)，382(2). C92-(2，4，6-trimethylphenyl)-6，10b-dihydro-4H，5aH-5-oxa-3，10cdiaza--2-azoniacyclopenta[c]fluorene tetrafluoroborate

消旋體或者手性化合物 MS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度)419(M+，100)，418(25)，420(24)。
實(shí)施例2催化劑及反應(yīng)條件的優(yōu)化 Table1.氮雜環(huán)卡賓催化劑篩選a

a1條件7a(0.2mmol)，20mol％催化劑.，和30mol％ 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，四氫呋喃(THF)(1.0mL)，40℃.b用1H NMR測(cè)定.c產(chǎn)率(Isolated yield). Table2.反應(yīng)條件篩選α


α反應(yīng)條件7a(0.2mmol)，x mol％ 5，和y mol％ 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，在溶劑(1.0mL)中. b分離產(chǎn)率(Isolated yields)。其中，DCM是二氯甲烷，toluene甲苯，EtOAc是乙酸乙酯，DMSO是二甲基亞砜，dioxane是二氧六環(huán)。
實(shí)施例33，4-二氫吡喃-2-酮類化合物的合成
室溫氬氣保護(hù)下，在一干燥的反應(yīng)管中將2-?；?1-甲酰基環(huán)丙烷7(1.0mmol)，噻唑鹽5(0.05mmol)，DBU(45μL)，

分子篩(100mg)，溶于5mL干燥的1，4-二氧六環(huán)中，在65℃下攪拌，待反應(yīng)結(jié)束，自然冷卻至室溫，硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌，蒸干溶劑，柱層析(乙醚/石油醚＝1/4-1/8)得到化合物8。
P14，6-二苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4，6-diphenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，92％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.80(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，3.04(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.9Hz)，3.98(m，1H)，5.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.26-7.44(m，8H)，7.66-7.69(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.9，37.2，104.2，124.6，127.0，127.5，128.5，129.1，129.2，132.1，141.4，150.7，167.7. P24-對(duì)甲氧基苯基-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，85％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.75(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝15.9Hz)，2.99(dd，1H，J1＝6.6Hz，，J2＝15.9Hz)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，5.94(d，1H，J＝4.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37-7.41(m，3H)，7.65-7.68(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.4，37.1，55.3，104.6，114.4，124.6，128.0，128.5，129.1，132.1，133.4，150.5，158.9，167.8；IR(thinfilm)vmax(cm-1)＝1769，1611，1513，1252，1180，1020，830，763，692；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)105(M-175，100)，280(M+，21)；HRMS(EI)計(jì)算值(calcd for)C18H16O3(M+)280.1099實(shí)測(cè)值(Found)280.1094. P34-(4-溴苯基)-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-(4-bromophenyl)-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，75％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.76(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝15.9Hz)，3.02(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.9Hz)，3.93(m，1H)，5.91(d，1H，J＝4.5Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38-7.44(m，3H)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65-7.68(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.7，103.4，121.4，124.7，128.6，128.7，129.4，131.9，132.2，140.4，151.1，167.2；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2924，2847，1705，1687，1488，1448，1410，1248，1204，1010，816，690；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)105(M-175，100)，328(M+，7)；HRMS(EI)calcd for C17H13O2Br(M+)328.0099 Found328.0105. P44-(3-氯苯基)-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-(3-chlorophenyl)-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
淺黃色液體，78％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.78(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝15.9Hz)，3.03(dd，1H，J1＝6.6Hz，，J2＝15.9Hz)，3.95(m，1H)，5.92(d，1H，J＝4.5Hz)，7.14-7.33(m，4H)，7.39-7.41(m，3H)，7.51-7.69(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.7，37.0，103.2，124.7，125.2，127.2，127.8，128.6，129.4，130.4，131.9，134.9，143.4，151.2，167.1；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2925，1770，1596，1476，1213，1145，1040，1021，761，693；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)105(M-179，100)，284(M+，11)；HRMS(EI)calcd for C17H13O2Cl(M+)284.0604Found284.0594. P56-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，50％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.50-2.68(m，3H)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)，5.84(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝4.5Hz)，7.34-7.39(m，3H)，7.61(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 19.2，28.3，100.2，124.4，128.5，128.9，132.4，150.9，168.7. P64-甲基-6-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-methyl-6-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，55％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.21(d，3H，J＝6.9Hz)，2.36-2.46(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，5.75(d，1H，J＝3.6Hz)，7.33-7.41(m，3H)，7.59-7.63(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 20.3，26.1，36.5，106.7，124.5，128.5，128.9，132.3，149.6，168.8. P76-苯基-4-丙基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-phenyl-4-propyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，63％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0.95(t，3H，J＝6.6Hz)，1.40-1.54(m，4H)，2.46(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝14.7Hz)，2.66-2.72(m，1H)，2.77(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝15.0Hz)，5.79(d，1H，J＝3.6Hz)，7.35-7.41(m，3H)，7.61(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝7.8Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 13.9，19.7，30.8，34.6，36.9，105.4，124.5，128.5，128.9，132.4，149.8，168.9；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2958，2927，2854，1736，1711，1686，1465，1378，691；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)105(M-111，100)，216(M+，14)；HRMS(EI)calcd for C14H16O2(M+)216.1150 Found216.1153. P86-(4-溴苯基)-4-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-(4-bromophenyl)-4-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
黃色油狀液體，73％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.80(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，3.03(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.9Hz)，3.95(m，1H)，5.96(d，1H，J＝4.2Hz)，7.24-7.39(m，5H)，7.53(s，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 36.7，37.3，104.8，123.4，126.2，126.9，127.6，129.2，131.1，131.7，141.2，149.9，167.3；IR(thinfilm)vmax(cm-1)＝2957，2926，2855，1735，1686，1586，1459，1378，1072，700；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)183(M-145，100)，328(M+，23)；HRMS(EI)calcd for C14H16O2(M+)328.0099 Found328.0093. P94-苯基-6-(對(duì)甲苯基)-3，4-二氫吡喃-2-酮 4-phenyl-6-p-tolyl-3，4-dihydropyran-2-one
黃色油狀液體，70％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.37(s，3H)，2.78(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，3.01(dd，1H，J1＝6.9Hz，J2＝15.9Hz)，3.95(m，1H)，5.90(d，1H，J＝3.9Hz)，7.18-7.38(m，7H)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 21.3，36.9，37.2，103.3，124.5，127.0，127.5，129.1，129.2，129.3，139.3，141.6，150.8，167.8；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2957，2926，2855，1769，1458，1378，1210，1032，1016，699；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)119(M+-145，100)，264(M+，15)；HRMS(EI)calcd for C18H16O2(M+)264.1150 Found264.1151. P104-苯基-6-(對(duì)甲氧基苯基)-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
黃色油狀液體，68％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.78(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝15.9Hz)，3.01(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝15.9Hz)，3.83(s，3H)，3.95(m，1H)，5.82(d，1H，J＝4.2Hz)，6.91(d，2H，J＝9.3Hz)，7.25-7.38(m，5H)，7.60(d，2H，J＝9.3Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 37.0，37.2，55.3，102.3，113.9，124.7，126.1，127.0，127.4，129.1，141.7，150.5，160.3，167.9；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2954，2837，1770，1513，1251，1180，1134，1093，1039，835，802，702；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)135(M+-145，100)，280(M+，26)；HRMS(EI)calcd for C18H16O3(M+)280.1099 Found280.1105. P116-叔丁基-4-苯基-3，4-二氫吡喃-2-酮 6-tert-butyl-4-phenyl-3，4-dihydropyran-2-one
無色油狀液體，30％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.20(s，9H)，2.63(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝15.9Hz)，2.88(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝15.6Hz)，3.73(m，1H)，5.21(d，1H，J＝4.2Hz)，7.18-7.37(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 27.6，34.7，36.5，37.0，100.8，126.9，127.3，129.0，142.0，161.1，168.5；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2962，2927，1770，1678，1455，1219，1080，762，701；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)131(M+-101，100)，230(M+，14)；HRMS(EI)calcd for C15H18O2(M+)230.1307Found230.1309. P126-叔丁基-4-苯基二氫吡喃-2-酮 6-tert-butyl-4-phenyl-2H-pyran-2-one
淺黃色液體，30％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.34(s，9H)，6.34(d，1H，J＝1.5Hz)，6.35(d，1H，J＝1.8Hz)，7.48-7.50(m，3H)，7.57-7.60(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 28.0，36.3，99.5，108.4，126.7，129.1，130.5，136.3，155.6，163.5，172.6；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2969，1734，1709，1631，1548，1106，848，767，699；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)115(M+-113，100)，228(M+，30)；HRMS(EI)calcd for C15H16O2(M+)228.1150Found230.1151. 實(shí)施例43，4-二氫吡喃-2-酮類化合物的開環(huán)轉(zhuǎn)化
室溫氬氣保護(hù)下，在一干燥的反應(yīng)管中將2-苯基-3-苯甲酰基環(huán)丙基甲醛7a(1.0mmol)，噻唑鹽5(0.05mmol)，DBU(45μL)，4

分子篩(100mg)，溶于5mL干燥的1，4-二氧六環(huán)中，在65℃下攪拌，TLC檢測(cè)待7a反應(yīng)完全，然后加入對(duì)甲氧基苯胺(1.2mmol)，回流12小時(shí)，自然冷卻至室溫，硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌，蒸干溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物P13。P13N-(4-甲氧基苯基)-5-羰氧-3，5-二苯基戊酰胺 N-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-3，5-diphenylpentanamide
亮黃色固體，95％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.69(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝14.1Hz)，2.82(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝14.4Hz)，3.38(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝17.1Hz)，3.56(dd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝17.1Hz)，3.77(s，3H)，3.91(m，1H，)，6.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21-7.30(m，8H)，7.40-7.45(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.92(d，2H，J＝7.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 38.5，43.9，44.1，55.4，114.0，121.9，127.0，127.4，128.2，128.6，128.8，130.7，133.2，136.8，143.2，156.4，169.3，198.9；IR(thin film)vmax(cm-1)＝3374，2945，1675，1661，1514，1412，1300，1259，1232，1030，830；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)322(M+-51，100)，373(M+，8)；HRMS(EI)calcd for C24H23NO3(M+)373.1678Found373.1686；m.p.166-168℃. 實(shí)施例53，4-二氫吡喃-2-酮類化合物的氧化
室溫氬氣保護(hù)下，在一干燥的反應(yīng)管中將2-苯基-3-苯甲?；h(huán)丙基甲醛7a(1.0mmol)，噻唑鹽5(0.05mmol)，DBU(45μL)，

分子篩(100mg)，溶于5mL干燥的1，4-二氧六環(huán)中，在65℃下攪拌，TLC檢測(cè)待7a反應(yīng)完全，然后加入四氯苯醌(1.5mmol)，繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)。自然冷卻至室溫，硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌，蒸干溶劑，柱層析(石油醚/乙醚＝3/1)得到化合物P14。
P144，6-二苯基二氫吡喃-2-酮 4，6-diphenyl-2H-pyran-2-one
亮黃色固體，73％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 6.49(s，1H)，6.98(s，1H)，7.48-7.53(m，6H)，7.64-7.67(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)；1C NMR(75MHz，CDCl3)δ 101.4，109.2，125.7，126.7，129.0，130.7，130.9，131.5，136.0，155.6，160.3，162.8；IR(thin film)vmax(cm-1)＝2920，2850，1696，1535，1496，1453，1265，1110，1015，848，764，688；MS(EI，m/z，相對(duì)強(qiáng)度)220(M+-28，100)，248(M+，58)；HRMS(EI)calcd for C17H12O2(M+)248.0837 Found248.0842.
權(quán)利要求
1.一種合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特征是在有機(jī)溶劑的存在下和0℃～120℃下，以醛基取代環(huán)丙烷類化合物為原料，以雜環(huán)卡賓前體鹽與堿作用生成的氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物；
所述的消旋的醛基取代環(huán)丙烷類化合物、氮雜環(huán)卡賓前體鹽或氮雜環(huán)卡賓、堿的摩爾比為10.01—0.20—0.4；
所述的消旋的醛基取代環(huán)丙烷類化合物結(jié)構(gòu)式為
所述的氮雜環(huán)卡賓的前體鹽具有如下結(jié)構(gòu)式
或
所述的氮雜環(huán)卡賓具有如下結(jié)構(gòu)式
或
所述的堿是三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者二異丙基乙基胺；
其中R1任意選自H、C1-C16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基、C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)基或者雜芳基、或取代的芳基；R2，R3任意選自H，C1-C16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基、氨基或取代的胺基、C1～C18的烷氧基或者鹵素原子；R1，R2可以單獨(dú)成鍵或者相互成鍵；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17為H、C1-C16的烷基、C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)基、芳基或取代芳基；各取代基可單獨(dú)成鍵或者相互成鍵形成C5-C7的環(huán)烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的雜芳基或雜環(huán)烷基；
所述取代的芳基上的取代基為C1～C18的烷基或C1～C18的烷氧基；取代的胺基上的取代基為C1-C16的烷基、芳基、或者C5～C10的含N、O或S的雜環(huán)芳基或者雜環(huán)烷基；A1、A2、A3或、A4任意為Cl-、Br-、BF4-或ClO4-；所述的芳基是苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成4，6位多取代-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特征是所述的醛基取代環(huán)丙烷類化合物、氮雜環(huán)卡賓前體鹽、堿的摩爾比為10.01—0.20.01—0.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特征是所述產(chǎn)物為光學(xué)純的，其結(jié)構(gòu)為
R1、R2、R3如權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求1所述的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特征是所述有機(jī)溶劑是苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈。
5.如權(quán)利要求1所述的合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法，其特征是所得產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶，薄層層析或柱層析減壓蒸餾加以分離。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種有效的由氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，由醛基取代環(huán)丙烷類化合物高效合成4，6位取代3，-4-二氫-吡喃-2-酮衍生物的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適底物范圍廣，催化劑方便易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，而且反應(yīng)效率高。而且該方法無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn)和處理。
文檔編號(hào)C07D309/32GK101481369SQ20091004698
公開日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2009年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月4日
發(fā)明者游書力, 李公強(qiáng), 趙卓安 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所