專(zhuān)利名稱(chēng)：阿戈美拉汀中間體(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備阿戈美拉汀的一種中間體(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯類(lèi)化合 物的制備方法。
阿戈美拉汀(agomelatine)，化學(xué)名為N-[2 -(7 -甲氧基-1 -萘基)乙基]乙酰胺, 商品名Valdoxan，其結(jié)構(gòu)式如下
阿戈美拉汀具有雙重作用，不僅是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動(dòng)劑，還有拮抗 5HT2C受體的作用，其性質(zhì)使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具備活性，尤其在嚴(yán)重抑郁癥、 季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、飛行時(shí)差引起的失眠 和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中具有活性。它是第一個(gè)褪黑激素類(lèi)抗抑郁藥， 能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和保持性功能。
式(V)所示化合物為合成阿戈美拉汀的重要中間體。在歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū) EP0447285中報(bào)道了一種阿戈美拉汀的制備方法以7-甲氧基四氫萘酮(III)與 溴乙酸乙酯經(jīng)Reformatsky反應(yīng)、硫脫氫芳構(gòu)化制得(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙 酯(V)，之后再經(jīng)水解、酰氯化、氨化、脫水消除、還原制得化合物(I )，最 后乙?；频冒⒏昝览?11)。如下式所示
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)中式(V)的合成方法，如下式:
第一步的縮合反應(yīng)在轉(zhuǎn)化為工業(yè)規(guī)模時(shí)，發(fā)現(xiàn)難以實(shí)施。第一步包括7-甲氧 基四氫萘酮(III)與溴乙酸乙酯經(jīng)Reformatsky反應(yīng)產(chǎn)生(7-甲氧基-3， 4-二氫-1-(2H)-萘撐基)乙酸乙酯。此縮合反應(yīng)得到了異構(gòu)體混合物，其中外型(exo) 占大部分，而內(nèi)型(endo)占小部分，得到的混合物隨后需要?jiǎng)×业姆紭?gòu)化條件， 并導(dǎo)致反應(yīng)收率低下，重現(xiàn)性差。(7-甲氧基-3， 4-二氫-1- (2H)-萘撐基)乙酸 乙酯芳構(gòu)化的后續(xù)步驟常常是不完全的，并且在皂化后得到混合物，難以純化得到純的產(chǎn)品(v)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
同時(shí)該步驟需要用苯做溶劑，不符合環(huán)保要求。 考慮到阿戈美拉汀的藥用價(jià)值及良好的市場(chǎng)前景，能夠以一種有效的、相對(duì)
環(huán)保且可工業(yè)化生產(chǎn)的方法合成阿戈美拉汀的重要中間體(7-甲氧基-l-萘基)乙 酸酯類(lèi)化合物化合物(A)是很重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種制備阿戈美拉汀的重要中間體(7-甲氧基-l-萘 基)乙酸酯(結(jié)構(gòu)式如下式A的化合物)的制備方法，該方法反應(yīng)路線短，收 率高，且反應(yīng)條件溫和，不會(huì)涉及到毒性很大的試劑和溶劑等。
阿戈美拉汀的中間體(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制備方法，該方法是將式 B化合物氧化
其中R為羧基保護(hù)基。
上述的羧基保護(hù)基R優(yōu)選芐基、對(duì)硝基芐基(PNB)、叔丁基、甲基或乙基， 最優(yōu)選的是甲基或乙基。
所用的氧化劑為二氯二氰基苯醌(DDQ)，氧化劑的使用量較佳的為化合物B 摩爾量的1 3倍，更佳的為1~1.3倍。反應(yīng)所使用的有機(jī)溶劑沒(méi)有特別限制，只 要能夠溶解反應(yīng)原料即可，如常用的二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、冰醋酸等都是 可行的，優(yōu)選四氫呋喃和冰醋酸的混合溶劑、乙腈和冰醋酸的混合溶劑以及冰醋 酸。有機(jī)溶劑的用量一般在10 50ml/g化合物B。反應(yīng)溫度較佳的為30 15(TC，更佳的為50 10(TC。反應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止， 一般為30分鐘 12小 時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可按本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行后處理。該步反應(yīng)收率較高， 一般穩(wěn) 定在90%左右；所得產(chǎn)品純度也較高，適合應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，使用(1-羥基-7-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-l-基)乙酸酯一步反應(yīng)即可制得阿戈美拉汀中間體(7-甲氧基-l-萘基)乙 酸酯，具有高選擇性，所得產(chǎn)品收率高， 一般收率穩(wěn)定在90%左右，純度也較高。 所用的反應(yīng)試劑低廉，沒(méi)有加入高毒性試劑或溶劑，符合環(huán)保要求，總之非常適 于于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:
<formula>formula see original document page 6</formula>
將化合物Bt(50g)， 二氯二氰基苯醌(DDQ) U05g)溶于冰醋酸(200ml) 中，8(TC下加熱反應(yīng)。當(dāng)全部起始底物消失后，冷卻至室溫，然后過(guò)濾。蒸發(fā)除 去醋酸得到目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率89%。
實(shí)施例2:
<formula>formula see original document page 6</formula>
將化合物B2(50g)， DDQ (105g)溶于冰醋酸(200ml)中，升溫至80。C反 應(yīng)。當(dāng)全部起始底物消失后，冷卻至室溫，然后過(guò)濾。減壓濃縮，除去醋酸得目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率88%< 實(shí)施例3:<formula>formula see original document page 7</formula>將化合物B3(5g)， DDQ (10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升溫至8(TC反應(yīng)。 當(dāng)全部起始底物消失后，冷卻至室溫，然后過(guò)濾。減壓濃縮，除去醋酸得到目標(biāo) 產(chǎn)物。產(chǎn)率84°/。。
實(shí)施例4<formula>formula see original document page 7</formula>
將化合物B3(5g)， DDQ (10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升溫至80。C反應(yīng)。 當(dāng)全部起始底物消失后，冷卻至室溫，然后過(guò)濾。減壓濃縮，除去醋酸得到目標(biāo) 產(chǎn)物。產(chǎn)率87%。
權(quán)利要求
1.(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制備方法，該方法是將式B化合物氧化其中R為羧基保護(hù)基。
2. 如權(quán)利要求1所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制備方法，其特征在于R為芐基、對(duì)硝基芐基、叔丁基、甲基或乙基。
3. 如權(quán)利要求2所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制備方法，其特征在于 R為甲基或乙基。
4. 如權(quán)利要求1所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制備方法，其特征在于 所用的氧化劑為二氯二氰基苯醌。
5. 如權(quán)利要求4所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制備方法，其特征在于 氧化劑的使用量較佳的為化合物B摩爾量的1~3倍。
6. 如權(quán)利要求1所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制備方法，其特征在于 使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃和冰醋酸的混合溶劑、乙腈和冰醋酸的混合溶劑 或冰醋酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯類(lèi)化合物的制備方法。本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，將化合物(1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙酸酯一步氧化反應(yīng)即可制得阿戈美拉汀中間體(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯，具有高選擇性，所得產(chǎn)品收率高，一般收率穩(wěn)定在90％左右，純度也較高。所用的反應(yīng)試劑低廉，沒(méi)有加入高毒性試劑或溶劑，符合環(huán)保要求，非常適于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C67/00GK101538201SQ20091004693
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者雄 俞, 單漢濱, 鵬 張, 程興棟, 袁哲東, 雨 黃 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院