專利名稱：新型維生素d受體活化劑及制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及新型維生素D化合物和制造這些化合物的方法。這些新型化合物可用 作治療各種疾病的藥物，包括但不限于骨病、心血管病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、免疫失調(diào)、增殖 性疾病、腎病和血栓形成。
背景技術(shù)：
在超過30年前發(fā)現(xiàn)維生素D3是功能活性激素1，25- 二羥基維生素D3的前體。 后來的研究導(dǎo)致我們目前的理解——由皮膚中的7-脫氫膽留醇在紫外線暴露后產(chǎn)生維生 素D3,被肝中的維生素D3-25_羥化酶改性，隨后被腎中的25-羥基維生素D3-I α -羥化酶 (CYP27B1)改性以形成活性激素1，25_二羥基維生素D3(骨化三醇，可以以商標(biāo)名CALCIJEX 購自Abbott Laboratories, Abbott Park，IL)。骨化三醇通過結(jié)合到維生素D受體(下文 縮寫為“VDR”或可與“VDR”互換使用)——一種核受體——上來發(fā)揮作用。骨化三醇與VDR 的結(jié)合活化該受體以恢復(fù)輔因子，從而形成結(jié)合到靶基因的啟動子區(qū)中的維生素D響應(yīng)元 件上以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的絡(luò)合物。維生素D信號通路概括在

圖1中。在過去的三十年間，VDR領(lǐng)域中的大部分研究集中于闡明骨化三醇的生物化學(xué)作 用，例如在礦物質(zhì)體內(nèi)平衡中，其包括甲狀旁腺激素、腸內(nèi)鈣和磷酸鹽吸收以及骨代謝的調(diào) 節(jié)。如圖2中所示，腎中的Ia-羥化酶(CYP27B1)負(fù)責(zé)生成活性代謝物1 α，25-二羥基維 生素D3 (骨化三醇)，其隨后結(jié)合到VDR上并最終發(fā)揮其生理學(xué)作用，包括調(diào)節(jié)腸內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn) 和骨內(nèi)鈣代謝、調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素(PTH)合成和通過反饋機(jī)制下調(diào)CYP27B1。PTH進(jìn)而刺激 CYP27B1，提高鈣再吸收和降低腎中的磷酸鹽再吸收。通過PTH和骨化三醇的協(xié)同功能，維 持鈣和磷的體內(nèi)平衡。骨化三醇被CYP24(24-羥化酶)氧化成排泄的代謝物。在多于30種 組織中發(fā)現(xiàn)VDR，并可能除其在控制PTH和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡方面的功能外還具有其它作用。由于這些研究，已經(jīng)開發(fā)出骨化三醇的許多新類似物，一些具有降低的高鈣血效 應(yīng)，且數(shù)種類似物，如帕立骨化醇(可以以商標(biāo)名ZEMPLAR購自Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)和度骨化醇(可以以商標(biāo)名 HECT0R0L 購自 Genzyme，Cambridge, ΜΑ)目 前上市用于治療慢性腎病(CKD)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。此外，一些VDR調(diào)節(jié)劑上市用 于治療牛皮癬和骨質(zhì)疏松癥。此外，由于VDR廣泛分布在全身的器官和組織中，其可能牽涉許多病狀。許多臨床 前研究的結(jié)果表明，VDR調(diào)節(jié)劑可能有益于治療各種疾病，包括心血管病(CVD)、免疫失調(diào)、 腫瘤相關(guān)的血栓形成等。特別地，若干條證據(jù)支持下述觀點(diǎn)，即VDR在人體內(nèi)的心血管生理學(xué)、免疫系統(tǒng)和 其它生物生理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起到重要作用。但是，臨床前數(shù)據(jù)已表明，至少一些維生素D受 體活化劑(下文縮寫為“VDRA”或可與“VDRA”互換使用)和/或維生素D類似物，尤其是 在較高劑量下，可能造成高鈣血癥，其與血管鈣化、心肌梗塞、心力衰竭、心肌病和腦血管意 外聯(lián)系在一起。因此，醫(yī)療團(tuán)體不贊成使用這些化合物作為心血管病的療法，而是推薦僅有 限使用。類似地，盡管一些VDRA和/或維生素D類似物目前用于治療牛皮癬——一種免疫
11失調(diào)，但由于對高鈣血副作用的擔(dān)憂，它們的使用有限。最近的數(shù)據(jù)比較了進(jìn)行血液透析和用骨化三醇或帕立骨化醇治療的慢性腎病患 者的存活(Teng，M.等人.N. Engl. J.Med.，2003，349，446-456)。使用帕立骨化醇的患者與 使用骨化三醇的相比，有顯著的存活優(yōu)勢。盡管帕立骨化醇治療的患者中鈣和磷水平在較 小程度上提高，但該研究沒有鑒別帕立骨化醇的提高的存活優(yōu)勢是否歸因于特異性維生素 D療法的礦物質(zhì)失衡或效應(yīng)的改善。另外，存活率與維生素D受體活化劑劑量沒有聯(lián)系并且 與基線血清鈣、磷或甲狀旁腺激素水平無關(guān)，表明較低發(fā)病率的原因并非嚴(yán)格依賴于這些 疾病指標(biāo)水平。實際上，尚未弄清該優(yōu)勢的實際機(jī)制。但是，由于心血管病是大多數(shù)透析患 者的死因，可能通過帕立骨化醇對心血管系統(tǒng)的作用提高患者存活率。%% (Salusky, I. B. ；Goodman, W. G. Nephrology, Dialysis and Transplantation, 2002,17, 336-339.)表明，維生素D受體活化劑療法實際上由于副作用， 如血管鈣化而使慢性腎病患者的存活率變差。這導(dǎo)致醫(yī)療團(tuán)體限制維生素D受體活化劑療 法的使用。通過 calcimimetics 如 Cinacalcet (Sensipar , Amgen)提供對維生素 D 受體活 化劑療法的替代療法。相反地，Cinacalcet通過提高甲狀旁腺的鈣敏感受體的敏感度來降 低甲狀旁腺激素水平。但是，該治療方法有局限性。超敏性和嚴(yán)重的低鈣血癥都是觀察到 的禁忌征。需要劑量調(diào)整以建立最佳療法。一些臨床醫(yī)師建議與VDRA共同給藥以作為治 療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的方法。藥理學(xué)維生素D受體活化劑療法的施用傳統(tǒng)上包括將劑量調(diào)節(jié)至校正甲狀旁腺 激素和/或血清鈣水平的效果。監(jiān)視過度劑量以防止毒性。因此開發(fā)在寬劑量范圍內(nèi)具有 有益作用(例如降低慢性腎病中的甲狀旁腺激素水平)同時在提高血清鈣水平方面具有有 限作用，由此基本提高治療窗的維生素D受體活化劑是有利的。也看似存在可能與改善的 心血管健康相關(guān)的存活優(yōu)勢。臨床前研究確實表現(xiàn)出如心血管指征所示的所需改善。維生 素D受體活化劑療法的這些方面中的改善代表有機(jī)會擴(kuò)展維生素D受體活化劑療法的使 用。維生素D衍生物是復(fù)雜分子，它們的合成能夠具有挑戰(zhàn)性。例如，用非自然的20S 立體化學(xué)合成化合物需要C20中心(如維生素D編號系統(tǒng)所命名和如式(I)所示)的差向 異構(gòu)方法以及兩種所得異構(gòu)體的分離方法，這通常是色譜法。因此，差向異構(gòu)和用于區(qū)別異 構(gòu)體的化學(xué)方法的溫和條件有助于這些化合物的合成。同樣地，含2-亞甲基部分的A-環(huán)(關(guān)于編號，見上文)的所報道的合成法只需要 六個步驟，但總收率差，且沒有結(jié)晶中間體以助于提純。此外，A-環(huán)部分與C/D環(huán)的最終偶聯(lián)通常以差收率進(jìn)行；更好的偶聯(lián)程序會使維 生素D衍生物更加可得。發(fā)明概述本發(fā)明涉及維生素D受體活化劑、包含這類化合物的組合物、制備這類化合物的 方法和在這類方法的過程中獲得的中間體。本發(fā)明的一個方面涉及式(I)的化合物
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(I)；或其可藥用鹽或前藥，其中與X相連的碳能夠具有R或S構(gòu)型； X 是-CH2OR1、-CH2OC (0) R2、-CR3R4- (CH2) m-CR5R6_CR7 (CH3) 2 或 OR8 ；Y1和Y2各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Y3和Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Z1是氟、羥基或羥甲基；Z2是氟或羥基；R1是氫、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羥基烷基；R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基，條件是兩者不都是烷氧基；R5和R6獨(dú)立地為氫或烷基；R7是氫、烷氧基或羥基；
R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H ；且m 是 1、2 或 3。本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。這類組合物能夠根據(jù) 本發(fā)明的方法施用，特別是作為治療或預(yù)防與維生素D受體活性相關(guān)的病癥和失調(diào)癥的治 療方案的一部分，特別是在哺乳動物中。本發(fā)明的再一方面涉及選擇性調(diào)節(jié)維生素D受體活性的方法。該方法可用于治 療、預(yù)防或治療和預(yù)防哺乳動物中的與維生素D受體活性相關(guān)的病癥和失調(diào)癥。更特別地， 該方法可用于與腎病相關(guān)的病癥和失調(diào)癥、與慢性腎病相關(guān)聯(lián)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢 進(jìn)、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、骨營養(yǎng)不良、血栓形成、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、心肌肥大、高血 壓、自體免疫失調(diào)、免疫抑制、移植排斥、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、炎性腸病、1型糖尿病 或全身性紅斑狼瘡、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳癌、白血病或卡波西肉瘤。本文進(jìn)一步描述該化合物、包含該化合物的組合物、使用該化合物的方法和制備 該化合物的方法，以及在這類方法的過程中獲得的中間體。附圖簡述圖1示意性顯示人體中的維生素D信號通路。圖2示意性顯示維生素D在礦物質(zhì)體內(nèi)平衡中的作用。
圖3示意性顯示確定在本發(fā)明的化合物上進(jìn)行以評估生物活性的各種體外和/或 體內(nèi)檢驗的流程圖。發(fā)明詳述術(shù)語定義本說明書和所附權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下列含義本文所用的術(shù)語“鏈烯基”是指含有2至10個碳并含有至少一個通過除去兩個氫 而形成的碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實例包括，但不限于，乙烯基、2-丙 烯基、2-甲基-2-丙烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基 和3-癸烯基。術(shù)語“亞烯基”是指衍生自含至少一個雙鍵的具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈 烴的二價基團(tuán)。亞烯基的代表性實例包括，但不限于，-CH = CH-、-CH = CH2CH2-和-CH = C(CH3) CH2-O本文所用的術(shù)語“鏈烯氧基”是指經(jīng)由氧原子附加到母體分子部分上的如本文定 義的鏈烯基。鏈烯氧基的代表性實例包括，但不限于，烯丙氧基、2- 丁烯氧基和3- 丁烯氧基。本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指經(jīng)由氧原子附加到母體分子部分上的如本文定義 的烷基。烷氧基的代表性實例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文所用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指經(jīng)由如本文定義的另一烷氧基附加到母體 分子部分上的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性實例包括，但不限于，叔丁氧基
甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。本文所用的術(shù)語“烷氧基烷氧基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分 子部分上的如本文定義的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性實例包括，但不限于， 叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2_甲氧基乙氧
基)乙基。本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分 上的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括，但不限于，叔丁氧基甲基、2-乙
氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部分 上的如本文定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基 羰基和叔丁氧基羰基。本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子 部分上的如本文定義的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性實例包括，但不限于，3-甲氧 基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。本文所用的術(shù)語“烷氧基磺?；笔侵附?jīng)由如本文定義的磺?；郊拥侥阁w分子 部分上的如本文定義的烷氧基。烷氧基磺?；拇硇詫嵗?，但不限于，甲氧基磺酰
基、乙氧基磺?；捅趸酋；１疚乃玫男g(shù)語“烷基”是指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表 性實例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、正庚基、正辛 基、正壬基和正癸基。本文所用的術(shù)語“烷基氨基”是指經(jīng)由-N(H)-基團(tuán)附加到母體分子部分上的如本 文定義的烷基。烷基氨基的代表性實例包括，但不限于甲基氨基、環(huán)丙基氨基和叔丁基氨基。本文所用的術(shù)語“烷基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部分 上的如本文定義的烷基。烷基羰基的代表性實例包括，但不限于，乙?；?、1-氧代丙基、2， 2- 二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。本文所用的術(shù)語“烷基羰基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部 分上的如本文定義的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性實例包括，但不限于，2-氧代丙基、 3，3- 二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。本文所用的術(shù)語“烷基羰氧基”是指經(jīng)由氧原子附加到母體分子部分上的如本文 定義的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性實例包括，但不限于，乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁
基羰氧基。本文所用的術(shù)語“烷基羰氧基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子 部分上的如本文定義的烷基羰氧基。烷基羰氧基烷基的代表性實例包括，但不限于，乙酰氧 基甲基、乙酰氧基乙基和新戊酰氧基甲基。術(shù)語“亞烷基”具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團(tuán)。亞烷基的代 表性實例包括，但不限于，-CH2-, -CH(CH3) _、-C(CH3)2_、-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2 -和-CH2CH(CH3) CH2-。本文所用的術(shù)語“烷基亞磺?；笔侵附?jīng)由如本文定義的亞磺?；郊拥侥阁w分 子部分上的如本文定義的烷基。烷基亞磺?；拇硇詫嵗?，但不限于，甲基亞磺酰基 和乙基亞磺酰基。本文所用的術(shù)語“烷基亞磺酰基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分 子部分上的如本文定義的烷基亞磺?；?。烷基亞磺酰基烷基的代表性實例包括，但不限于， 甲基亞磺?；谆鸵一鶃喕酋；谆?。本文所用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵附?jīng)由如本文定義的磺?；郊拥侥阁w分子部 分上的如本文定義的烷基。烷基磺酰基的代表性實例包括，但不限于，甲基磺?；鸵一酋；?。本文所用的術(shù)語“烷基磺酰基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子 部分上的如本文定義的烷基磺?；?。烷基磺?；榛拇硇詫嵗ǎ幌抻?，甲基磺 ?；谆鸵一酋；谆１疚乃玫男g(shù)語“烷硫基”是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子部分上的如本文定義 的烷基。烷硫基的代表性實例包括，但不限于，甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。本文所用的術(shù)語“烷硫基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分 上的如本文定義的烷硫基基團(tuán)。烷硫基烷基的代表性實例包括，但不限于，甲硫基甲基和 2_(乙硫基)乙基。本文所用的術(shù)語“炔基”是指含有2至10個碳原子并含有至少一個碳_碳三鍵的 直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2_戊炔基和1-丁炔基。術(shù)語“亞炔基”是指衍生自含有至少一個三鍵的具有2至10個碳原子的直鏈或 支鏈烴的二價基團(tuán)。亞炔基的代表性實例包括，但不限于，-C ^ C-、-CH2C ^ C-、-CH(CH3) CH2C = C-、-C = CCH2-和-C = CCH(CH3) CH2- 本文所用的術(shù)語“炔氧基”是指經(jīng)由氧原子附加到母體分子部分上的如本文定義 的炔基。炔氧基的代表性實例包括，但不限于，2-丙炔氧基和2-丁炔氧基。本文所用的術(shù)語“芳基”是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。該雙環(huán)芳基是萘基、稠 合到環(huán)烷基上的苯基或稠合到環(huán)烯基上的苯基。雙環(huán)芳基的代表性實例包括，但不限于，二 氫化茚基、茚基、萘基、二氫化萘基和四氫化萘基。該三環(huán)芳基是蒽或菲，或稠合到環(huán)烷基上 的雙環(huán)芳基或稠合到環(huán)烯基上的雙環(huán)芳基或稠合到苯基上的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳基環(huán)的代表 性實例包括，但不限于，奧基、二氫化蒽基、芴基和四氫化菲基。本發(fā)明的芳基能夠被1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰氧基、烷基亞磺?；⑼榛鶃喕酋；榛?、烷基磺?；⑼榛酋；榛?、烷硫 基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、甲?；榛⑸趟?、商代烷 基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ7Z8和(NZ9Zltl)羰基的取代基取代。本文所用的術(shù)語“芳基烷氧基”是指經(jīng)由如本文定義的烷氧基附加到母體分子 部分上的如本文定義的芳基。芳基烷氧基的代表性實例包括，但不限于，2-苯基乙氧基、
3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。本文所用的術(shù)語“芳基烷氧基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子 部分上的如本文定義的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性實例包括，但不限于，芐氧基 羰基和萘-2-基甲氧基羰基。本文所用的術(shù)語“芳基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分上 的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括，但不限于，芐基、2-苯基乙基、3-苯基 丙基和2-萘-2-基乙基。本文所用的術(shù)語“芳基烷硫基”是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子部分上的如本文 定義的芳基烷基。芳基烷硫基的代表性實例包括，但不限于，2-苯基乙硫基、3-萘-2-基丙 硫基和5-苯基戊硫基。本文所用的術(shù)語“芳基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部分上 的如本文定義的芳基。芳基羰基的代表性實例包括，但不限于，苯甲酰基和萘甲?；?。本文所用的術(shù)語“芳氧基”是指經(jīng)由氧原子附加到母體分子部分上的如本文定義 的芳基。芳氧基的代表性實例包括，但不限于，苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、
4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。本文所用的術(shù)語“芳氧基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部 分上的如本文定義的芳氧基。芳氧基烷基的代表性實例包括，但不限于，2-苯氧基乙基、 3-萘-2-氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。本文所用的術(shù)語“芳硫基”是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子部分上的如本文定義 的芳基。芳硫基的代表性實例包括，但不限于，苯硫基(phenylthio)和2_萘硫基。本文所用的術(shù)語“芳硫基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分
16上的如本文定義的芳硫基基團(tuán)。芳硫基烷基的代表性實例包括，但不限于，苯硫基甲基、
2-萘-2-基硫代乙基和5-苯硫基甲基。 本文所用的術(shù)語“疊氮基”是指-N3基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“羰基”是指-C (0) _基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“羧基”是指-CO2H基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“羧基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分上 的如本文定義的羧基。羧基烷基的代表性實例包括，但不限于，羧基甲基、2-羧基乙基和
3-羧基丙基。本文所用的術(shù)語“氰基”是指-CN基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“氰基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分上 的如本文定義的氰基。氰基烷基的代表性實例包括，但不限于，氰基甲基、2-氰基乙基和
3-氰基丙基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有3至8個碳并含有至少一個通過除去兩個氫 而形成的碳_碳雙鍵的環(huán)烴。環(huán)烯基的代表性實例包括，但不限于，2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán) 己烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和3-環(huán)戊烯-1-基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系。單環(huán)體系以含有3至8個 碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)為例。單環(huán)體系的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基和環(huán)辛基。雙環(huán)體系以橋連的單環(huán)體系為例，其中該單環(huán)的兩個相鄰或非相鄰碳原子通 過具有1至3個另外的碳原子的亞烷基橋連接。雙環(huán)體系的代表性實例包括，但不限于，雙 環(huán)[3. 1. 1]庚烷、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷、雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷和雙環(huán)[4. 2. 1]壬烷。三環(huán)體系以其中雙環(huán)的兩個非相鄰碳原子通過鍵結(jié)或具有1至 3個碳原子的亞烷基橋連接的雙環(huán)體系為例。三環(huán)體系的代表性實例包括，但不限于，三環(huán) [3. 3. 1. O3'7]壬烷和三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷(金剛烷)。本發(fā)明的環(huán)烷基任選被1、2、3、4或5個選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺?；⑼榱蚧?、烷 硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、商代烷氧基、商代烷基、商素、羥基、羥基烷基、巰基、氧 代、-NZ7Z8和(NZ9Zltl)羰基的取代基取代。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分 上的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實例包括，但不限于，環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁 基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和4-環(huán)庚基丁基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部分 上的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的代表性實例包括，但不限于，環(huán)丙基羰基、2-環(huán)丁 基羰基和環(huán)己基羰基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指經(jīng)由如本文定義的氧原子附加到母體分子部分 上的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷氧基的代表性實例包括，但不限于，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán) 戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷硫基”是指經(jīng)由如本文定義的硫原子附加到母體分子部分 上的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷硫基的代表性實例包括，但不限于，環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán) 戊硫基、環(huán)己硫基、環(huán)庚硫基和環(huán)辛硫基。
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本文所用的術(shù)語“亞乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基團(tuán)，其中該亞乙二氧基的氧原子 經(jīng)由一個碳原子連接到母體分子部分上，從而形成5元環(huán)，或該亞乙二氧基的氧原子經(jīng)由 兩個相鄰的碳原子連接到母體分子部分上，從而形成6元環(huán)。本文所用的術(shù)語“甲酰基”是指-C (0) H基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“甲?；榛笔侵附?jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分 上的如本文定義的甲酰基。甲酰基烷基的代表性實例包括，但不限于，甲酰基甲基和2-甲
?；一?。本文所用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指經(jīng)由如本文定義的烷氧基附加到母體分子部 分上的至少一個如本文定義的鹵素。鹵代烷氧基的代表性實例包括，但不限于，氯甲氧基、
2-氯乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分上 的至少一個如本文定義的鹵素。鹵代烷基的代表性實例包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、 三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是含有至 少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元環(huán)。5元環(huán)含有兩個雙鍵，且6元環(huán)含有三個雙 鍵。5或6元雜芳基經(jīng)由雜芳基內(nèi)所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分 子部分上，只要保持適當(dāng)化合價。單環(huán)雜芳基的代表性實例包括，但不限于，呋喃基、咪唑 基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯 基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。該雙環(huán)雜芳基由稠合到苯基上的 單環(huán)雜芳基、或稠合到環(huán)烷基上的單環(huán)雜芳基、或稠合到環(huán)烯基上的單環(huán)雜芳基、或稠合到 單環(huán)雜芳基上的單環(huán)雜芳基構(gòu)成。該雙環(huán)雜芳基經(jīng)由該雙環(huán)雜芳基內(nèi)所含的任何碳原子 或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分上，只要保持適當(dāng)化合價。雙環(huán)雜芳基的代表 性實例包括，但不限于，吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并異噁唑、苯 并異噻唑、苯并噁唑、1，3_苯并噻唑基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、噌啉基、呋喃并吡 啶、噴哚基、噴唑基、異苯并呋喃、異吲哚基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘基、噁唑并吡啶、喹啉 基、喹喔啉基和噻吩并吡啶基。本發(fā)明的雜芳基任選被1、2、3或4個獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；⑸檀檠?基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ7Z8和(NZ9Zlt1)羰基的取代基取代。被羥 基取代的本發(fā)明的雜芳基可作為互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明的雜芳基涵蓋所有互變異構(gòu)體， 包括非芳族互變異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語“雜芳基烷氧基”是指經(jīng)由如本文定義的烷氧基附加到母體分子 部分上的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷氧基的代表性實例包括，但不限于，呋喃-3-基甲 氧基、IH-咪唑-2-基甲氧基、IH-咪唑-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基 甲氧基、6-氯吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧 基、(6_(氰基)吡啶-3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡 啶-2-基)甲氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)
18丙氧基、噻吩-2-基甲氧基和噻吩-3-基甲氧基。本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分 上的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括，但不限于，呋喃-3-基甲基、 IH-咪唑-2-基甲基、IH-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、批啶-3-基甲基、6-氯 吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡 啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯) 吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基 甲基。本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子 部分上的如本文定義的雜芳基烷基。本文所用的術(shù)語“雜芳基烷硫基”是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子部分上的如本 文定義的雜芳基烷基。雜芳基烷硫基的代表性實例包括，但不限于，呋喃-3-基甲硫基、 IH-咪唑-2-基甲硫基、IH-咪唑-4-基甲硫基、吡啶-3-基甲硫基、6-氯吡啶-3-基甲硫 基、吡啶-4-基甲硫基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基) 甲硫基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲硫基、(2-(氯)吡 啶-4-基)甲硫基、嘧啶-5-基甲硫基、2-(嘧啶-2-基)丙硫基、噻吩-2-基甲硫基和噻 吩-3-基甲硫基。本文所用的術(shù)語“雜芳基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部 分上的如本文定義的雜芳基。雜芳基羰基的代表性實例包括，但不限于，呋喃-3-基羰 基、IH-咪唑-2-基羰基、IH-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡 啶-4-基羰基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰 基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧 啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩-2-基羰基和噻吩-3-基羰基。本文所用的術(shù)語“雜芳氧基”是指經(jīng)由氧原子附加到母體分子部分上的如本文定 義的雜芳基。雜芳氧基的代表性實例包括，但不限于，呋喃-3-基氧基、IH-咪唑-2-基氧基、 IH-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、 (5_(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基 氧基、噻吩-2-基氧基和噻吩-3-基氧基。本文所用的術(shù)語“雜芳氧基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部 分上的如本文定義的雜芳氧基。雜芳氧基烷基的代表性實例包括，但不限于，吡啶-3-基氧 基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。本文所用的術(shù)語“雜芳硫基”是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子部分上的如本文定 義的雜芳基。雜芳硫基的代表性實例包括，但不限于，吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。本文所用的術(shù)語“雜芳硫基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部 分上的如本文定義的雜芳硫基。雜芳硫基烷基的代表性實例包括，但不限于，吡啶-3-基硫 代甲基和2-喹啉-3-基硫代乙基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)，，或“雜環(huán)狀，，是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。單環(huán) 雜環(huán)是含有至少一個獨(dú)立地選自0、N和S的雜原子的3、4、5、6或7元環(huán)。3或4元環(huán)含有
191個選自0、N和S的雜原子。5元環(huán)含有0或1個雙鍵和1、2或3個選自0、N和S的雜原 子。6或7元環(huán)含有0、1或2個雙鍵和1、2或3個選自0、N和S的雜原子。該單環(huán)雜環(huán)經(jīng) 由該單環(huán)雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子連接到母體分子部分上。單環(huán)雜環(huán)的代表 性實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、吖丙啶基、氮雜環(huán)庚烷基 (diazepanyl) ,1,3- 二氧雜環(huán)己烷基、1，3_ 二氧戊環(huán)基、1，3_ 二硫戊環(huán)基、1，3_ 二噻烷基、 咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉 基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉 基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫 代嗎啉基、1，1_ 二氧(dioxido)硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和trithianyl。該 雙環(huán)雜環(huán)是稠合到苯基上的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或稠合到環(huán)烷基上的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或 稠合到環(huán)烯基上的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或稠合到單環(huán)雜環(huán)上的5或6元單環(huán)雜環(huán)。該雙環(huán) 雜環(huán)經(jīng)由該雙環(huán)雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子連接到母體分子部分上。雙環(huán)雜環(huán) 的代表性實例包括，但不限于，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并dithiolyl、2，3-二 氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3- 二氫-1-苯并呋喃基、2，3- 二 氫-1-苯并噻吩基、苯并吡喃基和1，2，3，4_四氫喹啉基。該三環(huán)雜環(huán)是稠合到苯基上的雙 環(huán)雜環(huán)、或稠合到環(huán)烷基上的雙環(huán)雜環(huán)、或稠合到環(huán)烯基上的雙環(huán)雜環(huán)、或稠合到單環(huán)雜環(huán) 上的雙環(huán)雜環(huán)。該三環(huán)雜環(huán)經(jīng)由該三環(huán)雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子連接到母體 分子部分上。三環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于，2，3，4，4a，9，9a-六氫-IH-咔唑基、 5a，6，7，8，9，9a-六氫二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a_六氫二苯并[b，d]噻吩基。本發(fā)明的雜環(huán)任選被1、2、3或4個獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷 基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、商代烷氧 基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、氧代、-NZ7Z8和(NZ9Zlt1)羰基的取代基取代。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷氧基”是指經(jīng)由如本文定義的烷氧基附加到母體分子部 分上的如本文定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)烷氧基的代表性實例包括，但不限于，2-吡啶-3-基乙 氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊氧基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分上 的如本文定義的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的代表性實例包括，但不限于，哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基 甲基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基、(1R)_3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基、(lS)-3-甲 基-1-吡咯烷-1-基丁基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部 分上的如本文定義的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基羰基的代表性實例包括，但不限于，哌啶-4-基甲 基羰基、哌嗪-1-基甲基羰基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1R)_3-甲基-1-吡咯 烷-1-基丁基羰基、(IS) -3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷硫基”是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子部分上的雜環(huán)烷 基。雜環(huán)烷硫基的代表性實例包括，但不限于，2-吡啶-3-基乙硫基、3-喹啉-3-基丙硫基 和5-吡啶-4-基戊硫基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部分上 的雜環(huán)。
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本文所用的術(shù)語“雜環(huán)羰基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部 分上的雜環(huán)羰基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指經(jīng)由氧原子附加到母體分子部分上的如本文定 義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)氧基的代表性實例包括，但不限于，吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)氧基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部 分上的雜環(huán)氧基。雜環(huán)氧基烷基的代表性實例包括，但不限于，吡啶-3-基氧基甲基和2-喹 啉-3-基氧基乙基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)硫基”是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子部分上的如本文定 義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)硫基的代表性實例包括，但不限于，吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)硫代烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子 部分上的如本文定義的雜環(huán)硫基基團(tuán)。雜環(huán)硫代烷基的代表性實例包括，但不限于，吡 啶-3-基硫代甲基和2-喹啉-3-基硫代乙基。本文所用的術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“羥烷基”是指至少一個如本文定義的羥基經(jīng)由如本文定義的烷 基附加到母體分子部分上。羥烷基的代表性實例包括，但不限于，羥甲基、2-羥乙基、3-羥 丙基、2，3- 二羥基戊基和2-乙基-4-羥庚基。術(shù)語“羥基_保護(hù)基”或“0-保護(hù)基”是指保護(hù)羥基以免在合成程序過程中發(fā)生 不合意的反應(yīng)的取代基。羥基-保護(hù)基的實例包括，但不限于，取代甲基醚，例如，甲氧基甲 基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、芐基和三苯基 甲基；四氫吡喃基醚；取代乙基醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如，三 乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；環(huán)狀縮 醛和縮酮，例如，亞甲基縮醛、丙酮化合物和亞芐基縮醛；環(huán)狀原酸酯，例如，甲氧基亞甲基； 環(huán)狀碳酸酯；和環(huán)狀硼酸酯。在 T.W.Greene 和 P. G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 3 版，John Wiley & Sons, New York(1999)中公開了常用的羥基-保護(hù)基。本文所用的術(shù)語“低碳鏈烯基”是如本文定義的鏈烯基的子集，并且是指含有2至 4個碳原子的鏈烯基。低碳鏈烯基的實例是乙烯基、丙烯基和丁烯基。本文所用的術(shù)語“低碳烷氧基”是如本文定義的烷氧基的子集，并且是指經(jīng)由如本 文定義的氧原子附加到母體分子部分上的如本文定義的低碳烷基。低碳烷氧基的代表性實 例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。本文所用的術(shù)語“低碳烷基”是如本文定義的烷基的子集，并且是指含有1至4個 碳原子的直鏈或支鏈烴基。低碳烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基和叔丁基。本文所用的術(shù)語“低碳烷硫基”是烷硫基的子集，是指經(jīng)由硫原子附加到母體分子 部分上的如本文定義的低碳烷基。低碳烷硫基的代表性實例包括，但不限于，甲硫基、乙硫 基和叔丁硫基。本文所用的術(shù)語“低碳炔基”是如本文定義的炔基的子集，并且是指含有2至4個 碳原子的炔基。低碳炔基的實例是乙炔基、丙炔基，和丁炔基。本文所用的術(shù)語“低碳鹵代烷氧基”是如本文定義的鹵代烷氧基的子集，并且是指 含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基。低碳鹵代烷氧基的代表性實例包括，但不限于，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用的術(shù)語“低碳鹵代烷基”是如本文定義的鹵代烷基的子集，并且是指含有 1至4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基。低碳鹵代烷基的代表性實例包括，但不限于，三氟 甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和五氟乙基。本文所用的術(shù)語“巰基”是指-SH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“巰基烷基”是指經(jīng)由如本文定義的烷基附加到母體分子部分上 的如本文定義的巰基。巰基烷基的代表性實例包括，但不限于，2-巰基乙基和3-巰基丙基。本文所用的術(shù)語“亞甲二氧基”是指-OCH2O-基團(tuán)，其中該亞甲二氧基的氧原子經(jīng) 由兩個相鄰的碳原子連接到母體分子部分上。本文所用的術(shù)語“氮保護(hù)基”是指用于保護(hù)氨基以免在合成程序過程中發(fā)生不合 意的反應(yīng)的那些基團(tuán)。優(yōu)選的氮保護(hù)基是乙?；?、苯甲?；?、芐基、芐氧基羰基(Cbz)、甲酰 基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙?；腿交谆?trityl)。本文所用的術(shù)語“硝基”是指-NO2基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“NZ7Z8”是指經(jīng)由氮原子附加到母體分子部分上的兩個基團(tuán)Z7 和Z8。Z7和Z8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、甲?；?(NZ11Z12)羰基。在本發(fā)明中的某些情況中，Z7和Z8與和它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)。 NZ7Z8的代表性實例包括，但不限于，氨基、甲基氨基、乙?；被?、乙酰基甲基氨基、苯基氨 基、芐基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。本文所用的術(shù)語“NZ9Z1(i”是指經(jīng)由氮原子附加到母體分子部分上的兩個基團(tuán)Z9和 Z100 Z9和Zltl各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基。NZ9Zltl的代表性實例包括，但不限 于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和芐基氨基。本文所用的術(shù)語“NZ"Z12”是指經(jīng)由氮原子附加到母體分子部分上的兩個基團(tuán)Z11 和Z12。Z11和Z12各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基。NZ11Z12的代表性實例包括，但 不限于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和芐基氨基。本文所用的術(shù)語“ (NZ9Z10)羰基”是指經(jīng)由如本文定義的羰基附加到母體分子部分 上的如本文定義的NZ9Zltl基團(tuán)。(NZ9Zlt1)羰基的代表性實例包括，但不限于，氨基羰基、(甲 基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。本文所用的術(shù)語“氧代”是指=0部分。本文所用的術(shù)語“亞磺?；笔侵?S (0) _基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“磺?；笔侵?SO2-基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子從化合物的一個原子移向同一化合物的 另一原子，其中兩種或更多種結(jié)構(gòu)上不同的化合物彼此平衡。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物可具有如發(fā)明概述中所述的式(I)。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可具有式(I)，其中X是-CR3R4-(CH2) ^CR5R6-CR7(CH3)2 ；Y1和Y2各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Y3和Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲 基；Z1是氟、羥基或羥甲基；Z2是氟或羥基；R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基；R5和R6獨(dú)立地為 氫或烷基；R7是氫、烷氧基或羥基；且m是1或2。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可具有式(I)，其中X是-CH2OC(O)R2 ；Y1和Y2各自是氫；Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥基；Z2是羥基；且R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧 基烷基或羥烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠具有式(I)，其中X是-CH2OR1 ；Y1和Y2各 自是氫；Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥基；Z2是羥基；且R1是氫、烷基或芳基。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可具有式(I)，其中X是-OR8 ；Y1和Y2各自是 氫；Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥基；Z2是羥基；且R8是-CH2CH2C (CH3) 20H。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可具有式(I)，其中X是-OR8 ；Y1和Y2各自是 氫；Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥甲基；Z2是羥基；且R8是-CH2CH2C (CH3) 20H。被視為本發(fā)明的一部分的具體實施方案包括，但不限于式(I)的化合物或其鹽或 前藥，例如新戊酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5， 7- 二烯-(secoestra-5, 7—dien-) 17-基]丙基酉旨；(1R, 3R，7E，17 β )-17-[ (IS) _2_羥基 甲基乙基]_2_ 亞甲基 _9，10-裂環(huán)雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇；新戊酸(2R)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯；2，2- 二甲基丁酸(2S) -2" [ (1R，3R，7E，17 β ) _1，3_ 二羥基 _2_ 亞甲基-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；叔丁基氨基甲酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羥基-2-亞甲 基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯；(1R, 3R, 7E) _2_ 亞甲基 _17_ [ (1R，4S) -I，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌 _5， 7- 二烯-(secoestra-5, 7-diene-) 1, 3_ 二酉享；(lR，3R，7E，17i3)-17-[(lS)-l_(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亞甲基 _9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E)-17-[(1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1， 3- 二醇；(lS，3R，5Z，7E，24R)-22，25- 二 甲氧基-9，10-裂環(huán)麥角-5，7，10-三 烯-(secoergosta-5, 7, lO-triene-) 1, 3_ 二酉享；(lR，3R，7E，17β)-17-[(lS，4R)-2，5-二甲氧基-l，4，5-三甲基己基]-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R, 3R, 7E, 17 β ) _2_ 亞甲基-17-[ (IS) 甲基 _2_ 苯氧基乙基]_9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(lR，3S，5Z，7E，17β)-3-氟-17-[(lR)-5-羥基-l，5-二甲基己基]-2-亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1-醇；2-羥基-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯；(1R, 3R, 7Ε, 17 β )-17- [ (1R, 4R) ~5~ 羥基 _1，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌 _5，7-二烯-1，3-二醇；(1R, 3R，5E，7E，17 β )-17- [ (IR) _5_ 羥基 _1，5_ 二甲基己基]_3_ (羥甲基)_2_ 亞 甲基_9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1-醇；(lR，3R，5E，7E，17i3)-3_(羥甲基)-17-[(lS)-l_(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙 基]-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5,7- 二烯-1-醇；和(1R，3S，5E，7E，17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羥基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亞甲基 _9， 10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1-醇。本發(fā)明的化合物可作為立體異構(gòu)體存在，其中存在不對稱或手性中心。這些立體 異構(gòu)體根據(jù)手性元素周圍的取代基的構(gòu)型而為“R”或“S”。本文所用的術(shù)語“R”和“S”是 如 IUPAC 1974Recommendations for Section Ε, Fundamental Stereochemistry, Pure App 1. Chem.，1976,45 13-30中定義的構(gòu)型。本發(fā)明涉及各種立體異構(gòu)體及其混合物，并特 別包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體，以及對映體或非對映體的 混合物。本發(fā)明的化合物的各立體異構(gòu)體可以由含有不對稱或手性中心的市售原材料合成 制備或通過制備外消旋混合物隨后如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的那樣拆分來制備。這些拆 分方法的實例是(1)如 Furniss、Hannaford、Smith 和 Tatchell，“ Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry"，第 5 片反(1989),Longman Scientific & Technical， Essex CM202JE, England中所述，使對映體混合物附著到手性助劑上，通過重結(jié)晶或色譜法 分離所得非對映體的混合物，和任選從該助劑上釋放旋光純的產(chǎn)物，或(2)在手性色譜柱 上直接分離旋光對映體的混合物，或(3)分餾重結(jié)晶法。因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，涉及制造(lR,3aR,4S,7aR)-l-[(lR)-2-^ 基-1-甲基乙基]-7a_甲基八氫-IH-茚-4-酚的方法，包括(a)使維生素D2與臭氧在甲醇和吡啶中在大約-70°C反應(yīng)以提供(2S)_2_[(1R， 3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氫-IH-茚基]丙醛；(b)使(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氫-IH-茚 基]丙醛與大 約0. 05至0. 30當(dāng)量的選自吡咯烷或哌啶的堿在選自叔丁基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸異 丙酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶劑中在等于或約等于環(huán)境溫度下在惰性氣氛下反應(yīng)大約 10至24小時；在繼續(xù)攪拌大約另外24至120小時的情況下添加大約另外0. 1當(dāng)量的該堿 提供(2R) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚 基]丙醛和(2S) -2- [ (1R， 3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氫_1Η_茚-1-基]丙醛的比率為大約1 1至2 1的混 合物；(c)使(2R)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛和 (2S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛的混合物與硼氫化 鈉在叔丁基甲醚或乙腈和選自甲醇、乙醇和正丙醇的質(zhì)子溶劑的混合物中在大約0至15°C 反應(yīng)，隨后經(jīng)大約0. 5至3小時逐漸升溫至室溫以提供(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羥 基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚和(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(15)-2-羥基-1-甲 基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚的比率為大約1 1至2 1的混合物；通過色譜提 純法提高(R)-異構(gòu)體的比率；和(d)使(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羥基 甲基乙基]-7a-甲基八 氫-IH-茚-4-酚和(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八
24氫-IH-茚-4-酚的混合物與1至3摩爾當(dāng)量的乙酸乙烯酯和15至300重量％的選自脂 肪酶AK或脂肪酶PS的酶在選自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸異丙酯的溶劑中在大約 5至50°C反應(yīng)大約4至7小時和在0至15°C反應(yīng)大約2至15小時以提供(lR，3aR，4S， 7aR)-1-[ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚和不想要的乙酸酯形式 的異構(gòu)體，將它們色譜分離。本發(fā)明的另一實施方案因此涉及使式(II)的A-環(huán)氧化膦偶聯(lián)到式(III)的C/ D-環(huán)酮上的方法，包括(a)在甲苯中混合式(II)的A-環(huán)氧化膦與大約1.4當(dāng)量的式(III)的C/D-環(huán) 酮，并隨后蒸發(fā)揮發(fā)物；該過程重復(fù)第二次；其中Y1和Y2各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Y3和 Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Z5是氟、-0-(羥基保護(hù)基)或-CH2O-(羥基保護(hù)基)；Z4是 氟或-0-(羥基保護(hù)基)；X1 是-CH2OR^-CH2OC (0) R2^-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7a (CH3) 2 或 OR8a ； R1是氫、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羥烷基；R3和R4獨(dú)立地為氫或 烷氧基，條件是兩者不都是烷氧基；R5和R6獨(dú)立地為氫或烷基；R7a是氫、烷氧基、羥基或被 保護(hù)的羥基；R8a 是-CH2CH2C (CH3)2OH 或-CH2CH2C (CH3)2OSi (CH3) 3 ；且 m 是 1、2 或 3， (b)在大約-80至-65°c將式(II)的A-環(huán)氧化膦和式(III)的C/D-環(huán)酮的混合 物溶解在四氫呋喃中；(c)在繼續(xù)攪拌15至30分鐘的情況下緩慢添加堿，如雙(三甲基甲硅烷基)氨基 化鋰，隨后升溫至大約-10至10°C并在此溫度再攪拌大約15至30分鐘以提供式(IV)的化合物。 本發(fā)明的另一實施方案因此涉及可用于制備式(I)的化合物的式(V)的化合物， 其中嚴(yán)和儼各自是氫；Y3和Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Z3是氟、羥基、羥甲基、-o-(羥 基保護(hù)基)或-CH20-(羥基保護(hù)基)；且Z4是氟、羥基或-0-(羥基保護(hù)基)。優(yōu)選的羥基 保護(hù)基選自叔丁基(二甲基)甲硅烷基和叔丁基(二苯基)甲硅烷基。
(V)被視為本發(fā)明的一部分的具體實施方案包括，但不限于，式(V)的化合物，例如(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅 烷基]氧基}-4_亞甲基環(huán)己酮；(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}甲基)-4_亞甲基環(huán)己酮；或(3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亞甲基環(huán)己酮本發(fā)明的方法本發(fā)明的化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)維生素D受體的作用。特別地，本發(fā)明的化 合物和組合物可用于治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的失調(diào)癥。通常，可通過選擇性調(diào)節(jié) 哺乳動物體內(nèi)的維生素D受體，優(yōu)選通過單獨(dú)或與另一活性劑結(jié)合(例如作為治療方案的 一部分)施用本發(fā)明的化合物或組合物來改善這類失調(diào)癥。此外，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的病癥、失調(diào)癥或缺陷的方法， 其中該病癥、失調(diào)癥或缺陷選自骨病、心血管病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、免疫失調(diào)、增殖性疾 病、腎病和血栓形成，包括施用治療合適量的式(I)的化合物，
(I)； 或其可藥用鹽或前藥，其中與X相連的碳能夠具有R或S構(gòu)型；X 是-CH2OR1, -CH2OC(O) R2、-CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2 或 OR8 ；Y1 和 Y2 各自是氫或一起構(gòu) 成亞甲基；Y3和Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Z1是氟、羥基或羥甲基；Z2是氟或羥基；R1 是氫、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羥烷基；R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基，條件是兩者不都是烷氧基；R5和R6獨(dú)立地為氫或烷基；R7是氫、烷氧基或羥基；R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H ；且 m 是 1、2 或 3。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的病癥或失調(diào)癥的方法，包括施用 式(I)的化合物的步驟，其中該病癥或失調(diào)癥選自腎病和與慢性腎病相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁 腺功能亢進(jìn)。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的病癥或失調(diào)癥的方法，包括施用 式(I)的化合物的步驟，其中該病癥或失調(diào)癥選自與骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥和骨營養(yǎng)不良 相關(guān)的骨病。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的病癥或失調(diào)癥的方法，包括施用 式(I)的化合物的步驟，其中該病癥或失調(diào)癥選自與血栓形成、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、心 肌肥大和高血壓相關(guān)的心血管病。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的病癥或失調(diào)癥的方法，包括施用 式(I)的化合物的步驟，其中該病癥或失調(diào)癥選自與自體免疫失調(diào)、免疫抑制、移植排斥、 關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、炎性腸病、1型糖尿病和全身性紅斑狼瘡相關(guān)的免疫失調(diào)。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的病癥或失調(diào)癥的方法，包括施用 式(I)的化合物的步驟，其中該病癥或失調(diào)癥選自結(jié)腸癌、前列腺癌、乳癌、白血病和卡波 西肉瘤。本發(fā)明的方法用的化合物，包括但不限于實施例中指定的或以其它方式專門指出 的那些，能夠調(diào)節(jié)維生素D受體并通常具有對維生素D受體的親合力。作為維生素D受體 活化劑，本發(fā)明的化合物能夠用于治療或預(yù)防許多維生素D受體介導(dǎo)的疾病或病癥。例如，維生素D受體活化劑已表明在降低甲狀旁腺激素水平方面發(fā)揮顯著作用 (Hudson, J. Q. The Annals of Pharmacotherapy, 2006，40，1584—1593)。因此，維生素 D 受體活化劑適用于治療與慢性腎病相關(guān)的病癥和失調(diào)癥。一些維生素D受體活化劑不 會上調(diào)腸內(nèi)維生素D受體，由此限制鈣血和高磷血效應(yīng)和相關(guān)的副作用(Slatopolsky， Ε. ；Finch，J. ；Ritter, C. ；Takahashi, F. American Journal of Kidney Disease，1998， 4，S40-S47) ο研究已表明，維生素D受體活化劑療法減輕腎病的發(fā)展(Agarwal，R.； Acharya, M. ；Tian, J. ；Hippensteel, R. L ；Melnick, J. Z. ；Qiu, P. ；Williams, L ；Batlle， D. Kidney International，2005，68，2823-2828 禾口 Schwarz，U. ；Amann, K. ；Orth，S. R.； Simonaviciene，Α. ；Wessels，S. ；Ritz，E.Kidney International，1998，53，1696-1705)。此外，維生素D受體活化劑已表明參與骨骼和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡。這些受體活 化劑對腸內(nèi)鈣吸收和隨后對骨的合成代謝活性是重要的(Hendy，G.N. ； HruSka, K. Α.； Methew, S. ；Goltzman, D. Kidney International，2006，69，218-223)。某些激動劑已表 現(xiàn)出在對甲狀旁腺激素抑制的影響減輕的情況下選擇性治療骨病的潛力(Shevde，N.K.； Plum，L. Α. ；Clagett-Dame，Μ. ；Yamamoto, H. ；Pike，J. W. ；DeLuca，H. F. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002,99,13487-13491 ；Uchiyama, Y. ；Higuchi，Y. ；Takeda，S. ；Masaki, Τ.； Shira-Ishi，Α. ；Sato，K. ；Kubodera，N. ；Ikeda，K. ；Ogata，Ε·Bone，2002，4，582—588 禾口 Shiraishi，Α. ；Higashi，S. ；Ohkawa, H. ；Kubodera，N. ；Hirasawa，Τ. ；Ezawa, I. ；Ikeda, K. ；Ogata, Ε.Calcified Tissue International，1999，65，311-316)。維生素D受體活化劑已表明對循環(huán)系統(tǒng)的許多方面具有影響。該維生素D受體系統(tǒng)在維持抗血栓形成的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用(Aihara，K. ；Azuma, H. ；Akaike, M.； Ikeda, Y. ；Yamashita, M. ；Sudo, T. ；Hayashi, H. ；Yamada, Y. ；Endoh, F. ；F u. j imura, Μ. ；Yoshida, Τ. ；Yamaguchi, H. ；Hashizume, S. ；Kato, Μ. ；Yoshimura, K. ；Yamamoto, Y.； Kato, S. ；Matsumoto, T. J. Biol. Chem.，2004，279，35798-35802)。維生素 D 受體活化劑已 表明改變對凝結(jié)而言重要的蛋白質(zhì)，如血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織因子和纖溶酶原激活物抑制劑1 的表達(dá)和活性，從而在動脈粥樣硬化病中提供潛在治療(Beer，Τ. Μ. ；Venner, P.M. ； Ryan, C. W. ；Petrylak, D. P. ；Chatta, G. ；Ruether, J. D. ；Chi, K. N. ；Curd, J. G. ；DeLoughery, T.G.British Journal of Haematology,2006,135, 392-394 禾口 Ohsawa, Μ· ；Koyama, Τ.； Yamamoto,K. ；Hirosawa,S. ；Kamei,S. ；Kamiyama, R. Circulation,2000,102,2867-2872)。 腎素-血管緊張素II系統(tǒng)在血壓調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，升高的腎素水平造成高血壓和心臟肥 大。維生素D受體活化劑直接抑制維生素D受體依賴性機(jī)制中的腎素基因轉(zhuǎn)錄，從而為此體 系提供控制機(jī)制(Li，Y. C. ；Qiao,G. ；Uskokovic,M. ；Xiang,ff. ；Zheng,W. ；Kong, J. Journal of SteroidBiochemistry & Molecular Biology，2004，89-90，397-392)。接受維持性血 液透析的慢性腎病患者?；加行难懿l(fā)癥，其中由左心室肥大引起的缺血性心臟病是最 突出的。甲狀旁腺功能亢進(jìn)是一項病因，即使用維生素D受體活化劑部分控制也會在不改 變其它血液動力學(xué)參數(shù)的情況下遏制心肌肥大(Park, C. W. ；Oh, Y. S. ；Shin, Y. S. ；Kim, C. -Μ. ；Kim, Y. -S. ；Kim, S. Y. ；Choi, Ε. J. ；Chang, Y. S. ；Bang, B. K. American Journal of Kidney Diseases,1999，33，73—81)。維生素D受體在免疫系統(tǒng)的大多數(shù)細(xì)胞類型上表達(dá)，特別是在調(diào)節(jié)T細(xì)胞響應(yīng)方 面。目前，維生素D受體活化劑局部用于治療牛皮癬。動物模型表明，維生素D受體活化 劑有益于治療關(guān)節(jié)炎、自體免疫性糖尿病、實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、炎性腸病或全身性 紅斑狼瘡，表明在人體中的治療應(yīng)用的擴(kuò)展(Adorini，L. Cellular Immunology, 2005, 233, 115-124)。癌癥所涉及的許多信號通路受維生素D受體活化劑的影響。盡管有大量的多樣 性，但它們在通過基因組和非基因組機(jī)制二者介導(dǎo)的多種癌癥中主要負(fù)責(zé)抗增殖、抗血 管生成禾口促分化效應(yīng)(Deeb，K. K. ；Trump, D. L. Johnson, C. S. Nature Reviews Cancer, 2007，7，684-700)。在前列腺中細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中，維生素D代謝的角色看起來是重要的 (Lou, Y. -R. ；Qiao, S. ；Talonpoika, R. ； Syvala, H. ；Tuohimaa, P. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，2004，92，317-3250)。維生素 D 受體活化劑對自 分泌生長因子IL-6和IL-8的抑制和卡波西肉瘤的發(fā)展有聯(lián)系(Masood, R. ；Nagpal, S.； Zheng, Τ. ；Cai，J. ；Tulpule，Α. ；Smith, D. L. ；Gill, P. S. Blood,2000，96，3188-3194)。維 生素D類似物對白血病細(xì)胞施加分化作用(James, S. Y. ；Williams, Μ. Α. ；Newland, Α. C.； Colston, K.W.Gen. Pharmac.，1999，32，143—154)。能夠改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得對特定患者、組 合物和給藥模式而言有效實現(xiàn)所需治療響應(yīng)的活性化合物的量。所選劑量水平取決于特定 化合物的活性、給藥途徑、治療的病癥的嚴(yán)重性以及治療的患者的狀況和先前病史。但是， 在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的是，以比實現(xiàn)所需治療效果所需的量更低的水平開始該化合物的劑 量并逐漸提高該劑量直至實現(xiàn)所需效果。當(dāng)用在上述或其它治療中時，治療有效量的本發(fā)明的化合物之一能夠以純凈形式使用，或以可藥用鹽、酯、酰胺或前藥形式使用(當(dāng)存在這些形式時)?；蛘?，該化合物可作 為含有所述化合物以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物施用。術(shù)語“治療有效量”的 本發(fā)明的化合物是指足以在適用于任何醫(yī)療治療的合理的效益/風(fēng)險比下治療失調(diào)癥的 量的該化合物。但是，要理解的是，本發(fā)明的化合物和組合物的總?cè)談┝繉⒂芍髦吾t(yī)師在合 理醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)決定。任何特定患者的具體治療有效劑量水平將取決于各種因素，包 括治療的失調(diào)癥和該失調(diào)癥的嚴(yán)重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患 者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄 速率；治療持續(xù)時間；與所用具體化合物結(jié)合或同時使用的藥物；和醫(yī)療領(lǐng)域中公知的類 似因素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的是，以比實現(xiàn)所需治療效果所需的量更低的水平開始 該化合物的劑量并逐漸提高該劑量直至實現(xiàn)所需效果。施用于人或低等動物的本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝繛榇蠹s0. 01微克至大約150 毫克。更優(yōu)選的劑量可以為大約0.010微克至大約10毫克。如果需要，有效的日劑量可以 分成用于給藥的多劑量。因此，單劑量組合物可含有這樣的量或其約數(shù)以構(gòu)成日劑量。制備本發(fā)明的化合物的方法聯(lián)系下列合成圖式和方法——它們顯示了制備該化合物的途徑，能夠更好地理解 本發(fā)明的化合物。圖式和其后的實施例的描述中所用的縮寫是9-BBN代表9-硼雜雙環(huán)[3.3. 1] 壬烷；BCA代表雙金雞納酸(bicinchoninic acid) ；BUN代表血尿素氮；CASMC代表冠狀動 脈平滑肌細(xì)胞；DAST代表(二乙基氨基)三氟化硫；DIBAL代表二異丁基氫化鋁；DMEM代 表Dulbecco改性的Eagle' s最低必需培養(yǎng)基；DTT代表二硫蘇糖醇；Et2AlCl代表二乙 基氯化鋁；GC代表氣相色譜法；HOAC代表乙酸；HPLC代表高壓液相色譜法；LiHMDS代表 雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰；MsCl代表甲磺酰氯；NBT代表氮藍(lán)四唑；nBuLi代表正 丁基鋰；Ncorl代表核受體輔助抑制因子1 ；PA%代表峰面積百分比；PB S-T代表含TWEEN 20的磷酸鹽緩沖鹽水；PCR代表聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；PMA代表佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙 酸酯(phorbol 12-myrystate 13-acetate) ；PPAR代表過氧化物酶體增殖因子活化受體； PPTS代表對甲苯磺酸吡啶鐺；psi代表磅/平方英寸；PVDF代表聚偏二氟乙烯；RPMI代表 Roswell Park Memorial Institute ；SDS-PAGE代表十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳； TBAF代表四-正丁基氟化銨；TBDPS-Cl代表叔丁基二苯基甲硅烷基氯；TBS-Cl代表叔丁 基二甲基甲硅烷基氯；TBS-咪唑代表叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑；TBS-OTf代表三氟甲磺 酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯；TES-Cl代表三乙基甲硅烷基氯；TMP代表2，2，6，6-四甲基哌 啶；Tris代表三羥甲基氨基甲烷；TWEEN 20代表聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯；VDR 代表維生素D受體；代表重量％。具有式(I)的化合物可以通過以下示為例的合成化學(xué)方法制造。要理解的是，如 果必要，可以改變該方法中的步驟的次序，可以替代專門提到的那些試劑、溶劑和反應(yīng)條 件，可以保護(hù)和脫保護(hù)脆弱的部分。能夠如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣如本發(fā)明的范圍內(nèi) 所述取代某些基團(tuán)。代表性程序顯示于，但不限于圖式1-7。圖式1 如圖式1中所示，其中X如本文所述的式(1)的化合物能夠在溶劑如二氯甲烷中 在0°C至30°C的溫度用試劑(例如在氧化鋁上的氯鉻酸吡啶鐺或含對甲苯磺酸吡啶鐺的二 鉻酸吡啶鐺)氧化12至48小時以提供式⑵的化合物。式(2)的化合物可以與式(3)的 化合物的陰離子反應(yīng)。式(3)的陰離子通過使式(3)的化合物在溶劑(例如四氫呋喃或二 氧雜環(huán)己烷)中在_78°C至0°C的溫度范圍與堿，如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或二異 丙基氨基化鋰反應(yīng)1-24小時來制備。圖式2
(5)式(5)的化合物是圖式1中所示的化合物⑴、⑵和⑷的代表，其中X是-CH2OH 且附加到C-環(huán)底部(=)上的官能團(tuán)是羥基、被保護(hù)的羥基、氧代或二烯和以式(4)的化 合物為例的A-環(huán)?？梢愿男允?5)的化合物以提供具有各種官能團(tuán)的化合物。例如，式(5)的化合物可以通過在溶劑(如二氯甲烷)中在堿(例如吡啶)存在 下在0°C至30°C的溫度范圍與式RltlC(O)Cl的?；?其中Rltl是烷基)反應(yīng)6至48小時 來酯化以提供式(6)的酯?；蛘?，式(5)的化合物可以通過在溶劑(例如甲苯)中在三苯 基膦和二 _叔丁基偶氮二羧酸酯存在下在30至100°C的溫度范圍與式RwCO2H的羧酸(其 中Rw是羥烷基)反應(yīng)1至24小時來酯化。式(7)的氨基甲酸酯可以由式(5)的化合物通過在溶劑(如二甲基甲酰胺和甲 苯)的混合物中在50至110°C的溫度暴露在異氰酸酯R11NCO (其中R11是烷基)中1至5天 來制備。式(5)的化合物可以在溶劑(例如二氯甲烷)中在4人分子篩存在下在10至30°C 的溫度范圍用氧化劑，如四-正丙基過釕酸銨和N-甲基嗎啉氧化物經(jīng)1至24小時氧化成 式(8)的醛。式(5)的化合物也可以在Mitsimobu條件下轉(zhuǎn)化成式(9)的醚。例如，式(5)的 化合物可以在溶劑(例如甲苯)中在三苯基膦和二-叔丁基偶氮二羧酸酯存在下在30至 100°C的溫度范圍與酚反應(yīng)0. 5至24小時。
31
式(6)的酯有時可充當(dāng)式(5)的化合物的羥基部分的保護(hù)基?？梢酝ㄟ^在溶劑 (例如醚或四氫呋喃)中用試劑(例如氫化鋰鋁)在最初大約_78°C的溫度還原5至30分 鐘，隨后逐漸升溫到0至25°C 0. 5至6小時來實現(xiàn)脫保護(hù)以暴露出羥基。圖式 3
(14)式(10)的醛——其中R12是甲硅烷基保護(hù)基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基 二苯基甲硅烷基——能夠與式(11)和(14)的砜在Kutner，A.等人，Journal of Organic Chemistry 1988，53，3450-3457中所述的條件下反應(yīng)以分別提供式(12)和(15)的化合物。式(12)的化合物隨后通過在溶劑(例如四氫呋喃)中在氫化鈉存在下在等于或 接近環(huán)境溫度下用過量甲基碘處理6至48小時來轉(zhuǎn)化成式(13)的化合物。式(15)的化合物——其中R13是氫或三甲基甲硅烷基——在溶劑(例如乙酸)中 在催化劑(例如載鉬碳)存在下或在溶劑(例如乙酸乙酯)中在催化劑(例如載鈀碳)存 在下用氫還原以提供式(16)的化合物。圖式 4 式(17)的化合物在溶劑(例如乙酸)中在氫和催化劑(例如載鉬碳)存在下還 原成式(18)的化合物。圖式5 式(19)的化合物能夠通過下列程序轉(zhuǎn)化成式(20)的化合物。首先通過在溶劑 (例如二甲基甲酰胺)中在咪唑存在下暴露在叔丁基二甲基甲硅烷基氯中(先在等于或接 近環(huán)境溫度下大約4小時和隨后再在30至80°C的提高的溫度下8至48小時)，以相應(yīng)的 叔丁基二甲基甲硅烷基醚形式保護(hù)式(19)的化合物的羥基部分。隨后在溶劑(例如四氫 呋喃)中在35至60°C的溫度用9-硼雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷處理該鏈烯2至24小時。隨后 在等于或接近0°C用氫氧化鈉和過氧化物水溶液處理以提供式(20)的化合物。式(20)的化合物通過下列合成程序轉(zhuǎn)化成式(22)的化合物。通過在溶劑(例如 四氫呋喃)中在等于或接近回流溫度下用堿(例如氫化鈉)處理0. 5至8小時，用式(21) 的化合物將式(20)的化合物的羥基烷基化。在冷卻至環(huán)境溫度后，用氫化鋰鋁處理2至16 小時立體選擇性地打開該環(huán)氧化物以產(chǎn)生相應(yīng)的叔甲醇。通過在四氫呋喃中在60至80°C 的溫度暴露在四_正丁基氟化銨中8至24小時來除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，由此 完成式(22)的化合物的制備程序。圖式6 圖式6中所示的合成程序描述了 A-環(huán)的制備和使用如對式(31)的化合物所繪的 圖式1中所述的方法引入官能團(tuán)以使其連接到C/D-環(huán)部分上。以(R)-香芹酮氧化物(23) 開始建立立體化學(xué)。通過在甲醇中在0°C將(23)與CeCl3合并，實現(xiàn)Luche還原。在冷卻 至_20°C后，緩慢加入硼氫化鈉，并使該混合物升溫至環(huán)境溫度。由此形成的羥基通過在二 甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度下暴露在叔丁基二苯基甲硅烷基氯和咪唑中48至100小時來以 其叔丁基二苯基甲硅烷基醚形式保護(hù)以提供(24)。在二氯甲烷和甲醇的混合物中在-70°C在碳酸氫鈉存在下用臭氧將(24)的異亞 丙基氧化。在二氯甲烷和吡啶的混合物中用對硝基苯甲酰氯實現(xiàn)該中間體上的Criegee重 排，在< 5°C的最初反應(yīng)溫度下1小時，隨后升至環(huán)境溫度8至24小時。在環(huán)境溫度下在水 和甲醇的混合物中用堿如碳酸鉀將該中間體乙酸鹽水解1至6小時。在環(huán)境溫度下在二甲 基甲酰胺中在咪唑存在下使暴露出的羥基部分暴露在三乙基甲硅烷基氯中8至24小時以 提供化合物(25)。通過在溶劑(例如甲苯)中在二乙基氯化鋁存在下在0°C用2，2，6，6_四甲基哌 啶和正丁基鋰處理并經(jīng)幾小時逐漸升溫至環(huán)境溫度，打開(25)的環(huán)氧化物以產(chǎn)生烯丙醇 (26)。
烯丙醇(26)可以通過在0°C在溶劑(例如二氯甲烷)中在堿如2，6_ 二甲基 吡啶存在下暴露在三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯中來轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的叔丁基二甲 基甲硅烷基醚。通過在環(huán)境溫度中在乙醇中用對甲苯磺酸吡啶鐺處理1-5小時，實現(xiàn)三 乙基甲硅烷基保護(hù)基的選擇性脫除。隨后能夠在0°C在溶劑(例如二氯甲烷)中在堿 如碳酸氫鈉存在下用戴斯_馬丁試劑(1，1，1-三(乙酰氧基)_1，1- 二氫-1，2-苯碘酰 (benzi0d0X0l)-3-(lH)-酮)將暴露出的羥基氧化成相應(yīng)的酮以提供化合物(27)。酮(27)能夠通過使(27)與三甲基甲硅烷基乙酸乙酯和正丁基鋰在溶劑(例如四 氫呋喃)中在-78V反應(yīng)4至8小時來轉(zhuǎn)化成α，β -不飽和酯(28)。通過在環(huán)境溫度下 在乙醇中用濃鹽酸處理8至24小時來選擇性除去叔丁基二甲基甲硅烷基醚，以提供鏈烯混 合物，其能夠色譜分離以提供(28)。(28)的羥基能夠在二氯甲烷中在_78°C與(二乙基氨基)三氟化硫反應(yīng)20至120 分鐘以提供氟化物(29)。(29)的α，β -不飽和酯能夠在二氯甲烷和甲苯的混合物中在_78°C用二異丁基 氫化鋁還原10至60分鐘以提供相應(yīng)的烯丙醇。隨后在0°C在三乙胺存在下用三光氣處理 30至60分鐘，接著經(jīng)1至3小時逐漸升溫至環(huán)境溫度以產(chǎn)生烯丙基氯(30)。烯丙基氯(30)能夠在-60°C在四氫呋喃中用二苯基膦的鋰陰離子處理1至4小 時。在0°C通過暴露在空氣中或用在二氯甲烷中的過氧化氫水溶液，經(jīng)0. 5至3小時氧化成 相應(yīng)的二苯基膦氧化物以提供化合物(31)。
(S)-香芹酮氧化物(32)能夠在-78 °C在溶劑(例如四氫呋喃)中用
L-Selectride 立體選擇性還原5至12小時以產(chǎn)生醇(33) 所述的步驟轉(zhuǎn)化以提供烯丙醇(34)。
這種產(chǎn)物可以通過圖式6中
烯丙醇(34)能夠通過在0°C在二氯甲烷中在二甲基氨基吡啶存在下用甲磺酰氯 處理3至8小時來轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸鹽。隨后在丙酮中在碳酸氫鈉和亞硫酸鈉存在下用 碘化鈉處理以產(chǎn)生烯丙碘(35)。能夠由化合物(35)通過在四氫呋喃和水的混合物中在甲醛存在下暴露在銦中來 制造化合物(36)。能夠通過在環(huán)境溫度下在二氯甲烷中用叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑處理24至48 小時來實現(xiàn)化合物(36)的伯羥基的選擇性保護(hù)。隨后能夠在環(huán)境溫度下在溶劑(例如二 氯甲烷)中用氧化劑，如戴斯_馬丁試劑進(jìn)行仲羥基的氧化1至8小時以獲得酮(37)。酮(37)能夠通過圖式6中所述的反應(yīng)程序轉(zhuǎn)化成二苯基膦氧化物(38)。聯(lián)系下列實施例將更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些實施例是本發(fā)明的范 圍的舉例說明而非限制?，F(xiàn)在描述合成本發(fā)明的這些新型化合物的示例性方法。一般而言， 這些實施例顯示可用于制造多種維生素D化合物，包括本發(fā)明的新穎性和創(chuàng)造性的化合物 的新型合成法。因此，根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，制造所需維生素D化合物的片段，如果 需要，將片段另外改性，隨后最終偶聯(lián)以形成所需維生素D化合物。
實施例 實施例1.新戊酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯實施例1A.[2-((3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亞甲基亞環(huán)己 基)乙基](二苯基)膦氧化物通過DeLuca和Sicinski在W098/41500中所述的程序的輕微修改制備標(biāo)題化合 物。實施例1B.(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(15)-2-羥基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氫 _1Η_ 茚 _4_ 酚根據(jù)Sardina等人在J. Org. Chem. 1986，51 (8)，1264-1269中所述的程序由維生素 D2制備標(biāo)題化合物。實施例1C.新戊酸(2S)-2-[(lR，3aR，4S，7aR)-4-羥基-7a_甲基八氫-IH-茚 基]丙基 將實施例IB的化合物(1. 57克，6. 7毫摩爾)溶解在10毫升二氯甲烷和5毫升吡
啶中；將該溶液冷卻至0°C并經(jīng)5分鐘逐滴添加0. 94毫升新戊酰氯。將所得混合物在0°C攪拌4小時，隨后使其升溫至環(huán)境溫度過夜。用水猝滅該反應(yīng)，并用保持在低于環(huán)境溫度的浴 真空濃縮該混合物。使該粗材料在醚和0. 5N HCl水溶液之間分配；有機(jī)相用0. 5N HCl水溶 液，隨后鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中10%至20%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(1. 25 克，63% )。實施例1D.新戊酸(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氫-IH-茚基]丙基酯將實施例IC的化合物(1. 1克，3. 7毫摩爾)溶解在5毫升二氯甲烷中并冷卻至 O0C ；加入4. 1克二鉻酸吡啶鐺，接著加入30毫克對甲苯磺酸吡啶鐺。將所得混合物在0°C 攪拌8小時；再加入1. 8克二鉻酸吡啶鐺和20毫克對甲苯磺酸吡啶鐺，并使該混合物升溫 至環(huán)境溫度過夜。該混合物用醚稀釋并經(jīng)硅藻土墊在醚洗滌下過濾。濾液用INHCl水溶液 洗滌，隨后經(jīng)硅膠塞過濾。粗產(chǎn)物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純， 用己烷中10%至15%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(1.0克，94% )。實施例1E.新戊酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例IA的化合物(64毫克，0. 077毫摩爾)與 實施例ID的化合物(32毫克，0. 11毫摩爾)合并，并通過與1毫升甲苯共沸兩次，干燥所 得混合物。加入四氫呋喃(2毫升)并將該溶液冷卻至_78°C。分兩份逐滴加入雙(三甲 基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(在四氫呋喃中0. 6M ；0. 40毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘 消退。將該溶液升溫至0°C并在此溫度下攪拌20分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶 液，猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。 真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷 中0%至6%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物(61毫克)溶解在2毫升處于四氫呋喃中的 IN四-正丁基氟化銨中；加入0.25毫升乙酸，并使該混合物升溫至70°C過夜。使反應(yīng)混 合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘 留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中25%至40%乙酸乙 酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(21毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. OHz，1H)5. 90 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 5. 8Hz，2H)4. 35-4. 50 (m, 2H) 4. 04 (dd, J =10. 7,3. 4Hz, 1H)3. 79 (dd, J = 10. 7,7. OHz, 1H) 2. 82 (s, 1H) 2. 76 (dd, J = 13. 1,4. 3Hz, 1H)2. 55 (dd, J = 13. 1,4. OHz, 1H) 2. 40-2. 50 (m, 1H) 2. 01 (dd, J = 12. 4,3. 8Hz，2H) 1. 90 (s, 1H) 1. 65-1. 78 (m, 4H) 1. 32-1. 40 (m, 4H) 1. 24-1. 33 (m, 1H) 1. 23-1. 34 (m, 3H) 1. 13-1. 23 (m, 9H) 0. 96-1. 06 (m, 3H) 0. 58 (s, 3H) ；MS (+DCI)m/z 448(M+NH4)+。
實施例2.(1R, 3R，7E，17 β )-17-[ (IS) _2_羥基 甲基乙基]_2_ 亞甲基 _9，10-裂環(huán)雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇實施例2A.新戊酸(2S)-2-((lR，3R，7E，17i3)-l，3_|{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧 基} -2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基)丙基酯注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例IA的化合物(64毫克，0.077毫摩爾)與實 施例ID的化合物(32毫克，0. 11毫摩爾)合并，并通過與1毫升甲苯共沸兩次，干燥所得混 合物。加入四氫呋喃(2毫升)，并將該溶液冷卻至_78°C。分兩份逐滴加入雙(三甲基甲 硅烷基)氨基化鋰溶液(在四氫呋喃中0. 6M;0. 40毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘消退。 將該溶液升溫至0°C并在此溫度下攪拌20分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝滅該 反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶 劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至6%乙 酸乙酯的梯度洗脫。實施例2B.(1R, 3R，7E，17 β )-17-[ (IS) _2_羥基 甲基乙基]_2_ 亞甲基 _9，10-裂環(huán)雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例2A的化合物(70毫克，0. 77毫摩爾)溶解在 1.5毫升醚中并冷卻至-78°C。加入氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(1.0M，0.62毫升)；將該 混合物攪拌10分鐘，隨后使其升溫至0°C 50分鐘。通過小心添加乙酸乙酯，接著添加羅謝爾 鹽溶液，猝滅該反應(yīng)。攪拌15分鐘后，該混合物用乙酸乙酯萃??；有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并 經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑。將該材料的樣品(19毫克)與1.5毫升在四氫呋喃中的IN 四-正丁基氟化銨和0. 2毫升乙酸合并，并在70°C加熱過夜。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水 之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中50 %至66 %乙酸乙酯的梯度洗脫。合 并含產(chǎn)物的級分并真空濃縮以提供標(biāo)題化合物(4毫克)。1H NMR(400MHz, OT2Cl2) δ ppm 6. 31 (d, J = 11. 2Hz, 1H), 5. 88 (d, J = 11. 2Hz，1Η)，5. 03-5. 06 (m，2Η)，4. 37-4. 45 (m，2Η)， 3. 60 (dd, J = 10. 4，3. 2Hz, 1H)，3. 33 (dd, J = 10. 4，6. 8Hz, 1H)，2. 78-2. 87 (m, 1H)，2. 74 (dd, J = 13. 2,4. 3Hz, 1H)，2· 53(dd, J = 13. 2,4. IHz, 1H)，2. 24-2. 32 (m, 2H)，1. 96-2. 06 (m, 2H)， 1. 78-1. 94 (m, 2H)，1. 60-1. 74 (m, 3H)，1. 44-1. 60 (m, 4H)，1. 28-1. 40 (m, 4H)，1. 03 (d, J = 6· 5Ηζ，3Η)，0· 56(s，3H) ；MS (+DCI) m/z 364(M+NH4)+。
實施例3.
新戊酸(2R)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯實施例3A(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氫-IH-茚 基]丙醛將維生素D2 (30. 04克，75. 7毫摩爾)溶解在1050毫升甲醇(35毫升/克)和10. 5 毫升吡啶(1%的甲醇)中。將用氮?dú)獯祾叩乃萌芤豪鋮s至-70°C。一些維生素D2在冷 卻時從溶液中沉淀。將臭氧鼓過該冷的充分?jǐn)嚢璧臐{料，其逐漸變成溶液，直至在甲醇溶液 中存在過量臭氧的藍(lán)色。用氮?dú)饬鲝娜芤褐写党^量臭氧。經(jīng)13分鐘加入亞磷酸三甲酯 (77毫升，652. 8毫摩爾)，溫度從-75. 1攀升至-69. 5°C。移除冷卻浴并使該反應(yīng)升溫至室 溫(1. 5小時)。該反應(yīng)混合物的GC重量/重量分析表明71. 9%酮醛，實施例3A。在旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)器上蒸餾除去溶劑以產(chǎn)生98. 03克稠油。使用500毫升飽和鹽水和500毫升叔丁基甲 醚將該油轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。層分離后，用另外2x500毫升叔丁基甲醚萃取水層。合并的 有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮產(chǎn)生50. 20克油。GC分析表明75. 13%的標(biāo)題酮醛和1. 27 至4. 97%的五種雜質(zhì)(忽視磷酸三甲酯)。將該油溶解在500毫升甲醇中并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 上汽提。用另外500毫升甲醇、300毫升正丁醇和500毫升甲醇重復(fù)該過程以產(chǎn)生57. 04 克油。將該材料溶解在500毫升叔丁基甲醚中并用3x100毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。 合并水性洗液并用200毫升叔丁基甲醚反萃取。用乙酸乙酯萃取界面處的乳狀液。有機(jī)溶 液經(jīng)硫酸鈉干燥并從叔丁基甲醚中濃縮產(chǎn)生24. 40克粗制標(biāo)題酮醛和從乙酸乙酯中濃縮 產(chǎn)生1.53克粗制標(biāo)題酮醛。1H NMR表明它們具有相當(dāng)?shù)募兌?，因此將它們合并且不?jīng)進(jìn)一 步提純即用于下一步驟中所述的差向異構(gòu)。GC表明在粗制酮醛中留有大約4 々％磷酸三甲 酯。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 69 (s，3H，18_H3)，1. 17 (d，J = 6. 86Hz，3H，21_H3)，2. 47 (dd， J = 7. 41，11. 66Hz，1H，14-H)，9. 60(d，J = 2. 88Hz，1H，22—H) ； 13CNMR (1 OOMHz，CDCl3) δ 13. 18 (CH3)，13. 80 (CH3)，19. 82 (CH2)，24. 18 (CH2)，26. 70 (CH2)，38. 82 (CH2) ,41. 11 (CH2), 49. 26,50. 13(C-13) ,51. 60,61. 10,203. 35 (C-22)，210. 35 (C-8) ；GC (柱RTX_5，1. 5μ m, 30mx0. 53mm ID ；入口 110°C，檢測器 250°C ；爐程序100 至 250°C @6 °C / 分鐘，隨后至 2750C ilO°C /分鐘并在275°C保持5分鐘；柱IOpsi壓頭@40°C ；36毫升/分鐘的分流，吹 掃10毫升/分鐘)。酮醛實施例3A的保留時間 16. 5分鐘。實施例3B(2R) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氫-IH-茚 基]丙醛(3B)知(2S) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基 _4_ 氧代八氫-IH-茚 基]丙醛(3A)將粗制酮醛(實施例3A，25. 93克，75. 73毫摩爾理論)溶解在155毫升叔丁基 甲醚中并置于氮?dú)夥障?。加入吡咯?0.65毫升，7. 9毫摩爾)并在室溫下攪拌該溶液并 通過GC監(jiān)測。在15.5小時后，差向異構(gòu)體比率為0.3 1(3B 3A)。加入另外0. 65毫 升吡咯烷。在另外24小時后，差向異構(gòu)體比率為1.3 1。24小時后，差向異構(gòu)體比率 為1.79 1。該溶液再攪拌72小時。此時，差向異構(gòu)體比率為1.86 1。該反應(yīng)直接進(jìn) 行至還原。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 64 (s，3H，18_H3)，1. 08 (d，J = 6. 86Hz，3H，21_H3)， 2. 49 (dd, J = 6. 79，11. 73Hz，1H，14-H)，9. 56(d，J = 4. 80Hz，1H，22-H) ；GC (柱RTX-5， 1. 5ym,30mx0. 53mmID ；入口 110°C，檢測器 250°C ；爐程序100 至 250°C §6°C / 分鐘，隨后 至275°C ilO°C /分鐘并在275°C保持5分鐘；柱IOpsi壓頭@40°C;36毫升/分鐘的分流，
39吹掃10毫升/分鐘)。差向異構(gòu)酮醛(3B)的保留時間 15. 9分鐘。實施例3C(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(110-2-羥基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氫 _1Η_ 茚 _4_ 酚 (3C')和(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(15)-2-羥基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氫 _1Η_ 茚 _4_ 酚 (3C")來自上述差向異構(gòu)反應(yīng)的酮醛差向異構(gòu)體(75. 73毫摩爾，理論)的叔丁基甲醚溶 液(155毫升叔丁基甲醚)在冰浴中冷卻，隨后用225毫升甲醇稀釋。將該溶液在氮?dú)夥障?保持在0°C。向反應(yīng)溶液中分份加入硼氫化鈉(10. 3克，272. 6毫摩爾)。在添加后，移除冷 卻浴，使反應(yīng)升溫至室溫。一旦其達(dá)到室溫(1小時)，將該反應(yīng)冷卻回0°C。經(jīng)10分鐘加 入160毫升IN HC1，并使反應(yīng)升溫至室溫。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在真空下除去溶劑。使殘留物 在100毫升飽和鹽水和200毫升乙酸乙酯之間分配。使用IN HCl將pH調(diào)節(jié)至2。分離各 層，水層用另外2x100毫升乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層并用飽和鹽水洗滌和經(jīng)硫酸鈉干燥。 該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，隨后用二氯甲烷沖洗。殘留物使用真空泵抽氣以產(chǎn)生16. 6克 油。樣品的1H NMR表明差向異構(gòu)體比率為1.84 1(3C' 3C")。該二醇混合物在用乙 酸乙酯己烷梯度洗脫的兩個330g Biotage 65M 柱上色譜分離。第一級分7.06 克，含有 93. 73PA%二醇 3C'、2. 65PA%二醇 3C〃和 1. 67% (1S， 3aR，4S，7aR)-1-[ (IS)-1-羥乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚 _4_ 酚。第二級分4.66 克，含有 21.31PA%二醇 3C'、77. 22PA%二醇 3C〃和 1. 47%未知 物。二醇 3C' =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 96(s,3H, 18-H3) ,0. 96 (d, J = 6. 72Hz,3H, 21-H3) ,3. 45 (dd, J = 6. 86，10. 57Hz，lH，22-H)，3. 71(dd，J = 3. 57，10. 70Hz，1H，22-H)， 4. 08 (bd q, J = 2. 70Hz，1H，8_H) ；13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ 14. 24 (CH2)，16. 90 (CH2)， 17. 76，22. 64，26. 84，33. 80,37. 65 (CH2)，40. 00,41. 85 (C-13)，52. 64 (CH2)，53. 00 (CH2)， 66. 75(C-8) ,69. 27 (C-22) ；GC (柱RTX-5，1· 5 μ m，30mx0. 53mm ID ；入口 110°C，檢測器 250°C ；爐程序100至250°C §6°C /分鐘，隨后至275°C ilO°C /分鐘并在275°C保持5分 鐘；柱IOpsi壓頭@40°C;36毫升/分鐘的分流，吹掃10毫升/分鐘)。二醇3C'的保留時 間 17. 3分鐘。實施例3D(11 ，3&1 ，45，7&10-1-[(110-2-羥基-1-甲基乙基]_7a_ 甲基八氫 _1Η_ 茚 _4_ 酚來自上述步驟的二醇混合物(實施例3C' 3C"，1.86 112.2克，潛能 (potency)這兩種差向異構(gòu)體總計93% )、乙酸乙烯酯(14. 8克，3當(dāng)量)和脂肪酶AK(批 次 #56-678-AS，3. 0 克，25 重量％，Amano Enzyme USA, Elgin, IL)在叔丁基甲醚(40 毫升， 32. 8毫升/克二醇)中在9°C混合6. 5小時，然后在6°C混合15. 5小時。通過NMR，非天然二醇(3D)/非天然乙酸酯/天然乙酸酯的比率62. /2. 5% /35.4%。通過 GC :59. 2%/2. 7%/36. 9%。粗產(chǎn)物的潛能53. 97%非天然二醇39. 24%天然乙酸酯+非天然乙酸酯在Biotage 65M 柱上提純這種混合物。分離的非天然二醇隨后用己烷-叔丁基甲醚(95 5)重結(jié)晶以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(6. 395克，67. 6% )。實施例3E.新戊酸(2R)-2-[(lR，3aR，4S，7aR)-4-羥基-7a_甲基八氫-IH-茚 基]丙基將實施例3D的化合物(0. 58克，2. 7毫摩爾)溶解在4毫升二氯甲烷和2毫升吡 啶中；將該溶液冷卻至0°c，并經(jīng)5分鐘逐滴加入0. 39毫升新戊酰氯。將所得混合物在0°C 攪拌2. 5小時，隨后將其用水猝滅，并用保持在低于環(huán)境溫度的浴真空濃縮該混合物。使該 粗材料在醚和0. 5N HCl水溶液之間分配；有機(jī)相用0. 5N HCl水溶液，隨后鹽水洗滌，并經(jīng) Na2SO4干燥。真空除去溶劑；殘留物(0.96克)不經(jīng)進(jìn)一步提純即繼續(xù)使用。實施例3F.新戊酸(2R) -2- [ (1R，3aR, 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氫_1Η_茚基]丙基酯將實施例3Ε的粗制化合物(0. 96克)溶解在19毫升二氯甲烷中并冷卻至0°C ； 加入3. 1克二鉻酸吡啶鐺，接著加入22毫克對甲苯磺酸吡啶鐺。將所得混合物在0°C攪拌
1.5小時；加入另外1. 3克二鉻酸吡啶鐺和20毫克對甲苯磺酸吡啶鐺，并使該混合物升溫 至環(huán)境溫度過夜。該混合物用醚稀釋并經(jīng)硅藻土墊在醚洗滌下過濾。濾液用IN HCl水溶液 洗滌，隨后經(jīng)硅膠塞過濾。粗產(chǎn)物通過在Analogix IntelliFlash280TM上的色譜法提純，用 己烷中8%至15%乙酸乙酯的梯度洗脫。合并含標(biāo)題化合物的級分并真空濃縮(0.77克， 96%，2 步驟)。實施例3G.新戊酸(2R)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5， 7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例IA的化合物(30毫克，0.036毫摩爾)與實 施例3F的化合物(23毫克，0. 08毫摩爾)合并，并通過與1毫升甲苯共沸兩次，干燥所得混 合物。加入四氫呋喃(2毫升)，并將該溶液冷卻至_78°C。分三份逐滴加入雙(三甲基甲 硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中IM ;0. 33毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)30分鐘消退。 將該溶液升溫至0°C并在此溫度下攪拌30分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝滅該 反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶 劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至4% 乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物(22毫克)溶解在1.5毫升處于四氫呋喃中的IN四-正 丁基氟化銨中；加入0. 2毫升乙酸，并使該混合物升溫至70°C過夜。使反應(yīng)混合物在乙酸 乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在 Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中10%至38%乙酸乙酯的梯度洗 脫。合并含產(chǎn)物的級分并真空濃縮以提供標(biāo)題化合物(5.7毫克)。1H NMR(500MHzAD2Cl2) δ ppm 6. 33(d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 89(d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 04-5. 07(m，2H)，4· 38-4. 48 (m, 2H) ,4. 15 (dd, J = 10. 7，3. 5Hz，1H)，3. 82 (dd，J = 10. 8，6. 7Hz，1H)，2. 80-2. 85 (m，1H)，
2.77 (dd, J = 13. 1,4. 5Hz, 1H)，2. 52-2. 57 (m, 1H) ,2. 24-2. 32 (m，2H)，2. 02-2. 08 (m, 1H)， 1. 88-1. 97 (m, 1H)，1. 83-1. 87 (m, 1H)，1· 74-1. 81 (m, 1Η)，1· 64-1. 73 (m, 4Η)，1· 58-1. 64 (m, 1Η)，1.47-1. 56(m，3H)，l. 28-1. 41 (m，3H)，1· 19 (s，9H)，0· 96 (d，J = 6·6Ηζ，3Η)，0· 59 (s, 3H) ；MS (+ESI)m/z 448 (M+NH4)
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實施例4.2,2- 二甲基丁酸(2S) -2-[ (1R，3R，7E，17 β ) _1，3_ 二羥基 _2_ 亞甲基-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯實施例4Α.(2S) -2- ((1R，3R，7Ε，17 β ) -1，3-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _2_ 亞 甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基)丙-1-醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例2Α的化合物(70毫克，0. 77毫摩爾)溶解 在1. 5毫升醚中并冷卻至-78V。加入氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(1. 0Μ, 0. 62毫升)； 將該混合物攪拌10分鐘，隨后升溫至0°C 50分鐘。通過小心添加乙酸乙酯，接著添加羅謝 爾鹽溶液，猝滅該反應(yīng)。攪拌15分鐘后，該混合物用乙酸乙酯萃??；有機(jī)萃取物用鹽水洗滌 并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑以提供標(biāo)題化合物(74毫克)。實施例4B.2，2- 二甲基丁酸(2S) -2- [ (1R，3R，7E，17 β ) _1，3_ 二羥基 _2_ 亞甲基 _9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例4Α的化合物(29毫克，0. 03毫摩爾)溶解在 2.5毫升1，2_ 二氯乙烷中；加入三乙胺(120微升)，將該溶液冷卻至0°C。加入2，2_ 二甲 基丁酰氯(90毫克)，接著加入催化量的4- 二甲基氨基吡啶，并將該混合物緩慢升溫至環(huán)境 溫度。2小時后，真空除去溶劑，并使殘留物在乙酸乙酯和IN HCl水溶液之間分配。有機(jī)萃 取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至6%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物(34毫克)溶 解在1. 5毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中；加入0. 2毫升乙酸，并使該混 合物升溫至70°C過夜。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng) Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法 提純，用己烷中30%至45%乙酸乙酯的梯度洗脫。合并含標(biāo)題化合物的級分并真空濃縮 (4. 7 毫克)。1H NMR (500MHz ,CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 90(d, J = 11. 2Hz, 1H)，5. 05-5. 07 (m, 2H)，4. 38-4. 48 (m, 2H)，4. 04 (dd, J = 10. 6,3. 2Hz, 1H)，3. 79 (dd, J = 10. 7,6. 9Hz, 1H)，2· 80-2. 86 (m, 1Η)，2. 76 (dd, J = 13. 2,4. 5Hz, 1Η)，2. 55 (dd, J = 13. 3， 4. OHz, 1Η)，2. 25-2. 33 (m, 2Η)，1. 98-2. 08 (m, 2H)，1. 83-1. 96 (m, 1H)，1. 63-1. 77 (m, 5H)， 1. 51-1. 63(m,2H), 1. 56 (q, J = 7. 5Hz，2H)，1· 31-1. 48 (m，4H)，1· 14 (s，6H)，1· 04 (d，J = 6. 6Hz，3H)，0. 84(t, J = 7. 5Hz，3H)，0. 58(s，3H) ；MS(+DCI)m/z 462(M+NH4)+。 實施例5.叔丁基氨基甲酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例4A的化合物(20毫克，0. 02毫摩爾)溶解 在1毫升1 1甲苯二甲基甲酰胺中；經(jīng)3天分三份加入異氰酸叔丁酯(0.2毫升)，同時 在100-105°C加熱該混合物。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至20%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該材料溶解在1. 5毫升處于 四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中，加入0. 2毫升乙酸，并將該混合物在70°C溫?zé)徇^夜。 使該反應(yīng)混合物在3 2乙酸乙酯/己烷和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干 燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己 烷中25%至45%乙酸乙酯的梯度洗脫。合并含產(chǎn)物的級分并真空濃縮以提供標(biāo)題化合物 (1. 7 毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J= 11. 3Hz, 1H) 5. 89 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 6. 4Hz,2H) 4. 66 (s, 1H) 4. 34-4. 49 (m, 2H) 3. 95-4. 06 (m, 1H) 3. 63-3. 77 (m, 1H) 2. 70-2. 91 (m, 2H) 2. 55 (dd, J = 13. 4，4. 0Hz，2H) 2. 20-2. 38 (m, 5H) 1. 94-2. 05 (m, 2H) 1. 83-1. 96 (m, 2H) 1. 52-1. 62 (m, 2H) 1. 33-1. 47 (m, 4H) 1. 26-1. 33 (m, 9H) 0. 98-1. 06 (m, 3H)0. 57(s，3H)。 實施例6.2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羥基-2-亞甲 基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯實施例6A.[2-((3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_4_亞甲基亞環(huán)己 基)乙基](二苯基)膦氧化物使用DeLuca和Sicinski在W098/41500中所述的程序制備標(biāo)題化合物。實施例6B.新戊酸(2S)-2-((lR，3R，7E，17i3)-l，3_|{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基} -2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基)丙基酯注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例6A的化合物(64毫克，0. 077毫摩爾)與實施例ID的化合物(32毫克，0. 11毫摩爾)合并，并通過與1毫升甲苯共沸兩次，干燥所得 混合物。加入四氫呋喃(2毫升)，并將該溶液冷卻至_78°C。分兩份逐滴加入雙(三甲基 甲硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中0. 6M ；0. 40毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘 消退。將該溶液升溫至0°C并在此溫度攪拌20分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝 滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除 去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至 6%乙酸乙酯的梯度洗脫。實施例6C.(2S) -2- ((1R，3R，7E，17 β ) -1，3-雙{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} _2_ 亞 甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基)丙-1-醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例6Β的化合物(70毫克，0. 77毫摩爾)溶解 在1. 5毫升醚中并冷卻至-78V。加入氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(1. 0Μ, 0. 62毫升)； 將該混合物攪拌10分鐘，隨后使其升溫至0°C 50分鐘。通過小心添加乙酸乙酯，接著添加 羅謝爾鹽溶液，猝滅該反應(yīng)。攪拌15分鐘后，該混合物用乙酸乙酯萃?。挥袡C(jī)萃取物用鹽水 洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑以提供標(biāo)題化合物(74毫克)。實施例6D.2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羥基-2-亞甲 基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例6C的化合物(31毫克，0.054毫摩爾)溶解 在2毫升1，2- 二氯乙烷中；加入三乙胺(75微升，過量)，接著加入62微升乙酰氧基異丁酰 氯和催化量的4-二甲基氨基吡啶。2小時后，真空除去溶劑，并使殘留物在醚和IN HCl水 溶液之間分配。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在 Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至8%乙酸乙酯的梯度洗脫。 將該產(chǎn)物(40毫克)溶解在2毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中并在環(huán)境溫 度攪拌2. 5小時。使反應(yīng)混合物在3 1乙酸乙酯/己烷和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗 滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的 色譜法提純，用己烷中30%至50%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(3.6毫克)。1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J= 11. OHz，1H) 5. 89 (d, J = 11. 4Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 4. 6Hz,2H) 4. 34-4. 49 (m, 2H) 4. 00-4. 13 (m, 1H) 3. 85 (dd, J = 10. 7,6. 8Hz, 1H) 2. 70-2. 90 (m, 2H)2. 55 (dd, J = 13. 2,4. 0Hz, 1H)2. 22-2. 38 (m, 2H) 1. 96-2. 08 (m, 5H) 1. 84-1. 93 (m, 2H) 1. 65-1. 76 (m, 4H) 1. 55-1. 62 (m, 2H) 1. 55-1. 60 (m, 1H) 1. 49-1. 57 (m, 6H) 1. 30-1. 46 (m, 3H) 0. 97-1. 06 (m, 3H) 0. 58 (s, 3H) ；MS (+DCI)m/z 492 (M+N^) 實施例7.
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(1R, 3R, 7E) _2_ 亞甲基 _17_ [ (1R，4S) -I，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇實施例7A.(lR，3aR，4S，7aR)-7a_ 甲基 _1_[ (1R，2E，4R) _1，4，5_ 三甲基己 _2_ 烯基]八 氫-IH-茚-4-酚通過應(yīng)用Toh和Okamura在J. Org. Chem. 1983，48，1414中開發(fā)的程序，但使用維 生素D2作為原材料，制備標(biāo)題化合物。由此，將20. 6克(52毫摩爾)維生素D2轉(zhuǎn)化成4. 75 克所需產(chǎn)物(33%，四步驟程序的總收率)。實施例7B.(1R, 3aR, 4S, 7aR) -7a-甲基 [ (1R, 4S)-1,4,5-三甲基己基]八氫-IH-茚 ~4~酚將實施例7A的化合物(400毫克，1. 4毫摩爾)溶解在20毫升乙酸中并使用10% 載鉬碳催化劑氫化。在用氮?dú)獯祾吆瓦^濾以除去催化劑后，真空除去溶劑，并使殘留物在乙 酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空除去溶 劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中5%至30% 乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物，390毫克。實施例7C.(11 ，3&1 ，7&10-7&-甲基-1-[(11 ，45)-1，4，5-三甲基己基]八氫 _4H_ 茚 _4_ 酮將實施例7B的化合物(66毫克，0. 25毫摩爾)溶解在5毫升二氯甲烷中并冷卻至 O0C ；加入370毫克二鉻酸吡啶鐺和2毫克對甲苯磺酸吡啶鐺，并將所得混合物在環(huán)境溫度 下?lián)u振4小時。該反應(yīng)在用乙酸乙酯洗滌下先經(jīng)硅藻土墊，隨后經(jīng)硅膠墊過濾。將合并的 濾液濃縮并通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中的10%乙酸 乙酯洗脫以提供標(biāo)題化合物，56毫克。實施例7D.(1R, 3R, 7E) _2_ 亞甲基 _17_ [ (1R，4S) -I，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例6A的化合物(20毫克，0.034毫摩爾)與實 施例7C的化合物(19毫克，0. 068毫摩爾)合并，并通過與1毫升甲苯共沸兩次，干燥所得 混合物。加入四氫呋喃(1毫升)，并將該溶液冷卻至_78°C。分兩份逐滴加入雙(三甲基甲 硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中IM ;0. 30毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘消退。 將該溶液升溫至0°C并在此溫度下攪拌20分鐘。通過添加1毫升IN氯化銨水溶液，猝滅該 反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌和經(jīng)硫酸鈉干燥。真空除去溶 劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中的2%乙酸 乙酯洗脫。將該產(chǎn)物(10毫克)溶解在0. 3毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨 中并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在3 1乙酸乙酯/己烷和水之間分配。有機(jī) 相用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中的30%乙酸乙酯洗脫，以提供標(biāo)題化合物，6毫克。1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. 4Hz, 1H) 5. 88 (d, J = 11. OHz, 1H) 5. 06 (d, J =4. 3Hz,2H)4. 34-4. 51(m,2H)2. 83 (d, J = 4. 3Hz，2H) 2. 78 (d，J = 4. 6Hz,2H)2. 55 (dd, J = 13. 2,4. OHz, 1H)2. 21-2. 43 (m, 4H) 1. 97-2. 08 (m, 2H) 1. 82-1. 99 (m, 2H) 1. 52-1. 63 (m,
453H) 1. 31-1. 47 (m, 4H) 1. 18-1. 34 (m, 3H) 0. 83-0. 93 (m, 6H) 0. 73-0. 83 (m, 6H) 0. 55 (s,3H)；
MS (DCI+) m/z 432(M+NH4)+。 實施例8.(lR，3R，7E，17i3)-17-[(lS)-l_(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亞甲基 _9， 10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1，3- 二醇實施例8A(1Z, 3aR, 4S, 7aS) 亞乙基 _7a_ 甲基八氫-IH-茚 _4_ 酚根據(jù)Daniewski 和 Liu 在 J. Org. Chem. 2001，66 (2)，626-628 中所述的程序制備標(biāo) 題化合物。實施例8B叔丁基{[(12，3池，45，7必)-1-亞乙基_7￡1-甲基八氫-1!1-茚-4-基]氧基} 二 甲基硅烷將實施例8A的化合物(0. 74克，4. 1毫摩爾)溶解在4毫升二甲基甲酰胺中；加 入0. 4克咪唑，接著加入0. 7克叔丁基二甲基甲硅烷基氯。將所得混合物在環(huán)境溫度下 攪拌4小時；加入等份數(shù)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑，并將該混合物在60°C加熱過 夜。加入水；將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，隨后用醚萃取。該有機(jī)相用IN H3PO4 水溶液、水和鹽水相繼洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0 %至10%乙酸乙酯的梯度洗脫。分離標(biāo) 題化合物，其被一些未反應(yīng)的原材料污染(0. 31克，42% )。實施例8C.(IS)-1-((1S，3aR, 4S，7aR) _4_ {[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} -7a-甲基八 氫-IH-茚-1-基)乙醇將實施例8B的化合物(1. 9克，6. 4毫摩爾)溶解在9_硼雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 (9-BBN)溶液(在四氫呋喃中0. 5M ;28毫升)中；該混合物在45°C溫?zé)?小時，隨后冷卻至 0°C，并通過添加8毫升2N NaOH和4毫升30%過氧化氫溶液的組合來猝滅。將所得溶液升 溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取；有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4 干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash280TM上的色譜法提純，用己 烷中10%至90%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(定量)。實施例8D.3_(溴甲基)-2，2_ 二甲基環(huán)氧乙烷根據(jù)Shimizu 和共事者在 Org. Proc. Res. & Dev. 2005，9，278-287 中所述的程序制 備標(biāo)題化合物。實施例8E.
4- {[ (IS)-1-((1S，3aR, 4S，7aR) ~4~ {[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} -7a-甲 基八氫-IH-茚-1-基)乙基]氧基} -2-甲基丁 -2-醇將實施例8C的化合物(1. 1克，3. 5毫摩爾)溶解在5毫升四氫呋喃中；加入氫化 鈉(0. 28克60%油分散體)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，同時停止氣體釋放。 加入實施例8D的化合物(1. 2克)，并將該混合物在回流下加熱60分鐘。將該混合物冷卻 至環(huán)境溫度，并逐滴加入6. 5毫升在四氫呋喃中的IN氫化鋰鋁溶液(注意在簡短誘導(dǎo)期 后，該反應(yīng)伴隨著劇烈放熱進(jìn)行。)隨著放熱平息，將該混合物攪拌2小時，隨后通過添加10 毫升乙酸乙酯，猝滅該反應(yīng)(接著發(fā)生更放熱的反應(yīng))。標(biāo)準(zhǔn)Fieser后處理提供凝膠質(zhì)，其 與固體Na2SO4 —起攪拌2小時，隨后在用乙酸乙酯洗滌的情況下經(jīng)硅藻土墊過濾。將合并 的洗液真空濃縮，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷 中10%至80%乙酸乙酯的梯度洗脫。極性較高的級分作為原料醇回收；極性較低的混合級 分在Analogix IntelliFlash 280 上再色譜處理，用己烷中0%至40%乙酸乙酯的梯度洗 脫以獲得標(biāo)題化合物(0. 80克，57% )。實施例8F.(1S，3aR, 4S，7aS) [ (IS) (3_ 羥基 _3_ 甲基丁 氧基)乙基]-7a-甲基八 氫-IH-茚-4-酚將實施例8E的化合物(230毫克，0. 58毫摩爾)溶解在8毫升處于四氫呋喃中的 IN四-正丁基氟化銨中并在80°C溫?zé)徇^夜。使反應(yīng)混合物在醚和水之間分配；有機(jī)相用 鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至50%乙酸乙酯的梯度洗脫以分離標(biāo)題化合物(140毫克， 85% )。實施例8G(lS，3aR，7aR)-l-[ (IS)-I-(3-羥基 _3_ 甲基丁 氧基)乙基]-7a_ 甲基八 氫-4H-茚-4-酮將實施例8F的化合物(70毫克，0. 25毫摩爾)溶解在1. 5毫升二氯甲烷中；加入 350毫克二鉻酸吡啶鐺和15毫克對甲苯磺酸吡啶鐺，并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。真空除去溶劑；將該殘留物溶解在乙酸乙酯中并在用乙酸乙酯洗滌的情況下經(jīng)硅藻土 過濾。濃縮該濾液且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷 中10%至40%乙酸乙酯的梯度洗脫，以分離標(biāo)題化合物(65毫克，73% )。實施例8H.(lR，3R，7E，17i3)-17-[(lS)-l_(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亞甲基 _9， 10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1，3- 二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例6A的化合物(50毫克，0. 088毫摩爾)與 實施例8G的化合物(32毫克，0.09毫摩爾)合并，并通過與1毫升甲苯共沸兩次，干燥所 得混合物。加入四氫呋喃(1.5毫升)，并將該溶液冷卻至-78°C。分兩份逐滴加入雙(三 甲基甲硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中IM ;0. 20毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分 鐘消退。將該溶液升溫至0°C并在此溫度下攪拌15分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水 溶液，猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干 燥。真空除去溶劑；將該殘留物溶解在1. 5毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨
47中并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗 滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的 色譜法提純，用己烷中10%至100%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(18毫克)。 1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 32 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 90 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 06 (d, J = 7. 0Hz，2H)4. 33-4. 50(m，2H)3. 75-3. 90(m，1H)3. 41-3. 55(m，2H)3. 26(dd，J = 7.9， 6. IHz, 1H)2. 69-2. 89 (m，2H) 2. 55 (dd, J = 13. 1,4. OHz, 1H) 2. 21-2. 39 (m, 2H) 1. 96-2. 04 (m, 3H) 1. 89 (dd, J = 15. 4，2. 9Hz，2H) 1. 50-1. 65 (m，6H) 1. 31 (d，J = 4. 3Hz，lH)l. 14-1. 27 (m, 12H)0. 54(s，3H) ；MS (+ESI)m/z 441(M+Na)+。
實施例9.(1R，3R，7E)-17-[(1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1， 3-二醇實施例9A.[2-((3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亞環(huán)己基)乙基] (二苯基)膦氧化物根據(jù)DeLuca等人在EP 516410 Bl中所述的程序制備標(biāo)題化合物。實施例9B.(1R，3R，7E)-17-[(1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯 _1， 3-二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例9A的化合物(20毫克，0. 034毫摩爾)與 實施例7C的化合物(20毫克，0.07毫摩爾)合并，并通過與1毫升甲苯共沸兩次，干燥所 得混合物。加入四氫呋喃(1毫升)，并將該溶液冷卻至_78°C。分兩份逐滴加入雙(三甲 基甲硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中IM ;0. 20毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘 消退。將該溶液升溫至0°C并在此溫度下攪拌20分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液， 猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空 除去溶劑，并將該殘留物溶解在1毫升處于四氫呋喃中的0. 5N四-正丁基氟化銨中并在環(huán) 境溫度下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在3 1乙酸乙酯/己烷和水之間分配。有機(jī)相用鹽水 洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上 的色譜法提純，用己烷中50%至60%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(6毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 28 (d, J = 11. 3Hz，1H) 5· 86 (d，J = 11. 3Hz, 1Η) 3. 90-4. 15 (m, 2Η)2· 61-2. 85(m，2H)2. 45 (dd, J = 13. 3,3. 5Hz, 1Η) 2. 11-2. 26 (m, 2Η) 1. 98-2. 05 (m, 4Η) 1. 81-1. 94 (m, 4Η) 1. 72-1. 79 (m, 1Η) 1. 61-1. 72 (m, 4Η) 1. 29-1. 36 (m, 3Η) 1. 22-1. 38 (m, 7Η) 0. 76-0. 89 (m, 9Η) 0. 54 (s, 3Η) ；MS (+ESI)m/z 420(Μ+ΝΗ4)+。 實施例10.(IS, 3R，5Z，7E，24R) -22, 25- 二 甲氧基 _9，10-裂環(huán)麥角-5,7,10-三烯-1,3- 二醇實施例10A.[(22)-2_((35，51 )-3，5-雙{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2_亞甲基亞 環(huán)己基)乙基](二苯基)膦氧化物根據(jù)Radinov和共事者在J. Org. Chem. 2002,67 (5)，1580-1587中所述的程序制備 標(biāo)題化合物。實施例10B.(3S)-2，3-二甲基-4-(苯基磺酰基)丁 _2_ 醇根據(jù)Kutner等人在J. Org. Chem. 1988，53，3450-3457中所述的程序制備標(biāo)題化合 物。實施例10C.三甲基{[ (2S) -1，1，2-三甲基-3-(苯基磺?；?丙基]氧基}硅烷將實施例IOB的化合物(0. 95克，3. 9毫摩爾)溶解在3毫升二甲基甲酰胺中；加 入1毫升1_(三甲基甲硅烷基)咪唑，并將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜，隨后在80°C 加熱8小時。使該粗制混合物在乙酸乙酯和水之間分配；有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干 燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己 烷中0%至20%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(1. 18克，96% )。實施例10D.新戊酸(2S)-2-((lR，3aR，4S，7aR)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基} -7a-甲基八氫-IH-茚-1-基)丙基酯將實施例IB的化合物(5. 05克，24毫摩爾)溶解在35毫升二氯甲烷和15毫升吡 啶中；將該溶液冷卻至0°c，并經(jīng)5分鐘逐滴加入3. 3毫升新戊酰氯。將所得混合物在0°C 攪拌4小時，隨后經(jīng)30分鐘將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。用水猝滅該反應(yīng)，并用保持在 低于環(huán)境溫度的浴真空濃縮該混合物。使該粗材料在醚和0. 5N HCl水溶液之間分配；有機(jī) 相用0. 5N HCl水溶液，隨后鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；將該殘留物溶解在 15毫升二甲基甲酰胺中。加入咪唑(2.0克)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.0克)，并將 所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌4天，隨后升溫至60°C 4小時。真空除去溶劑；使該殘留物在 乙酸乙酯和1.5N HCl水溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶 劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至60% 乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(6. 45克，66% )。實施例10E.(2S) -2- ((1R，3aR, 4S，7aR) _4_ {[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} -7a-甲基八氫-IH-茚-1-基)丙-1-醇將實施例IOD的化合物(6. 45克，16毫摩爾)溶解在30毫升醚中并冷卻至_30°C ； 以保持恒定溫度和適度氣體釋放速率的速率加入35毫升氫化鋰鋁在醚中的IN溶液。將該 混合物在-30°C攪拌10分鐘，隨后將其升溫至0°C 1小時。通過仔細(xì)添加乙酸乙酯(注意！ 劇烈氣體釋放)，猝滅該反應(yīng)，并攪拌10分鐘，隨后用羅謝爾鹽的溶液猝滅。所得混合物在 乙酸乙酯和水之間分配；有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過 在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中5%至30%乙酸乙酯的梯度洗 脫。實施例10F.(2S，5R)-2-((lR，3aR，4S，7aR)-4-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} _7a_ 甲 基八氫-IH-茚-1-基)-5，6-二甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)氧基]庚-3-醇將實施例IOE的化合物(200毫克，0. 61毫摩爾)溶解在2毫升二氯甲烷中；加入 100毫克4人分子篩，接著加入15毫克四丙基過釕酸銨和75毫克4-甲基嗎啉N-氧化物。 將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，隨后經(jīng)硅藻土過濾以除去固體。該粗產(chǎn)物通過使用 Analogix IntelliFlash 40的硅膠色譜法提純，用己烷中5 %至30 %乙酸乙酯的梯度洗 脫。將實施例IOC的化合物(200毫克，0. 63毫摩爾)與這種醛根據(jù)Kutner等人在J. Org. Chem. 1988，53，3450-3457 中所述的偶聯(lián)程序合并。在使用 Analogix IntelliFlash 280 色譜提純后分離所述產(chǎn)物(脫硫而未消除的產(chǎn)物)，用己烷中0 %至50 %乙酸乙酯的梯度洗 脫。實施例10G.叔丁 基(KlR，3aR，4S，7aR)-l-[(lS，4R)-2，5- 二 甲氧基 _1，4，5_ 三甲基己 基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-基}氧基)二甲基硅烷將實施例IOF的化合物(50毫克，0. 1毫摩爾)溶解在0. 5毫升無水四氫呋喃中； 加入20毫克NaH (60 %油分散體；過量)，接著(在氣體釋放停止后)加入0. 1毫升(過量) 碘甲烷。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后用水猝滅并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用 鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0%至20%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(43毫克， 94% )。實施例10H.(1R, 3aR, 4S, 7aR) [ (IS, 4R) _2，5_ 二 甲氧基 _1，4，5_ 三甲基己基]-7a-甲基八 氫-IH-茚-4-酚將實施例IOG的化合物(42毫克，0.093毫摩爾)溶解在1. 5毫升處于四氫呋 喃中的IN四-正丁基氟化銨中，并在80°C溫?zé)徇^夜。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之 間分配；有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中0 %至25%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo) 題化合物(27毫克，86% )。實施例101.(1R, 3aR, 7aR) [ (1S，4R) _2，5- 二 甲氧基 _1，4，5-三甲基己基]-7a-甲基八 氫-4H-茚-4-酮
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將實施例IOH的化合物(27毫克，0. 079毫摩爾)溶解在1毫升二氯甲烷中；加入 150毫克二鉻酸吡啶鐺和10毫克對甲苯磺酸吡啶鐺，并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。加入硅藻土( 500毫克)并真空除去溶劑。將該殘留物溶解在乙酸乙酯中并加載到 二氧化硅塞上。用己烷中50%至100%乙酸乙酯的梯度洗脫和濃縮合并的洗出液，產(chǎn)生產(chǎn) 物，其不經(jīng)進(jìn)一步提純即繼續(xù)使用。實施例10J.(IS, 3R，5Z，7E，24R) -22, 25- 二 甲氧基 _9，10-裂環(huán)麥角-5,7,10-三烯-1,3- 二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例IOA的化合物(20毫克，0. 035毫摩爾)與 實施例101的化合物(12毫克，0. 036毫摩爾)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶劑以徹底 干燥試劑。將該殘留物溶解在1.5毫升無水四氫呋喃中并冷卻至-78°C。逐滴加入雙(三 甲基甲硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中1.0M;0. 1毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分 鐘消退。加入另外0. 05毫升雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰試劑；將所得混合物在_78°C 攪拌1小時，隨后升溫至0°C并在此溫度下攪拌30分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液， 猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空 除去溶劑，并將該殘留物溶解在1毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在環(huán)境 溫度下攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4 干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純， 用己烷中10%至100%乙酸乙酯的梯度洗脫，接著在100%乙酸乙酯下溶劑保存(solvent hold)以提供標(biāo)題化合物(1.2毫克)。1H 匪R(400MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 37(d, J = 11. OHz, 1Η)6. 03 (d, J = 11. 4Ηζ, 1Η)4. 38 (dd, J = 4. 3Hz，1Η) 4. 09-4. 24 (m，2Η) 3. 25-3. 34 (m， 3Η) 3. 17-3. 21 (m, 1Η) 3. 07-3. 16 (m, 3Η) 2. 86 (s, 1Η) 2. 55 (d, J = 3. IHz, 1Η) 2. 27 (dd, J =13. 3,6. 3Hz, 1Η) 1. 59-1. 79 (m, 7Η) 1. 42-1. 54(m，4H) 1. 18-1. 34(m，5H) 1. 01-1. 13 (m, 7Η) 0. 81-1. 00 (m, 9Η) 0. 51-0. 63 (m, 3Η)。 實施例11.(1R，3R，7E，17 β )-17-[ (IS, 4R) _2，5_二 甲氧基 _1，4，5_三甲基己基]_9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例9A的化合物(20毫克，0. 035毫摩爾)與 實施例101的化合物(12毫克，0. 036毫摩爾)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶劑以徹底 干燥試劑。將該殘留物溶解在1.5毫升無水四氫呋喃并冷卻至-78°C。逐滴加入雙(三甲 基甲硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中1.0M;0. 1毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘 消退。加入另外0. 05毫升雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰試劑；將所得混合物在_78°C攪 拌1小時，隨后升溫至0°C并在此溫度下攪拌30分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，
51
猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空 除去溶劑，并將該殘留物溶解在1毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在環(huán)境 溫度下攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4 干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純， 用己烷中10%至100%乙酸乙酯的梯度洗脫，接著在100%乙酸乙酯下溶劑保存(solvent hold)以提供標(biāo)題化合物(4.4毫克)。1H 匪R(400MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 29(d, J = 11. 4Hz, 1H)5. 87 (d, J = 11. 4Hz, 1H)4. 02 (d, J = 26. 7Hz, 1H) 3. 29(s，3H)3. 17-3. 27 (m, 1H) 3. 12 (s， 3H) 2. 75-2. 90 (m, 1H) 2. 63-2. 73 (m, 1H) 2. 44 (d, J = 3. 7Hz，2H) 2. 18 (d，J = 5. 5Hz， 2H) 1. 82-2. 03 (m, 4H) 1. 61-1. 70 (m, 2H) 1. 60-1. 81 (m, 7H) 1. 34-1. 59 (m, 6H) 1. 19-1. 40 (m, 3H) 1. 07 (s，6H) 0. 82-0. 96 (m, 3H) 0. 56 (s, 3H)。
實施例12. (1R, 3R, 7E, 17 β ) _2_ 亞甲基-17-[ (IS) 甲基 _2_ 苯氧基乙基]_9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例6C的化合物(16毫克，0. 028毫摩爾)與 8毫克酚和20毫克三苯基膦在2毫升甲苯中合并，接著加入18毫克偶氮二羧酸二叔丁酯。 用氬氣吹掃該混合物并在85°C加熱4小時。真空除去溶劑后，該殘留物通過在Analogix IntelliFlash280TM上的色譜法提純，用己烷中0%至5%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物 (6毫克)溶解在1. 5毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在環(huán)境溫度下攪 拌3小時后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干 燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用 己烷中25%至45%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(4毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 7. 20-7. 37(m，2H)6. 76-7. 01 (m，3H)6. 34(d，J = 11. OHz, 1H)5. 90 (d, J = 11. 3Hz, 1H)5. 06 (d, J = 5. 5Hz，2H)4. 32-4. 54 (m, 2H) 3. 94(dd, J = 3. IHz，1H) 3. 69(dd, J = 7. 3Hz, 1H) 2. 69-2. 94 (m, 2H) 2. 55 (dd, J = 13. 4，4. 0Hz，2H) 2. 19-2. 39 (m, 3H) 1. 98-2. 14 (m, 4H) 1. 81-1. 99 (m, 3H) 1. 64-1. 77 (m, 2H) 1. 49-1. 66 (m, 2H) 1. 27-1. 35 (m, 1H) 0. 85-1. 02 (m, 3H)0. 61(s，3H) ；MS(+DCI)m/z440(M+NH4)+。 實施例13.(1R, 3S, 5Z, 7E, 17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羥基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亞甲基 _9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1-醇實施例13Α.叔丁基{[ (1R，2R，4R，6R) _4_異丙烯基甲基_7_氧雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚_2_基]
氧基}二苯基硅烷將(R)-香芹酮氧化物(106克，640毫摩爾，如Klein和Ohloff在Tetrahedron 1963，19，1091-1099中對對映體所述制備)溶解在120毫升甲醇中，并將該溶液添加到預(yù)冷 至0°C的CeCl3 (七水合物；119克，320毫摩爾)在1.5升甲醇中的溶液中。用60毫升甲醇 漂洗燒瓶，并將該混合物冷卻至_20°C。經(jīng)1小時添加NaBH4溶液(在三甘醇二甲醚中2M， 175毫升)。在-20°C攪拌30分鐘后，加入720毫升水，并使該混合物升溫至環(huán)境溫度。真 空除去有機(jī)溶劑；加入800毫升乙酸乙酯，接著加入足量2N HCl水溶液( 100毫升)以 使該溶液的PH值達(dá)到 5. 5。潷析水相，有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。將該溶液真 空濃縮以產(chǎn)生粗制醇的三甘醇二甲醚溶液。加入二甲基甲酰胺(300毫升)，接著加入咪唑 (70克，1000毫摩爾)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(236克，1000毫摩爾)。將該混合物在 環(huán)境溫度下攪拌84小時，在24小時后加入另外50毫升二甲基甲酰胺以改進(jìn)溶解度。該混 合物在冰浴中冷卻，加入30毫升水，并繼續(xù)攪拌30分鐘。使該反應(yīng)在庚烷和水之間分配； 有機(jī)相相繼用水和鹽水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮后，該粗產(chǎn)物通過快速色譜法提純， 用己烷中1 5至1 4 二氯甲烷的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(206克，79%)。實施例13B.(1R，3R，5R，6R) _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧雜雙環(huán) [4. 1. 0]庚-3-醇將實施例13A的化合物(34克，92重量％，77毫摩爾)和NaHCO3 (3. 3克，39毫摩 爾)在300毫升二氯甲烷和60毫升甲醇中的混合物冷卻至<-70°C并用臭氧(7-8psi，90伏 (volts),4slpm)處理直至觀察到持久的藍(lán)色。在用氮?dú)獯祾咭悦撋螅乖摲磻?yīng)升溫至 0°C，隨后經(jīng)紙過濾并濃縮。在用2x100毫升苯?jīng)_洗后，加入300毫升二氯甲烷和60毫升吡 啶并將該反應(yīng)冷卻至< 5°C。加入對硝基苯甲酰氯(22. 2克，120毫摩爾)并攪拌1小時， 隨后移除浴并將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將所得懸浮液真空濃縮成稠漿，隨后用乙 酸乙酯稀釋，并通過過濾除去固體。該濾液用250毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，隨后用各100 毫升的2N HClUN HCl和2N HCl，和用各200毫升的INHCl、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗 滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生粗制酯。將該產(chǎn)物的樣品(20.6克，32毫 摩爾)溶解在115毫升甲醇中；加入15毫升水，接著加入11.0克1(20)3。2小時后，用6. 5 毫升乙酸猝滅該反應(yīng)，隨后真空濃縮。用100毫升水處理該殘留物，然后相繼用150毫升 和100毫升乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用各100毫升的碳酸氫鈉飽和水溶液，隨后10% NaCl水溶液，隨后20% NaCl水溶液洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。色譜 法(ISc0 CombiFlash 系統(tǒng)，AnalogiX RS 300300g 柱，1 9 乙酸乙酯二氯甲烷 5 分 鐘，隨后經(jīng)35分鐘至12 88，隨后保持10分鐘)提供標(biāo)題化合物(10. 3克，91重量％， 76% )。實施例13C.
叔丁基({(1R，2R，4R，6R)-1-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]_7_氧雜雙環(huán) [4. 1. 0]庚-2-基}氧基)二苯基硅烷將實施例13B的化合物(16. 0克，42毫摩爾)溶解在20毫升二甲基甲酰胺中；加 入7. 1克咪唑(100毫摩爾，2. 5當(dāng)量)，接著加入10. 5毫升氯三乙基硅烷。將所得混合物 在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機(jī)相，用鹽水洗滌并經(jīng) Na2SO4干燥。真空濃縮后，該殘留物通過快速色譜法提純，用己烷中50%至100%二氯甲烷 的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(14. 0克，90% )。實施例13D.(lR，3R，5R)-3_{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _2_亞甲基_5_ [(三乙基甲 硅烷基)氧基]環(huán)己醇將2，2，6，6-四甲基哌啶(47毫升)溶解在250毫升甲苯中；加入正丁基鋰(在己 烷中2. 5M，113毫升)并將所得混合物攪拌40分鐘。加入二乙基氯化鋁(在己烷中1. 0M, 289毫升)，并繼續(xù)攪拌1小時。將該溶液冷卻至0°C ；將實施例13C的化合物(34. 9克，70 毫摩爾)溶解在100毫升甲苯中并經(jīng)5分鐘添加。將該混合物攪拌3小時，緩慢升溫至環(huán) 境溫度。通過添加NH4Cl飽和水溶液，猝滅該反應(yīng)；攪拌5分鐘后，加入2N HCl水溶液以使 PH值達(dá)到 1. 5。該混合物用乙酸乙酯萃??；有機(jī)相相繼用水和鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。 真空除去溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步提純即繼續(xù)使用。實施例13E.(3R，5R) _3_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅 烷基]氧基}-4_亞甲基環(huán)己酮將實施例13D的化合物(8. 5克，17毫摩爾)溶解在50毫升二氯甲烷中；加入4. 4 毫升2，6_ 二甲基吡啶，并將所得溶液冷卻至0°C。加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基 酯(5. 9毫升)，并將該混合物攪拌1小時。通過添加NH4Cl飽和水溶液，猝滅該反應(yīng)，真空 除去溶劑，并使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用IN HCl水溶液，隨后鹽水洗滌， 并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜 法提純，用己烷中2%至5%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物(9. 3克)溶解在75毫升乙醇 中；加入對甲苯磺酸吡啶鐺(390毫克)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。真空除 去溶劑；該殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中9%至 17%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物的樣品(6. 8克中的5. 8克)溶解在30毫升二氯甲烷 中；加入3. 0克NaHCO3,并將該混合物冷卻至0°C。加入戴斯-馬丁試劑(5. 9克)，并繼續(xù) 攪拌2小時。真空除去溶劑，并使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用IN HCl水溶 液，隨后鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。使該有機(jī)相通過硅膠塞并真空濃縮，以獲得標(biāo)題化合 物(5. 5 克，71%)。實施例13F.(2E) - ((3R，5R) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_羥基_4_亞甲基亞 環(huán)己基)乙酸乙酯將二異丙胺(1. 2毫升，9. 4毫摩爾)在10毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至_78°C ； 加入正丁基鋰(在己烷中2. 5M，3. 6毫升)，接著在5分鐘后，加入三甲基甲硅烷基乙酸乙 酯(1. 7毫升)。將所得溶液在_78°C攪拌30分鐘，隨后經(jīng)5分鐘加入實施例13E的化合物(2.0克，4毫摩爾)在10毫升四氫呋喃中的溶液。繼續(xù)攪拌4小時。通過添加NH4Cl 飽和水溶液，猝滅該反應(yīng)；將該混合物升溫至環(huán)境溫度，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相 用IN HCl水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該殘留物通過在Analogix IntelliFlash280TM上的色譜法提純，用己烷中5%至10%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物 (1.9克)溶解在17毫升乙醇中；加入1.3毫升濃HCl，并將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。真空除去溶劑，將該殘留物溶解在碳酸氫鈉飽和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī) 相真空濃縮并通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用乙腈中2%至3% 二氯甲烷的梯度洗脫。作為較慢洗脫的材料分離標(biāo)題化合物(0.62克)。實施例13G.(2Z) - ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亞甲基亞環(huán) 己基)乙酸乙酯將實施例13F的化合物(96毫克，0. 22毫摩爾)溶解在2毫升二氯甲烷中，并將 所得溶液冷卻至_78°C。加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，0. 12毫升)；將該混合物攪 拌30分鐘，隨后通過添加碳酸氫鈉飽和水溶液來猝滅。將該混合物升溫至環(huán)境溫度；有機(jī) 相經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該殘留物通過在Analogix IntelliFlash280TM上的色譜 法提純，用己烷中的10%乙酸乙酯洗脫以獲得標(biāo)題化合物(42毫克，44% )。實施例13H.(2Z) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亞甲基亞 環(huán)己基)乙醇將實施例13G的化合物(40毫克，0. 09毫摩爾)溶解在1毫升1 1 二氯甲烷/ 甲苯中并冷卻至_78°C。加入二異丁基氫化鋁(在己烷中1M，0.36毫升)，并將該混合物攪 拌20分鐘。通過添加水，猝滅該反應(yīng)；將該混合物升溫至環(huán)境溫度，隨后通過添加濃HC1， 酸化至PH 2。該混合物用乙酸乙酯萃??；有機(jī)物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去 溶劑；該殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中的17%乙 酸乙酯洗脫以獲得標(biāo)題化合物(25毫克，68% )。實施例131. [ (2Z) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亞甲基亞 環(huán)己基)乙基](二苯基)膦氧化物將實施例13H的化合物(180毫克，0.44毫摩爾)溶解在2毫升己烷中；加入85毫 克(0. 28毫摩爾)三光氣，并將該混合物冷卻至0°C。經(jīng)2分鐘逐滴加入三乙胺(0. 22毫 升，1. 5毫摩爾)；將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后經(jīng)1小時升溫至環(huán)境溫度。再加入己烷 (3毫升)，并相繼用冷3% HCl水溶液、水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥； 真空除去溶劑以提供粗制烯丙基氯。將二苯基膦(0.72克，7當(dāng)量)溶解在2毫升四氫呋喃中，并將該溶液冷卻至0°C。 加入正丁基鋰的溶液(在己烷中2. 5M)，并將該混合物攪拌5分鐘。同時，將上述中間體烯 丙基氯溶解在1毫升四氫呋喃中并冷卻至-60°C。經(jīng)5分鐘加入該陰離子溶液，并將所得混 合物在-60°C攪拌1小時。用水猝滅該反應(yīng)；將該混合物升溫至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯萃 取。有機(jī)相用IN HCl水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該殘留物通過 在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中40%至50%乙酸乙酯的梯度
55洗脫以提供標(biāo)題化合物(200毫克，76% )。實施例13J.(1R，3aR, 7aR) {(IR) _1，5_ 二甲基 _5_ [(三甲基甲硅烷基)氧基]己基} -7a-甲 基八氫-4H-茚-4-酮根據(jù)Kiegiel、Wovkulich 和 Uskokovi(3 在 Tetrahedron Lett. 1991,32(43)， 6057中所述的程序制備標(biāo)題化合物。實施例13K(lR，3S，5Z，7E，17β)-3-氟-17-[(lR)-5-羥基-l，5-二甲基己基]-2-亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1-醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例131的化合物(20毫克，0.034毫摩爾)與實 施例13J的化合物(12毫克，0. 056毫摩爾)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶劑以徹底干 燥試劑。將該殘留物溶解在1毫升無水四氫呋喃中并冷卻至_78°C。逐滴加入雙(三甲基甲 硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中1. OM ;0. 1毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘消退。 將所得混合物在_78°C攪拌1小時，隨后升溫至0°C并在此溫度下攪拌30分鐘。通過添加1 毫升IN NH4Cl水溶液，猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并 經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，并將該殘留物溶解在1毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基 氟化銨中。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽 水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上 的色譜法提純，用己烷中20%至50%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(6毫克)。1H NMR (500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 25-6. 41 (m, 1H) 5. 98-6. 13 (m, 1H) 5. 16-5. 26 (m, 2H) 4. 91 (d, 1H) 4. 02-4. 22 (m, 1H) 2. 87-3. 05 (m, 1H) 2. 60 (dd, J = 12. 8,4. 6Hz, 1H) 2. 42-2. 53 (m, 3H)2. 40 (d, J = 15. 3Hz, 1H) 2. 13-2. 32 (m, 4H) 2. 00 (s, 1H) 1. 80-1. 95 (m, 2H) 1. 66-1. 79 (m, 2H) 1. 55-1. 66(m，4H) 1. 27-1. 45 (m,6H) 1. 10-1. 25(m，9H)0. 91-1. 01 (m, 3H) ；MS(+DCI)m/z 436 (M+NH4)+。 實施例14.2-羥基-2-甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)_l，3-二羥基-2-亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基]丙酯將實施例6C的化合物(20毫克，0.034毫摩爾)與11毫克(3當(dāng)量)2_羥基 異丁酸和25毫克(2.8當(dāng)量)三苯基膦在1.5毫升甲苯中合并；加入22毫克(2. 8當(dāng) 量)偶氮二羧酸二叔丁酯，用氬氣吹掃所得溶液并在70°C加熱1.5小時。濃縮該混合物 并通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中5 %至12 %乙酸乙 酯的梯度洗脫。將該粗制中間體(25毫克總量中的21毫克)溶解在2毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在環(huán)境溫度下攪拌3小時后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙 酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留物通過在 Analogix IntelliFlash280 上的色譜法提純，用己烷中45%至68%乙酸乙酯的梯度洗 脫以提供標(biāo)題化合物(5. 1 毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 33 (d, J = 11. 3Hz, 1Η)5· 90 (d, J = 11. 3Hz, 1Η) 5. 06 (d, J = 5. 8Ηζ, 1Η)4· 36-4. 52 (m, 2Η) 4. 16 (dd, J = 10. 7，
3.4Ηζ, 1Η)3· 92(dd, J = 10. 7,7. OHz, 1Η) 2. 83(dd, J = 12. 1,3. 8Hz, 1Η) 2. 76(dd, J = 13. 1，
4.6Ηζ，1Η)2· 55 (dd, J = 13. 1,4. ΟΗζ，1Η) 2. 21-2. 35 (m, 2Η) 2. 02-2. 11 (m，2Η) 1. 95-2. 04 (m, 2Η) 1. 85-1. 94 (m, 1Η) 1. 64-1. 81 (m, 4Η) 1. 49-1. 65 (m, 4Η) 1. 37-1. 45 (m, 9Η) 1. 04 (d, J = 6. 7Ηζ，3Η)0· 58(s，3H) ；MS(+DCI)m/z364(M+NH4)+。 實施例15.(1R, 3R, 7E, 17 β )-17- [ (1R, 4R) ~5~ 羥基 _1，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇實施例15A.叔丁基(二甲基)[((lR，3aR，4S，7aR)-7a_ 甲基 {(1R，2E，4R) _1，4，5-三甲 基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]己-2-烯基}八氫-IH-茚-4-基)氧基]硅烷和 (3R，4E，6R)-6-((lR，3aR，4S，7aR)-4-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}-7a_ 甲基八 氫-IH-茚-1-基)-2，3- 二甲基庚-4-烯-2-醇將實施例IOE的化合物(200毫克，0. 61毫摩爾)溶解在2毫升二氯甲烷中；加入 100毫克4人分子篩，接著加入15毫克四丙基過釕酸銨和75毫克4-甲基嗎啉N-氧化物。 將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，隨后經(jīng)硅藻土過濾以除去固體。該粗產(chǎn)物通過使用 Analogix IntelliFlash 40的硅膠色譜法提純，用己烷中5 %至30 %乙酸乙酯的梯度洗 脫。將實施例IOC的化合物(200毫克，0. 63毫摩爾)與這種醛根據(jù)Kutner等人在J. Org. Chem. 1988，53，3450-3457 中所述的偶聯(lián)程序合并。在使用 Analogix IntelliFlash 280 色譜提純后，以三甲基甲硅烷基醚(級分Α)和羥基(級分B)的混合物形式分離所述產(chǎn)物， 用己烷中0%至50%乙酸乙酯的梯度洗脫。合并這些產(chǎn)物并繼續(xù)用于下一步驟。實施例15B. (1R, 3aR, 4S, 7aR) [ (1R, 2E, 4R) ~5~ 羥基 _1，4，5_ 三甲基己 _2_ 烯基]-7a-甲基 八氫-IH-茚-4-酚 將實施例15A的混合級分溶解在2毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨 中；將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時，在60°C溫?zé)徇^夜，然后加熱至80°C 3小時。用水 猝滅該反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘 留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中10%至40%乙酸乙 酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(72毫克)。
實施例15C.(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR，4R)_5-羥基 _1，4，5-三甲基己基]_7a_ 甲基八 氫-IH-茚-4-酚將實施例15B的化合物(89毫克)溶解在乙酸中并在10%載鉬碳上氫化。在用氮 氣吹掃后，該混合物經(jīng)硅藻土墊過濾以除去催化劑并真空濃縮以獲得不經(jīng)進(jìn)一步提純即繼 續(xù)用于下一步驟的材料。實施例(1R，3aR，7aR) -7a-甲基 + {(1R，4R) _1，4，5_ 三甲基 _5_ [(三甲基甲硅烷基)氧 基]己基}八氫-4H-茚-4-酮將實施例15C的化合物(73毫克，0. 25毫摩爾)溶解在1毫升二氯甲烷中；加入 150毫克二鉻酸吡啶鐺和10毫克對甲苯磺酸吡啶鐺，并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。真空除去溶劑；將該殘留物溶解在乙酸乙酯中并經(jīng)硅藻土墊過濾。真空除去溶劑，并 將該殘留物溶解在1毫升二甲基甲酰胺中。加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(100毫克)， 并將該溶液升溫至50°c 3小時。真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中10%至40%乙酸乙酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(72毫 克，79% )。實施例15E.(1R, 3R, 7E, 17 β )-17- [ (1R, 4R) ~5~ 羥基 _1，4，5_ 三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌 _5， 7-二烯-1，3-二醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例9Α的化合物(57毫克，0. 1毫摩爾)與實 施例15D的化合物(36毫克，0. 1毫摩爾)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶劑以徹底干燥 試劑。將該殘留物溶解在1.5毫升無水四氫呋喃中并冷卻至-78°C。逐滴加入雙(三甲基 甲硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中1. OM ；0. 1毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘消 退。加入另外0. 05毫升雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰試劑；將所得混合物在_78°C攪拌 1小時，隨后升溫至0°C并在此溫度下攪拌30分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝 滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除 去溶劑，并將該殘留物溶解在1毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在50°C溫 熱5小時后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。 真空除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中 0%至100%乙酸乙酯的梯度洗脫，接著在100%乙酸乙酯下溶劑保存(solvent hold)以提 供標(biāo)題化合物(13 毫克)。1H 匪R(500MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 28 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 86 (d, J= 11. 3Hz, 1H)3. 90-4. 15(m，2H)2. 75-2. 87 (m, 1H) 2. 75-2. 86 (m, 1H) 2. 67 (dd, J= 13. 1， 4. OHz, 1H)2. 45 (dd, J = 13. 1,3. 4Hz, 1H) 2. 10-2. 26 (m, 2H) 1. 97-2. 06 (m, 2H) 1. 81-1. 94 (m, 2H) 1. 43-1. 81 (m, 9H) 1. 23-1. 39 (m, 3H) 1. 06-1. 20 (m, 8H) 0. 81-1. 00 (m, 9H) 0. 55 (s,3H)； MS (+DCI)m/z436(M+NH4)+。
58 實施例16.(1R, 3R，5E，7E，17 β )-17- [ (IR) _5_ 羥基 _1，5_ 二甲基己基]_3_ (羥甲基)_2_ 亞 甲基_9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1-醇實施例16Α.(1R，2R，4R，6S) _4_ 異丙烯基 甲基 ~7~ 氧雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚 _2_ 醇將(S)-香芹酮氧化物(75. 7克，455毫摩爾；通過Klein和Ohloff在Tetrahedron 1963，19，1091-1099中所述的程序制備)溶解在750毫升四氫呋喃中并冷卻至-78V。經(jīng) 71分鐘加入L-Selectride (在四氫呋喃中1M，708毫升，708毫摩爾)。再攪拌4小時 后，通過添加250毫升甲醇，猝滅該反應(yīng)，隨后升溫至環(huán)境溫度過夜。將該混合物回流(大 約63°C ) 7小時，然后冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過夜(16. 5小時，包括冷卻)。將該混合物真 空濃縮并用250毫升甲醇沖洗。該粗產(chǎn)物用300毫升水洗滌兩次。合并的含水洗液用各 250毫升的叔丁基甲醚萃取三次。將該叔丁基甲醚萃取物和另外500毫升叔丁基甲醚添加 到粗產(chǎn)物中。將該叔丁基甲醚溶液用100毫升水洗滌三次，用275毫升鹽水洗滌一次，然后 經(jīng)MgSO4干燥。過濾后，將該溶液真空濃縮，溶解在450毫升四氫呋喃中并冷卻至；TC。加 入300毫升10% NaOH溶液，接著加入300毫升30% H2O2溶液。將所得溶液在環(huán)境溫度下 攪拌過夜。分離兩個所得層后，將500毫升四氫呋喃添加到有機(jī)層中。該四氫呋喃溶液隨 后用250毫升18% NaHSO3水溶液洗滌兩次。真空除去四氫呋喃，并在濃縮物中加入1000 毫升叔丁基甲醚。該叔丁基甲醚溶液用100毫升水洗滌三次，隨后用300毫升鹽水洗滌，并 經(jīng)MgSO4干燥。濾除MgSO4并在高真空下將該濾液濃縮至干。該產(chǎn)物在2. 0千克硅膠60柱 上用己烷叔丁基甲醚(4 1至13 7)提純以提供標(biāo)題化合物(11. 1克，14.5%)。實施例16B.叔丁基{[ (1S，2R，4S，6S) _4_異丙烯基甲基~7~氧雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚_2_基]
氧基}二甲基硅烷用5. 37克(1.2當(dāng)量)咪唑，接著用11. 2克(1. 14當(dāng)量)叔丁基二甲基甲硅烷基 氯處理在66毫升二甲基甲酰胺中的實施例16A的化合物(11.0克，65毫摩爾)。將該反 應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌20小時。將該反應(yīng)溶液與200毫升水混合并分離所得層。水層用各 120毫升的叔丁基甲醚萃取三次。合并有機(jī)層并用各125毫升的10% NaCl水溶液洗滌兩 次。該叔丁基甲醚溶液經(jīng)MgSO4干燥，隨后過濾并真空濃縮。該產(chǎn)物在2. 00千克硅膠60上 用19 1(8升)至9 1(4升)的己烷叔丁基甲醚梯度洗脫以提供16. 2克標(biāo)題化合物 (16. 2 克，91% )。實施例16C.(1S，3S，5R，6S) _5_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧雜雙環(huán) [4. 1.0]庚-3-基乙酸酯
將實施例16B的化合物(14. 0克，50毫摩爾)溶解在405毫升二氯甲烷和85毫升 甲醇中；加入2. 15克(25. 6毫摩爾，0. 52當(dāng)量)NaHC03。將該混合物冷卻至低于_70°C，并 將O3鼓過該反應(yīng)混合物直至其保持藍(lán)色(大約35分鐘)。通過在低于-70°C將N2鼓過反 應(yīng)混合物，除去過量O3，直至其變無色。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度；濾除固體NaHCO3并 用60毫升二氯甲烷漂洗。將合并的濾液和洗液濃縮成粘稠油，其用425毫升苯?jīng)_洗以除去 殘留甲醇。將所得油溶解在400毫升二氯甲烷和80毫升吡啶中。將該溶液冷卻至-10°C并 經(jīng)10分鐘向該溶液中加入溶解在80毫升二氯甲烷中的4-硝基苯甲酰氯(11. 6克，61. 4毫 摩爾，1.24當(dāng)量)。在添加過程中使溫度保持在低于_6°C。將反應(yīng)溶液冷卻至低于-10°C 并在此溫度攪拌過夜。使該反應(yīng)溶液升溫至44°C并攪拌3小時。在冷卻至環(huán)境溫度后，將 該反應(yīng)真空濃縮并將殘留物溶解在600毫升乙酸乙酯中。該乙酸乙酯溶液用100毫升水洗 滌四次，隨后濃縮成稠漿，其用100毫升己烷研制。濾除固體并用各65毫升的己烷洗滌三 次。將合并的己烷濾液和洗液濃縮和過濾。向該濾液中加入400毫升己烷；所得溶液用100 毫升水洗滌三次，隨后用100毫升10% NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得粗材料 在2. 00千克硅膠60上使用己烷叔丁基甲醚=9 1(24.0升)提純以提供標(biāo)題化合物 (8. 35 克，56% )。實施例16D.(1S，3S，5R，6S) _5_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧雜雙環(huán) [4. 1. 0]庚-3-醇將實施例16C的化合物(9. 20克，30. 6毫摩爾)溶解在105毫升甲醇中。加入 K2CO3 (10. 1克，72. 1毫摩爾，2. 35當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向反 應(yīng)混合物中加入6. 60毫升(115毫摩爾，3. 77當(dāng)量)乙酸；混合10分鐘后，濾除固體并用 40毫升甲醇漂洗。將合并的濾液和洗液濃縮成殘留物，將其與106毫升水混合。分離各層， 且水層用50毫升乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用45毫升鹽水洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干 燥，過濾并濃縮以提供標(biāo)題化合物(7. 72克，98% )。實施例16E.叔丁基(二甲基)({(13，2札45，6幻-1-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]_7_氧 雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚-2-基}氧基)硅烷將實施例16D的化合物(4. 71克，18. 2毫摩爾)和咪唑(1. 76克，25. 6毫摩爾，1. 4 當(dāng)量)溶解在36毫升二甲基甲酰胺中。隨后加入氯三乙基硅烷(3. 34克，21. 9毫摩爾)， 并將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入125毫升水。獲得兩個液體層 并分離大約6克上層。隨后將下方水層用各100毫升的叔丁基甲醚萃取三次。合并的有 機(jī)層用125毫升10% NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮以提供標(biāo)題化合物 (6. 71 克，99% )。實施例16F.(lS，3R，5S)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _2_亞甲基_5_ [(三乙基甲 硅烷基)氧基]環(huán)己醇將四甲基哌啶(9. 66克，67. 7毫摩爾)溶解在76毫升苯中并冷卻至低于0°C。在 低于2.5°C將正丁基鋰(在己烷中2. 5M，27. 5毫升，68. 8毫摩爾)添加到該苯溶液中。在低 于0°C攪拌所得溶液。在低于3°C將Et2AlCl (在甲苯中1.811，39毫升，70.2毫摩爾)添加
60到該反應(yīng)中，接著加入5. 0毫升苯洗液。將所得溶液在低于0°C攪拌30分鐘。在低于1°C 經(jīng)10分鐘將溶解在25毫升苯中的實施例16E的化合物(6. 36克，17. 1毫摩爾)添加到該 反應(yīng)溶液中。使用5.0毫升苯作為洗液。該反應(yīng)在低于0°C攪拌2. 7小時。將該反應(yīng)混合 物猝滅到441克17. 2重量％ NH4Cl溶液(冷卻到低于5°C )中。將104克10重量％ HCl 溶液緩慢添加到該混合物中，并將PH調(diào)節(jié)至2.0。分離各層，且水層用100毫升乙酸乙酯萃 取四次。合并的有機(jī)層用100毫升水，然后100毫升7. 8重量％ NaHCO3和100毫升鹽水洗 滌三次，然后經(jīng)MgSO4干燥。過濾和真空濃縮產(chǎn)生標(biāo)題化合物(6. 13克，96%)。實施例16G.叔丁基({(lR，5S)-2_(碘甲基)-5_[(三乙基甲硅烷基)氧基]環(huán)己_2_烯_1_基} 氧基)二甲基硅烷將實施例16F的化合物(2. 76克，7. 4毫摩爾)和4_ 二甲基氨基吡啶(1. 35克， 11. 1毫摩爾)溶解在74毫升二氯甲烷中并冷卻至0°C。加入甲磺酰氯(0.72毫升，9. 25 毫摩爾)，并將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4. 5小時。用追加的二氯甲烷稀釋后，該反應(yīng)混合 物用10% NaCl洗滌兩次，隨后經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將該殘留物溶解在74毫升 丙酮中，并加入NaHCO3 (0. 5克)、Na2SO3 (0. 5克)和NaI (4. 5克，30毫摩爾)。將該反應(yīng)加 熱至55 °C 90分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。該混合物用500毫升叔丁基甲醚稀釋，用 250毫升8 1 110% NaCl IN NaHCO3 IM Na2SO3洗滌兩次，然后用鹽水洗滌。所得 溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜法提純(300毫升SiO2，用1 1 二氯 甲烷己烷洗脫)提供標(biāo)題化合物(2. 52克，70% )。實施例16H.(1S，3R，5R) _3_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ (羥甲基)~4~亞甲基環(huán) 己醇將實施例16G的化合物(2. 5克，5. 2毫摩爾)溶解在20毫升水和30毫升四氫呋 喃中。加入銦粉末(0.90克)，接著加入甲醛(37%水溶液，1.6毫升，21毫摩爾)。加入另 外兩份銦(各0. 3克)以驅(qū)使反應(yīng)完成。該反應(yīng)用180毫升水稀釋并用各250毫升乙酸乙 酯萃取兩次。合并的有機(jī)層相繼用5% NaHCO3和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空 濃縮。通過硅膠色譜法提純(200毫升SiO2，用1 1至3 1乙酸乙酯己烷的梯度洗 脫)提供標(biāo)題化合物(0. 97克，68% )。實施例161.(lS，3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)-4_亞甲基環(huán)己醇將實施例IOT的化合物(574毫克，2. 1毫摩爾)溶解在35毫升二氯甲烷中并加入 叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(0.54毫升，2. 8毫摩爾)。攪拌過夜后，該反應(yīng)用二氯甲烷稀 釋并用10% NaCl洗滌兩次，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。使用340毫克起始二醇 運(yùn)行第二遍后，合并的未提純的產(chǎn)物混合物通過硅膠色譜法(200毫升SiO2，用1 4乙酸 乙酯己烷至乙酸乙酯的梯度洗脫)提純以提供被少量區(qū)域異構(gòu)的雙-TBS醚污染的標(biāo)題 化合物(940毫克)。實施例16J.(3R，5R) _3_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ ({[叔丁基(二甲基)甲硅
61烷基]氧基}甲基)-4_亞甲基環(huán)己酮將實施例161的化合物(0. 93克，2. 4毫摩爾)溶解在30毫升二氯甲烷中并用 1.02克(2.4毫摩爾)戴斯-馬丁氧化劑處理。2. 5小時后，該反應(yīng)用追加的二氯甲烷稀釋 并用 100 毫升 4 1 IM NaHCO3 IMNa2SO3，然后 100 毫升 9 120% NaCl IM NaHCO3 洗 滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，然后通過硅膠色譜法(200毫升SiO2，用1 4 乙酸乙酯己烷洗脫)提純以提供標(biāo)題化合物(794毫克，85% )。實施例16K.(2E)-[(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4_亞甲基亞環(huán)己基]乙酸乙酯在_78°C將正丁基鋰(在己烷中2. 5M，1.6毫升，4毫摩爾)添加到二異丙胺(0.56 毫升，4毫摩爾)在5毫升四氫呋喃中的溶液中。30分鐘后，加入三甲基甲硅烷基乙酸乙酯 (0. 73毫升，4毫摩爾)。攪拌30分鐘后，加入實施例16J的化合物(787毫克，2毫摩爾)在 8毫升四氫呋喃中的溶液，接著用2毫升四氫呋喃漂洗。2小時后，通過添加10毫升NH4Cl 飽和水溶液，猝滅該反應(yīng)。升溫至環(huán)境溫度后，將該混合物倒入100毫升20% NaCl中，然后 用100毫升叔丁基甲醚萃取兩次。合并的叔丁基甲醚萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃 縮。該殘留物通過硅膠色譜法(300毫升SiO2，用1 1 二氯甲烷己烷至二氯甲烷的梯度 洗脫)提純以提供538毫克(58%收率) 4 1異構(gòu)體混合物，以標(biāo)題化合物為主(538 毫克，58% )。實施例16L.(2E)-2-[(3R，5R)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5_({[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-亞甲基亞環(huán)己基]乙醇將實施例16K的化合物(589毫克，1. 3毫摩爾)溶解在20毫升甲苯和10毫升二 氯甲烷中并在干冰/丙酮浴中冷卻。逐滴加入二異丁基氫化鋁(在己烷中1M，5. 8毫升，5. 8 毫摩爾)。1小時后，通過添加20毫升20%酒石酸鈉鉀水溶液，猝滅該反應(yīng)。向該混合物中 加入25毫升水，接著加入6毫升2N HCl0所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取物 用10% NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜法提純(70毫升 SiO2，用二氯甲烷洗脫)提供被 20%烯烴異構(gòu)體污染的標(biāo)題化合物(294毫克，55% )。實施例16M.{(2E)-2-[(3R，5R)-3_{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基} _5_ ({[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4_亞甲基亞環(huán)己基]乙基} (二苯基)膦氧化物在0°C將正丁基鋰(在己烷中2. 5M，0. 62毫升，1.55毫摩爾)添加到二苯基膦 (0. 30毫升，1. 73毫摩爾)在3毫升四氫呋喃中的溶液中，從而產(chǎn)生二苯基磷化鋰的溶液。在0°C將實施例16L的化合物(241毫克，0. 58毫摩爾)溶解在6. 2毫升四氫呋喃 中。加入正丁基鋰(在己烷中2. 5M，0. 24毫升，0.61毫摩爾)，接著加入甲苯磺酰氯(124 毫克，0.65毫摩爾)在3毫升四氫呋喃中的溶液。逐滴添加該二苯基磷化鋰溶液直至紅色 持續(xù)存在。再攪拌1小時后，用水猝滅該反應(yīng)，然后真空濃縮。將該殘留物溶解在12毫升 二氯甲烷中，并在0°C加入10%過氧化氫水溶液(3毫升)。1小時后，將該反應(yīng)倒入冷IM Na2SO3中并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)層用20% NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥， 過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜法提純(120毫升SiO2，用1 4至1 1乙酸乙酯己烷的梯度洗脫)提供標(biāo)題化合物(250毫克，72% )。實施例16N. 注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例16Μ的化合物(40毫克，0.07毫摩爾)與實 施例13J的化合物(32毫克，0. 09毫摩爾)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶劑以徹底干燥 試劑。將該殘留物溶解在1. 5毫升無水四氫呋喃中并冷卻至-78°C。逐滴加入雙(三甲基甲 硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中1. OM ;0. 1毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘消退。 加入另外0. 05毫升雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰試劑；將所得混合物在_78°C攪拌1小 時，隨后升溫至0°C并在此溫度下攪拌30分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝滅該反 應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑， 并將該殘留物溶解在1毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在50°C溫?zé)?. 5 小時后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空 除去溶劑，且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中10% 至100%乙酸乙酯的梯度洗脫，接著在100%乙酸乙酯下溶劑保存(solvent hold)以提供 標(biāo)題化合物(10.2毫克)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2) δ ppm 6. 20 (d, J = 11. 3Hz, 1H)6. 04 (d, J = 11.0Hz，lH)5. 10(s，lH)4. 88(s，lH)4. 21(dd，J = 7. 6，4. 6Hz，1H) 3. 49—3. 72 (m， 2H) 2. 59-2. 73 (m, 1H) 2. 57 (dd, J= 12. 8,4. 6Hz, 1H) 2. 43-2. 52 (m, 2H) 2. 31 (dd, J= 13. 6， 6. 6Hz, 1H) 2. 23 (dd, J = 12. 8，7. 9Hz, 1H) 2. 06-2. 18 (m, 2H) 1. 81-1. 93 (m, 1H) 1. 66-1. 77 (m, 2H) 1. 55-1. 66 (m, 6H) 1. 44-1. 54 (m, 2H) 1. 31-1. 44 (m, 5H) 1. 22-1. 31 (m, 3H) 1. 13-1. 22 (m, 9H) 0. 92-0. 97 (m, 3H) ；MS (+DCI) m/z 449 (M+NH4) +。實施例17.(lR，3R，5E，7E，17β)-3-(羥甲基)-17-[(lS)-l-(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙 基]-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1-醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例16M的化合物(40毫克，0.07毫摩爾)與實 施例8G的化合物(35毫克，0. 1毫摩爾)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶劑以徹底干燥試 劑。將該殘留物溶解在1. 5毫升無水四氫呋喃中并冷卻至-78°C。逐滴加入雙(三甲基甲硅 烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中1.0M ；0. 1毫升)，產(chǎn)生橙黃色，其經(jīng)20分鐘消退。加 入另外0. 05毫升雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰試劑；所得混合物在_78°C攪拌1小時，隨 后升溫至0°C并在此溫度下攪拌30分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝滅該反應(yīng)，并 用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，并將該 殘留物溶解在1毫升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在50°C溫?zé)?小時后，使
63反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑， 且殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中10 %至100 % 乙酸乙酯的梯度洗脫，接著在100%乙酸乙酯下溶劑保存(solvent hold)以提供標(biāo)題化合 物(5 毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 26 (d, J = 11. 3Hz, 1H) 5. 86 (d, J = 11. 3Hz, 1Η)5· ll(s，lH)4. 91(s，lH)4. 20(dd，J = 7. 9，4. 9Hz，1H) 3. 74-3. 90 (m，1H) 3. 49-3. 68 (m， 2H) 3. 42-3. 51 (m, 2H) 3. 40-3. 52 (m, 2H) 3. 26 (dd, J = 7. 9，6. 1Hz，1H) 3. 26 (dd，J = 7.9， 6. 1Hz, 1H)2. 82 (dd, J = 12. 2，4. 0Hz，1H) 2. 63—2. 70 (m，1H) 2. 58 (dd，J = 12. 8,4. 6Hz, 1H) 2. 32-2. 46 (m, 2H) 2. 22 (dd, J = 12. 4,8. 4Hz,2H) 1. 98-2. 08 (m, 2H) 1. 63-1. 76 (m, 6H) 1. 53-1. 64(m，6H) 1. 10-1. 24(m，9H) ；MS(+DCI)m/z 450(M+NH4)+。
實施例18.(1R，3S，5E，7E, 17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羥基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1-醇實施例18A.(2Z) - ((3R，5R) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_羥基_4_亞甲基亞 環(huán)己基)乙酸甲酯將二異丙胺(1. 2毫升，9. 4毫摩爾)在10毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至_78°C ； 加入正丁基鋰(在己烷中2. 5M，3. 6毫升)，接著在5分鐘后，加入三甲基甲硅烷基乙酸甲 酯(1. 7毫升)。將所得溶液在_78°C攪拌30分鐘，然后經(jīng)5分鐘加入實施例13E的化合 物(2. 0克，4毫摩爾)在10毫升四氫呋喃中的溶液。繼續(xù)攪拌4小時。通過添加NH4Cl飽 和水溶液，猝滅該反應(yīng)；將該混合物升溫至環(huán)境溫度，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相 用IN HCl水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該殘留物通過在Analogix IntelliFlash280TM上的色譜法提純，用己烷中5%至10%乙酸乙酯的梯度洗脫。將該產(chǎn)物 (1.9克)溶解在17毫升乙醇中；加入1.3毫升濃HCl，并將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。真空除去溶劑，將該殘留物溶解在碳酸氫鈉飽和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī) 相真空濃縮并通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用乙腈中2%至3% 二氯甲烷的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(0. 76克)。實施例18B.(2E) - ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亞甲基亞環(huán) 己基)乙酸甲酯將實施例18A的化合物(600毫克，0. 23毫摩爾)溶解在2. 4毫升二氯甲烷中，并 將所得溶液冷卻至_78°C。加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，0.6毫升)；將該混合物攪 拌30分鐘，然后通過添加碳酸氫鈉飽和水溶液來猝滅。將該混合物升溫至環(huán)境溫度；有機(jī) 相經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該殘留物通過在Analogix IntelliFlash280TM上的色譜法提純，用己烷中5%至7%乙酸乙酯的梯度洗脫以獲得標(biāo)題化合物加上一些混合級分。實施例18C.(2E) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟_4_亞甲基亞 環(huán)己基)乙醇將實施例18B的化合物(130毫克，0. 3毫摩爾)溶解在1毫升1 1 二氯甲烷/ 甲苯中并冷卻至_78°C。加入二異丁基氫化鋁(在己烷中1M，0.7毫升，2. 5當(dāng)量)并將該 混合物攪拌30分鐘。通過添加甲醇，接著添加NH4Cl飽和水溶液，猝滅反應(yīng)；將該混合物升 溫至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該 殘留物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中的15%乙酸乙酯 洗脫以獲得標(biāo)題化合物(111毫克，95%)。實施例18D.[ (2E) -2- ((3R，5S) _3_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _5_氟~4~亞甲基亞 環(huán)己基)乙基](二苯基)膦氧化物將實施例18C的化合物(110毫克，0. 27毫摩爾)溶解在2毫升己烷中；加入54毫 克(0. 18毫摩爾)三光氣，并將該混合物冷卻至0°C。經(jīng)2分鐘逐滴加入三乙胺(0. 14毫 升，0.95毫摩爾)；將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后經(jīng)1小時升溫至環(huán)境溫度。再加入己烷 (3毫升)，并相繼用冷3% HCl水溶液、水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥； 真空除去溶劑。將二苯基膦(0. 51克)溶解在2毫升四氫呋喃中，并將該溶液冷卻至0°C。加入正 丁基鋰的溶液(在己烷中2. 5M，0.85毫升)，并將該混合物攪拌5分鐘。同時，將上述中間 體烯丙基氯溶解在1毫升四氫呋喃中并冷卻至-60°C。經(jīng)5分鐘加入該陰離子溶液，并將所 得混合物在-60°C攪拌1小時。用水猝滅該反應(yīng)；將該混合物升溫至環(huán)境溫度并用乙酸乙 酯萃取。有機(jī)相用IN HCl水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑；該殘留物 通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中40%至50%乙酸乙酯的 梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(160毫克，76% )。實施例18E.(1R, 3S, 5E, 7E, 17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_羥基 _1，5_ 二甲基己基]_2_亞甲基 _9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1-醇注在暗罩中進(jìn)行下列程序。將實施例18D的化合物(15毫克，0.026毫摩爾) 與實施例13J的化合物(13毫克，0. 06毫摩爾)在1毫升甲苯中合并；真空除去溶劑以 徹底干燥試劑。將該殘留物溶解在1毫升無水四氫呋喃中并冷卻至_78°C。逐滴加入 雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的溶液(在四氫呋喃中1.0M;0. 1毫升)，產(chǎn)生橙黃色， 其經(jīng)20分鐘消退。將所得混合物在_78°C攪拌1小時，隨后升溫至0°C并在此溫度下攪 拌30分鐘。通過添加1毫升IN NH4Cl水溶液，猝滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取該混合 物。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，并將該殘留物溶解在1毫 升處于四氫呋喃中的IN四-正丁基氟化銨中。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物 在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，且殘留 物通過在Analogix IntelliFlash 280 上的色譜法提純，用己烷中20%至27%乙酸乙 酯的梯度洗脫以提供標(biāo)題化合物(4毫克)。1H NMR(500MHz, CD2Cl2) δ ppm 6. 32 (d, J =
65 實施例19.(3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亞甲基環(huán)己酮實施例19A.(1R，4R，6R) _4_異丙烯基甲基_7_氧雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚_2_酮(R)-香芹酮根據(jù) E.Klein 和 G. Ohloff 的方法(Tetrahedron, 1963,11, 1091-1099)的修改版本環(huán)氧化。因此，在< 5°C將H2O2 (31%,95毫升，836毫摩爾，1. 3當(dāng)量) 添加到(L)-香芹酮(100毫升，640毫摩爾)在650毫升甲醇中的溶液中。在冷卻至< 0°C 后，加入6N Na0H(10. 5毫升，63毫摩爾，0. 1當(dāng)量)。使反應(yīng)溫度保持在< 5°C。5小時后， 該反應(yīng)用650毫升水稀釋，隨后用0. 5N KH2PO4 (250毫升)和325毫升1摩爾濃度的Na2SO3 猝滅，使溫度保持在<25°C。該反應(yīng)用2x750毫升叔丁基甲醚萃取。將合并的叔丁基甲醚萃 取物用各500毫升的20% NaCl水溶液，隨后10%，隨后25%洗滌，以提供清澈的有機(jī)層，將 其經(jīng)MgSO4干燥，然后過濾并濃縮，然后用100毫升甲醇沖洗。所得溶液檢驗(GC)為101.3 克(96% )標(biāo)題化合物，其含有5%的次要異構(gòu)體。1H匪R(400MHz，CDCl3) δ ppm 1.40(s, 3H) 1. 70(s，3H) 1. 89(ddd，J = 14. 75，11. 11，1. 17Hz，1H) 2. 02 (dd，J = 17. 56，11. 66Hz， 1H) 2. 31-2. 41 (m, 1H) 2. 58 (ddd, J = 17. 56，4. 67，1. 37Hz, 1H) 2. 65-2. 76 (m, 1H) 3. 44 (dd, J =3. 09，1. 03Hz, 1H)4. 70 (d, J = O. 69Hz, 1H)4. 75-4. 80 (m, 1H)。實施例19B(IS, 2R，4S，6R) _4_ 異丙烯基 甲基 _7_ 氧雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚 _2_ 醇將CeCl3 · 7H20(128克，343毫摩爾，0. 5當(dāng)量)在1. 5升甲醇中的溶液冷卻至 <0°C。加入實施例19A (在甲醇中的47重量％溶液，242克，685毫摩爾)并用60毫升甲醇 漂洗。冷卻至< _20°C后，經(jīng)23分鐘加入NaBH4 (在三甘醇二甲醚中2M，190毫升，380毫摩 爾，0.55當(dāng)量)，保持溫度<-20°C。再攪拌25分鐘后，用720毫升水猝滅該反應(yīng)。通過蒸 餾除去甲醇，并加入800毫升乙酸異丙酯。加入2N HCldOO毫升)以使pH值達(dá)到 5.5， 此后分離各層，水層用400毫升乙酸異丙酯萃取。將合并的乙酸異丙酯層用500毫升5% NaCl，然后 525 毫升 19 1 10% NaCl 10% NaHCO3，然后 500 毫升 20% NaCl 洗滌。該有 機(jī)溶液隨后經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮以提供193克油，其被檢驗為54. 7重量％ (105. 6克 檢驗值，92%收率)標(biāo)題產(chǎn)物。實施例19C.叔丁基{[(1札2札41 ，610-4-異丙烯基-1-甲基_7_氧雜雙環(huán)[4. 1.0]庚_2_基]
66氧基}二苯基硅烷向?qū)嵤├?9B (54. 7重量％，18. 4克，60毫摩爾)和咪唑(6. 94克，102毫摩爾，1. 7 當(dāng)量)在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入TBDPS-Cl (23. 4毫升，90毫摩爾，1.5當(dāng) 量)。將該反應(yīng)攪拌90小時，然后在冰/水浴中冷卻。加入水(3毫升)，移除該浴，并將該 反應(yīng)攪拌15分鐘。將該反應(yīng)轉(zhuǎn)移到含110毫升庚烷和55毫升水的分液漏斗中，搖振和分 離。將更多水(25毫升)添加到水層中，其用2x50毫升庚烷進(jìn)一步萃取。將合并的庚烷萃 取物用2x100毫升10% NaCl洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。色譜法(IScoCombiFlash 系統(tǒng)，Analogix RS300300g 柱，80 20 己 烷CH2Cl2 10分鐘，然后65 35 25分鐘，然后60 40 10分鐘)產(chǎn)生26. 1克油，其相 對于標(biāo)樣檢驗為83重量％ (21. 6克檢驗值，89%收率)標(biāo)題化合物。實施例19D.(1R，3R，5R，6R) _5_ {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _6_甲基_7_氧雜雙環(huán) [4. 1. 0]庚-3-醇將實施例19C(34克，92重量％，77毫摩爾)和NaHCO3 (3. 3克，39毫摩爾，0. 5當(dāng) 量)在300毫升CH2Cl2和60毫升甲醇中的混合物冷卻至< -70°C并用臭氧(7_8psi，90伏 (volts),4slpm)處理直至觀察到持久的藍(lán)色。用氮?dú)獯祾咧敝撩撋螅乖摲磻?yīng)升溫至 0°C，隨后經(jīng)紙過濾并濃縮。在用2x100毫升苯?jīng)_洗后，加入300毫升CH2Cl2和60毫升吡啶并將該反應(yīng)冷卻至 <5°C。加入對硝基苯甲酰氯(22. 2克，120毫摩爾，1.5當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小 時，隨后移除浴并將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將所得懸浮液濃縮成 稠漿，隨后用乙酸乙酯稀釋，并過濾除去固體。該濾液用250毫升1摩爾濃度的NaHCO3,隨后 用各100毫升的2N HClUN HCl禾口 2N HCl，和用各200毫升的IN HCl、1摩爾濃度的NaHCO3 和20% NaCl洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生49. 6克油狀的乙酸酯中間體。向乙酸酯(20. 6克，32毫摩爾理論值)在115毫升甲醇和15毫升水的溶液中加 入11. 0克K2C03。2小時后，用6. 5毫升HOAc猝滅該反應(yīng)，隨后濃縮。用100毫升水處理該 殘留物，然后用150毫升乙酸乙酯，然后100毫升乙酸乙酯萃取。該合并的乙酸乙酯層用各 100毫升的1摩爾濃度的NaHCO3，然后10% NaCl，然后20% NaCl洗滌。該乙酸乙酯層經(jīng) MgSO4干燥，過濾并濃縮。色譜法(IscoCombiFlash 系統(tǒng)，AnalogiX RS300300g 柱，10 90 乙酸乙 酯CH2Cl2 5分鐘，然后經(jīng)35分鐘至12 88，然后保持10分鐘)產(chǎn)生10. 3克油，其被檢 驗為 91 重量％ (76%收率)標(biāo)題化合物。1H 匪R(400MHz,CDCl3) δ ppm 1. 12(s，9H)l. 16 (s， 3H) 1. 64-1. 74 (m, 1H) 1. 87 (dt, J = 14. 10，4. 48Hz，1H) 2. 09—2. 18 (m，2H) 3. 04 (t，J = 1. 92Hz, 1H) 3. 72-3. 90 (m, 2H) 4. 14-4. 25 (m, 1H) 7. 33-7. 52 (m, 6H) 7. 61-7. 78 (m, 4H)。實施例19E叔丁基[((1札2札41 ，610-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_1_甲基_7_氧 雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚-2-基)氧基]二苯基硅烷在室溫下向?qū)嵤├齀D (8. 6克，20. 46毫摩爾)和咪唑(2. 37克，34. 86毫摩爾)在 二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液中一次性加入TBS-C1(4.6克，30.51毫摩爾)。將該反 應(yīng)攪拌1小時，此時HPLC顯示< 殘留原材料。將該反應(yīng)倒入水(150毫升)中并用叔
67丁基甲醚(3x50毫升)萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并 真空濃縮成油。該粗材料用5%乙酸乙酯/庚烷色譜處理以產(chǎn)生11. 48克油狀標(biāo)題化合物 (99% 收率，樣品含有殘留乙酸乙酯)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0. 20(s,3H), -0. 16 (s, 3H)，0· 73(s，9H)，1. 09(s，9H)，1. 19-1. 30 (m, 1H)，1. 43(s，3H)，1. 51-1. 65(m，2H)，2· 04 (s, 乙酸乙酯)，2. 17-2. 32 (Μ, 1Η)，3. 05 (s, 1H)，3. 36-3. 46 (m, 1H)，3. 90-3. 97 (dd, J = 10. 63， 5. 97Hz, 1H)，4· 09-4. 14 (q,乙酸乙酯)，7. 32-7. 45 (m, 6H), 7. 63-7. 70(m，4H)ppm。實施例19F(1R，3R，5R) _5_ {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} _3_ {[叔丁基(二苯基)甲 硅烷基]氧基}-2_亞甲基環(huán)己醇在_5°C向2，2，6，6-四甲基哌啶(4.55克，32. 2毫摩爾)在苯(40毫升)中的 溶液中經(jīng)20分鐘逐滴加入正丁基鋰(在己烷中2. 5M，12. 9毫升，32. 2毫摩爾)(-10 < T < -5°C )。該反應(yīng)在0至-10°C攪拌25分鐘并經(jīng)20分鐘逐滴加入二乙基氯化鋁(17. 9 毫升，32. 2毫摩爾)(-10 < T < 0C)。該反應(yīng)在0—10°C保持1小時25分鐘，并經(jīng)10分 鐘逐滴加入在苯(10毫升)中的實施例19Ε(4· 0克，8. 05毫摩爾)(-10 < T < 0°C )。將 該反應(yīng)攪拌75分鐘并倒入飽和NH4Cl (165毫升)/20%羅謝爾鹽(42毫升)/冰(165克) 的混合物中。向該混合物中加入乙酸乙酯(300毫升)和10%檸檬酸(75毫升)，攪拌該 雙相混合物直至氣體釋放停止(5分鐘)。分離各層，水層用乙酸乙酯(2x200毫升)萃 取。合并的有機(jī)物用IM磷酸鹽緩沖劑(250毫升)，然后鹽水(250毫升)洗滌，經(jīng)Na2SO4 干燥并真空濃縮成油。該粗材料通過硅膠色譜法(5%-10%乙酸乙酯/己烷)提純，隨 后在室溫下真空干燥一周以提供油狀的標(biāo)題化合物(3.62克，90.5% ) =1HNMR(400MHz, CDCl3) δ ppm-0. 14 (s,3H) _0· 12 (s,3H) 0. 77 (s,9H) 1. 10 (s,9H) 1. 17-1. 19 (m, 1H) 1. 34 (q, J = 11. 43Hz, 1H) 1. 38-1. 46 (m, 1H) 1. 85-1. 92 (m, 1H) 1. 99-2. 06 (m, 1H)3. 82-3. 93 (m, 1H)4. 41-4. 47 (m, J=L 37Hz, 1H)4. 49-4. 56 (m, 1H) 5. 00 (t, J=L 92Hz, 1H) 5. 34 (t, J = 2. 06Hz，1H)7. 30-7. 44(m，6H)7. 61-7. 72(m，4H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ ppm-4. 5, -4. 3, 18. 4，19. 7,26. 1,27. 3,42. 8,46. 4,65. 4,68. 2,72. 9，108. 8，127. 26，127. 30，129. 3，129. 4， 133. 5，134. 0，135. 3，135. 5，150. 8 ；HRMS (ESI) [MNa+] C29H44O3Si2 的計算值 519. 2721，實測值 519. 2729 ；C29H44O3Si2 的分析計算值:C 70. 11，H8. 93。實測值=C 69. 93，H 9. 27。實施例19G[((3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基} _4_亞甲基環(huán)己基)氧 基](叔丁基)二甲基硅烷在室溫下向在二甲基甲酰胺(6毫升)中的實施例19F (0.65克，1.31毫摩爾)中加 入咪唑(0. 31克，4. 58毫摩爾)和TBDPS-Cl (1. 08克，3. 92毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌3 天。將該反應(yīng)倒入水(50毫升)中并用叔丁基甲醚(3x50毫升)萃取。將合并的有機(jī)萃取 層用水(2x)和鹽水(2x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮成油。該粗材料用5%醚/己烷色譜處 理以產(chǎn)生0.92克(95% )無色油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ-0. 16(s，6H)， 0. 74(s，9H)，0· 92(s，9H)，1. 12(s，9H)，1. 17(ddd, J = 13. 07，10. 94,2. 47Hz, 1H)，1. 30 (q, J = 11. 43Hz，1H)，1. 68-1. 77(m，1H)，1. 81-1. 90(m，1H)，3. 90-4. 02(m，1H)，4. 38(t，J = 2. 74Hz, 1H) ,4. 63-4. 72(m，2H)5. 23-5. 30 (m, 1H)，7. 28-7. 44 (m, 12H) ,7. 54-7. 59(m，4H)， 7. 65-7. 73(m，4H)。
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實施例19H(3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亞甲基環(huán)己醇向?qū)嵤├?9G(1. 05克，1. 43毫摩爾)在乙醇(8毫升)中的懸浮液中加入在乙醇 (2毫升)中的濃HCl (104微升，1. 28毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將 該反應(yīng)倒入IM NaHCO3(35毫升)中并用叔丁基甲醚(3x35毫升)萃取。該合并的有機(jī)物 用鹽水(35毫升)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮成油。該粗材料通過硅膠色譜法(5%乙 酸乙酯/己烷)提純，隨后在室溫下真空干燥一周以提供白色固體狀的標(biāo)題化合物(0. 74 克，83%) =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 01 (s, 9H) 1. 02 (s, 9H) 1. 60-1. 85 (m, 4H) 2. 46 (s, 1H) 3. 96-4. 06 (m, 1H) 4. 63 (dd, J = 6. 79，4. 05Hz，1H) 4. 74 (t，J = 5. 35Hz，1H) 4. 85 (s， 1H)4. 91(s，lH)7. 27-7. 45(m，12H)7. 56-7. 67(m，8H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 19. 5，19. 6， 27. 2,27. 3,44. 6,67. 0,70. 4，107. 9，127. 21，127. 24，127. 3，129. 33，129. 35，129. 5，132. 6， 133. 2，133. 4，133. 9，135. 44，135. 48，135. 54，135. 6，149. 9 ；HRMS (ESI) [MNa+] C39H48O3Si2 的 計算值643. 3034，實測值643. 3022 ；C39H48O3Si2的分析計算值=C 75. 43，H 7. 79。實測值=C 75. 50，H 7. 97。實施例191(3R，5R)-3，5_雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_4_亞甲基環(huán)己酮向?qū)嵤├?9H(0. 50克，0.805毫摩爾)在CH2C12(7毫升)中的溶液中加入戴斯-馬 丁氧化劑(Dess-Martin periodinane) (0. 376克，0. 886毫摩爾)，并將該懸浮液在室溫下 攪拌3. 5小時。將該反應(yīng)用CH2Cl2 (10毫升)稀釋并用3 1 IM NaHCO3 IM Na2SO3 (10毫 升)，接著3 IV2飽和鹽水IM NaHCO3(10毫升)洗滌。該有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并真空 濃縮成白色固體。該粗材料通過硅膠色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純，隨后在室溫下真 空干燥一周以提供白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.49克，98%) =1H NMR(400MHz，⑶Cl3) δ ppm 0. 99 (s，18H) 2. 29-2. 49 (m, 4H) 4. 74-4. 80 (m, 2H) 5. 17 (t, J = 1. 07Hz,2H) 7. 29-7. 36 (m, 8Η)7· 36-7. 45(m，4H)7. 54-7. 63(m，8H) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 19. 5,27. 2,51. 2,70. 9, 109. 2，127. 3，127. 4，129. 5，129. 6，132. 7，133. 1，135. 40，135. 43，148. 6,205. 8 ；HRMS (ESI) [M+Na+] C39H46O3Si2 的計算值 641. 2878，實測值 641. 2869 ； [M+NH4+]計算值 636. 3324，實測值 636. 3313 ；C39H46O3Si2 的分析計算值:C 75. 68，H7. 49。實測值=C 75. 48，H 7. 59。本發(fā)明的組合物本發(fā)明還提供包含治療有效量的式(I)的化合物結(jié)合可藥用載體的藥物組合物。 該組合物包含與一種或多種無毒可藥用載體一起配制的本發(fā)明的化合物。該藥物組合物能 夠配制成用于以固體或液體形式口服、用于腸道外注射或用于直腸給藥。本文所用的術(shù)語“可藥用載體”是指任何類型的無毒的惰性固體、半固體或液體填 料、稀釋劑、包封材料或配制助劑。能夠充當(dāng)可藥用載體的材料的一些實例是糖，如乳糖、 葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、 乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂和栓劑蠟；油，如花生 油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和 月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶 液；乙基醇和磷酸鹽緩沖溶液，并且根據(jù)配制領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，在該組合物中也可以存 在其它無毒的相容潤滑劑，如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、防粘劑、包衣劑、增甜、調(diào)味和加香劑、防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的藥物組合物能夠經(jīng)口、經(jīng)直腸、腸道外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部 (通過粉劑、油膏或滴劑)、經(jīng)頰或以口腔或鼻噴劑形式適用于人和其它哺乳動物。本文所 用的術(shù)語“腸道外”是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液在內(nèi)的 給藥模式。非腸道注射用的藥物組合物包括可藥用的無菌含水或非水溶液、分散體、懸浮液 或乳狀液，和用于重構(gòu)成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。合適的含水和非水載體、稀 釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，和它們的合 適的混合物)、植物油(如橄欖油)和可注射有機(jī)酯，如油酸乙酯或它們的合適的混合物。 可以例如通過使用涂料，如卵磷脂，在分散體的情況下通過維持所需粒度，和通過使用表面 活性劑來維持該組合物的合適的流動性。這些組合物還能夠含有輔助劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。能夠通過各 種抗菌和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等確保防止微生物的作用。 包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等也是合意的。能夠使用延長吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和 明膠實現(xiàn)可注射藥物形式的延長吸收。在一些情況下，為了延長藥物的作用，減緩該藥物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收通常 是合意的。這能夠使用水溶性差的結(jié)晶或非晶材料的液體懸浮液實現(xiàn)。該藥物的吸收速率 能夠取決于其溶解速率，這又可能取決于晶體粒度和結(jié)晶形式?；蛘撸c道外給藥的藥物形 式能夠通過將該藥物溶解或懸浮在油賦形劑中來施用。懸浮液除含有該活性化合物外還能夠含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧 乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨 潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。如果需要且為了更有效分布，本發(fā)明的化合物能夠摻入緩釋或靶向輸遞體系，如 聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中。它們可例如通過經(jīng)細(xì)菌留存過濾器過濾或通過摻入無菌固 體組合物形式的殺菌劑(其可以在即將使用之前溶解在無菌水或一些其它無菌可注射介 質(zhì)中)來滅菌。通過形成該藥物在可生物降解的聚合物，如聚交酯-聚乙交酯中的微囊包封基 質(zhì)，制造可注射的貯庫(Cbpot)形式。根據(jù)藥物/聚合物比率和所用的特定聚合物的性質(zhì)， 能夠控制藥物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。 還通過使藥物截留在與體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備貯庫可注射制劑。該可注射配制劑可例如通過經(jīng)細(xì)菌留存過濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物 形式的殺菌劑(其能夠在即將使用之前溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中)來 滅菌。能夠使用合適的分散或潤濕劑和懸浮劑根據(jù)已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無菌 可注射含水或油性懸浮液。該無菌可注射制劑也能夠是在無毒的腸道外可接受稀釋劑或溶 劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳狀液，如在1，3_ 丁二醇中的溶液。能夠使用的可接受 的賦形劑和溶劑包括水、林格氏溶液、U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。此外，傳統(tǒng)上使用無菌不 揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，能夠使用任何溫和不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘 油二酯。此外，在注射劑制備中使用脂肪酸，如油酸。
70
口服用固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將一 種或多種本發(fā)明的化合物與至少一種惰性可藥用載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填 料或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻 酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、 碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽，和碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，如石蠟；f)吸收 加速劑，如季銨化合物；g)潤濕劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如高嶺土和 膨潤土 ；和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們 的混合物混合。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可包含緩沖劑。在使用乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇的軟和硬填充的明膠膠 囊中也可以使用類似類型的固體組合物作為填料。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型能夠用包衣料和外殼，如腸溶包衣 和藥物配制領(lǐng)域中公知的其它包衣料制備。它們能夠任選含有乳濁劑，也能夠具有以延遲 方式僅在或優(yōu)選在腸道的特定部分中釋放活性成分的組成?？捎糜谘舆t活性劑釋放的材料 的實例能夠包括聚合物質(zhì)和蠟。直腸或陰道給藥用的組合物優(yōu)選是能夠通過將本發(fā)明的化合物與在環(huán)境溫度下 是固體但在體溫下是液體并因此在直腸或陰道腔中熔融和釋放活性化合物的合適的無刺 激性載體，如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制成的栓劑?？诜靡后w劑型包括可藥用乳狀液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化 合物外，該液體劑型還可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和 乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二 甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、 四氫糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除惰性稀釋劑外，該口服組合物還能夠包括輔助劑，如潤濕劑、乳化和懸浮劑、增 甜、調(diào)味和加香劑。本發(fā)明的化合物的局部或經(jīng)皮給藥用的劑型包括油膏、糊劑、霜劑、洗液、凝膠、粉 劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將所需的本發(fā)明的化合物在無菌條件下與可藥用載體和 任何所需防腐劑或可能需要的緩沖劑混合。眼科配制劑、滴眼液、眼藥膏、粉劑和溶液也被 視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該油膏、糊劑、霜劑和凝膠除本發(fā)明的活性化合物外還可含有動物和植物脂肪、 油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或 它們的混合物。粉劑和噴霧劑除本發(fā)明的化合物外還能夠含有乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸 鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑能夠另外含有常規(guī)推進(jìn)劑，如氯氟烴。本發(fā)明的化合物還能夠以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域中已知的那樣，脂質(zhì)體通常 衍生自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。通過分散在含水介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成脂質(zhì)體。 可以使用能夠形成脂質(zhì)體的任何無毒的、生理學(xué)可接受和可代謝的脂質(zhì)。脂質(zhì)體形式的本 組合物除本發(fā)明的化合物外還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選脂質(zhì)是單獨(dú)或一起使用的天 然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott，Ed.，Methods in Cell
71Biology,第 XIV 卷，Academic Press, New York, N. Y.，(1976)，第 33 頁及下列各頁。本發(fā)明的化合物的局部給藥用的劑型包括粉劑、噴霧劑、油膏和吸入劑。將該活性 化合物在無菌條件下與可藥用載體和任何所需防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼科配制劑、 眼藥膏、粉劑和溶液也被視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的含水液體組合物也特別有用。本發(fā)明的化合物能夠以衍生自無機(jī)或有機(jī)酸的可藥用鹽形式使用。本文所用的術(shù) 語“可藥用鹽”包括在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合與人和低等動物的組織接觸使用而沒有 不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏響應(yīng)等，與合理的效益/風(fēng)險比相稱并有效用于其預(yù)期用途的式 (I)的化合物的鹽和兩性離子。術(shù)語“可藥用鹽”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合與人和低等動物的組織接觸 使用而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏響應(yīng)等，與合理的效益/風(fēng)險比相稱的那些鹽?？伤?用鹽是本領(lǐng)域中公知的。該鹽能夠在本發(fā)明的化合物的最終分離和提純過程中原位制備或 單獨(dú)通過使游離堿官能與合適的有機(jī)酸反應(yīng)來制備。代表性的酸加成鹽包括，但不限于，乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、門冬氨 酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸 鹽、乙磺酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥 基丁酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸 鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、pectinate、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷 氨酸鹽、碳酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿性含氮基團(tuán)也能夠用低碳烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化 物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈 鹵化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化 物，如芐基和苯乙基溴化物等試劑季化。由此獲得水或油溶性或分散性產(chǎn)物。能夠在本發(fā)明的化合物的最終分離和提純過程中通過使含羧酸的部分與合適的 堿，如可藥用金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)來 原位制備堿性加成鹽?？伤幱名}包括，但不限于，基于堿金屬或堿土金屬，如鋰、鈉、鉀、鈣、 鎂和鋁鹽等的陽離子，和無毒季氨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲 胺、三乙胺、二乙胺和乙胺?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其它代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、 二乙醇胺、哌啶和哌嗪。本文所用的術(shù)語“可藥用酯”是指體內(nèi)水解的本發(fā)明的化合物的酯，并包括在人 體中容易分解以留下母體化合物或其鹽的那些。本發(fā)明的可藥用的無毒酯的實例包括 C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7環(huán)烷基酯，但C1-至-C4烷基酯是優(yōu)選的。式(I)的化合物 的酯能夠根據(jù)傳統(tǒng)方法制備?？伤幱悯ツ軌蛲ㄟ^含有羥基的化合物與酸和烷基羧酸，如乙 酸，或與酸和芳基羧酸，如苯甲酸反應(yīng)來附加到羥基上。在含羧酸基的化合物的情況下，由 含羧酸基的化合物通過該化合物與堿，如三乙胺和烷基鹵化物或三氟甲磺酸烷基酯，例如 與甲基碘、三氟甲磺酸甲酯、芐基碘或環(huán)戊基碘的反應(yīng)制備該可藥用酯。它們也能夠通過該 化合物與酸(如鹽酸)和醇(如乙醇或甲醇)，或與醇和偶聯(lián)劑(如1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)或1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC))的反應(yīng)制備。本文所用的術(shù)語“可藥用酰胺(amides) ”是指衍生自氨、伯C1-至-C6烷基胺和仲C1-至-C6 二烷基胺的本發(fā)明的無毒酰胺。在仲胺的情況下，該胺也能夠是含有一個氮原子 的5-或6-元雜環(huán)形式。衍生自氨的酰胺、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2 二烷基仲酰 胺是優(yōu)選的。式(I)的化合物的酰胺能夠根據(jù)傳統(tǒng)方法制備。能夠由含伯或仲胺基團(tuán)的化 合物通過含有氨基的化合物與烷基酐、芳基酐、?；u化物或芳?；u化物的反應(yīng)制備可 藥用酰胺。在含羧酸基的化合物的情況下，由含羧酸基的化合物通過該化合物與堿，如三乙 胺，脫水劑，如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑，和烷基胺或二烷基胺，例如與甲胺、二乙胺 或哌啶的反應(yīng)制備該可藥用酯。它們也能夠如加入的分子篩的情況那樣通過使該化合物與 酸，如硫酸和烷基羧酸，如乙酸，或與酸和芳基羧酸，如苯甲酸在脫水條件下反應(yīng)來制備。該 組合物能夠含有可藥用前藥形式的本發(fā)明的化合物。本文所用的術(shù)語“可藥用前藥”或“前藥”代表在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合與人 和低等動物的組織接觸使用而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏響應(yīng)等，與合理的效益/風(fēng)險 比相稱并有效用于其預(yù)期用途的本發(fā)明的化合物的那些前藥。本發(fā)明的前藥能夠快速體內(nèi) 轉(zhuǎn)化成式(I)的母體化合物，例如通過在血液中水解。在T. Higuchi和V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14of the A. C. S. Symposium Series 中禾口在 Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中提供全面論述。本發(fā)明還涉及在施用于有需要的患者時可通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化作用轉(zhuǎn)化成式(I) 的化合物的可藥用化合物。使用方法能夠改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得對特定患者、組 合物和給藥模式而言有效實現(xiàn)所需治療響應(yīng)的活性化合物的量。所選劑量水平取決于特定 化合物的活性、給藥途徑、治療的病癥的嚴(yán)重性以及治療的患者的狀況和先前病史。但是， 在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的是，以比實現(xiàn)所需治療效果所需的量更低的水平開始該化合物的劑 量并逐漸提高該劑量直至實現(xiàn)所需效果。當(dāng)用在上述或其它治療中時，治療有效量的本發(fā)明的化合物之一能夠以純凈形式 使用，或以可藥用鹽形式使用(如果存在這些形式)?；蛘撸摶衔锬軌蜃鳛楹兴龌?合物以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物施用。術(shù)語“治療有效量”的本發(fā)明的化合 物是指足以在適用于任何醫(yī)療治療的合理的效益/風(fēng)險比下治療失調(diào)癥的量的該化合物。 但是，要理解的是，本發(fā)明的化合物和組合物的總?cè)談┝坑芍髦吾t(yī)師在合理醫(yī)療判斷的范 圍內(nèi)決定。任何特定患者的特定治療有效劑量水平取決于各種因素，包括治療的失調(diào)癥和 該失調(diào)癥的嚴(yán)重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定組合物；患者的年齡、體重、一 般健康狀況、性別和飲食；所用特定化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄速率；治療持續(xù)時 間；與所用特定化合物結(jié)合或同時使用的藥物；和醫(yī)療領(lǐng)域中公知的類似因素。例如，在本 領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的是，以比實現(xiàn)所需治療效果所需的量更低的水平開始該化合物的劑量并 逐漸提高該劑量直至實現(xiàn)所需效果。 本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與一種或多種其它本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥，或 與一種或多種附加藥劑聯(lián)合給藥(即共同給藥)。聯(lián)合療法包括含有一種或多種本發(fā)明的 化合物和一種或多種附加藥劑的單一藥物配制劑的給藥，以及本發(fā)明的化合物和各附加藥 劑在它們各自的獨(dú)立藥物配制劑中給藥。例如，式(I)的化合物和一種或多種附加藥劑可
73以在具有各活性成分的固定比率的單一口服劑型組合物中一起施用于患者；或各藥劑可以 在獨(dú)立的口服制劑中給藥。當(dāng)使用獨(dú)立的制劑時，本發(fā)明的化合物和一種或多種附加藥劑可以基本在相同時 間(例如同時)或在錯開的時間(例如相繼)給藥。施用于人或動物的本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝繛榇蠹s0.01微克至大約150毫克。 更優(yōu)選的劑量可以為大約0.010微克至大約10毫克。如果需要，有效的日劑量可以分成用 于給藥的多劑量。因此，單劑量組合物可含有這樣的量或其約數(shù)以構(gòu)成日劑量。牛物活件的測定使用帕立骨化醇作為參照，評估化合物的生物活性以識別具有合意的生物化學(xué)特 性的潛在化合物。圖3顯示如何進(jìn)行這些評估的流程圖。首先使用與維生素D核受體的體 外結(jié)合、報道子基因檢驗和HL-60分化評估化合物活性。本發(fā)明的化合物根據(jù)與帕立骨化 醇相比的效力評級。選擇根據(jù)這些檢驗法中的一個或多個被發(fā)現(xiàn)具有為帕立骨化醇的大約 100倍低的效力的化合物進(jìn)行追加評估。接著使用正常小鼠評測化合物以測定鈣血作用和在適當(dāng)?shù)募?xì)胞系中測定對心血 管生物標(biāo)記，尤其是心肌細(xì)胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI-I)、血栓調(diào)節(jié)蛋白、凝血 栓蛋白-1和腎素的影響。也在As4. 1細(xì)胞中評測腎素活性。需要識別具有在小鼠中比帕 立骨化醇更小的鈣血作用和在生物標(biāo)記檢驗中比帕立骨化醇更大的效力的化合物。為了指示治療指數(shù)，接著在腎病大鼠模型中在PTH抑制和鈣血癥方面評測化合 物。目標(biāo)是識別治療指數(shù)(Ti)為帕立骨化醇的至少三倍的化合物和不在比帕立骨化醇更 大的程度上造成主動脈(或軟組織)鈣化的那些。最后，使用左心室肥大的體內(nèi)模型測定治療心血管病的潛力。隨著循環(huán)系統(tǒng)的 鈣化，發(fā)展高血壓。由于心臟必須更努力運(yùn)動以維持脈管系統(tǒng)中的流動，造成左心室的 mycocardium的增厚。需要大于帕立骨化醇的效力。下面更詳細(xì)描述各個這些活性評估，但本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉它們并承認(rèn)它們?yōu)槌?規(guī)技術(shù)。VDR 結(jié)合使用下列程序評估本發(fā)明的所選化合物與VDR的體外結(jié)合。將純化的重組全長人 維生素 D 核受體(可購自 PanVera/Invitrogen (Carlsbad，CA) Part Number P2190)在 VDR 結(jié)合緩沖液(50mM Tris (pH 7. 5)、5mM DTT、300mM KCl、0· 01 % TTOEN 20)中稀釋。在即將檢 驗之前，在硅化Eppendorf管中在結(jié)合緩沖液中稀釋[3H]-骨化三醇(Ια，25_ 二羥基[23， 24 (n) -3H]膽鈣化甾醇，Amersham Biosciences, Piscataway, NJ ；產(chǎn)品編號 TRK588-5UCI)。 各受試化合物隨后在結(jié)合緩沖液中連續(xù)稀釋至本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定的適合檢驗的 濃度。將稀釋的受試化合物或陽性對照物(帕立骨化醇，可作為ZEMPLAR購自Abbott Laboratories, Illinois)添力口至Ij Θ6 孑L微滴定板(ffallac Isoplate Part 1450—516，可購 自Perkin-Elmer Co. , Boston, ΜΑ)的各孔中，接著加入[3H]-骨化三醇(InM最終)。隨后向各孔中加入稀釋的VDR儲液(100納克/孔)。最終檢驗體積為100微升。 將填充的板在溫和搖振下在4°C培養(yǎng)過夜。培養(yǎng)18小時后，向各孔中加入再懸浮在結(jié)合緩 沖液中的20微升小麥胚芽凝集素-涂布的硅酸釔閃爍親近檢驗(SPA)珠(可購自Amersham Biosciences, Piscataway, NJ ；Part#RPNQ0270) (200 微克 / 孔)并將該板在溫和搖振下在室溫下培養(yǎng)2小時。隨后使用Packard Top-Count計數(shù)結(jié)合的[3H]-骨化三醇。非特異性 結(jié)合是指在過量(IOuM)帕立骨化醇存在下結(jié)合的cpm[3H]-骨化三醇。表1.概括對所選化合物獲得的結(jié)合數(shù)據(jù)表 1. VDRE報道子基因檢驗也通過考察維生素D響應(yīng)元件(VDRE)報道子基因檢驗法來評估化合物活性。在 96孔板中在含有10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中以 4x105個細(xì)胞/毫升(100微升/孔) 培養(yǎng)具有穩(wěn)定的VDR表達(dá)的人胚腎細(xì)胞(HEK細(xì)胞)。細(xì)胞用0. 2微克/孔的VDRE-熒光素 酶-報道子結(jié)構(gòu)體(來自Y.Li，University of Chicago)轉(zhuǎn)染，然后用受試藥劑以所示濃 度處理24小時。隨后根據(jù)制造商指示(Promega，Madison，WI)測量熒光素酶活性。檢驗各 樣品的信號強(qiáng)度且檢驗信號的提高顯示在表2中。表2. HL-60 分化人早幼粒細(xì)胞白血病(HL60)細(xì)胞獲自American Type Culture Collection (ATCC Cat. #CCL-240, Manassas, Virginia)。細(xì)胞在 5% CO2 下和 37°C保存在含有 10%胎牛血清 (可購自 Invitrogen, Carlsbad, CA)的 RPMI 1640 培養(yǎng)基(可購自 Invitrogen, Carlsbad, CA)中。細(xì)胞每周傳代，并且不使其變成>90%融合。對于該檢驗，細(xì)胞在200微升培養(yǎng)基 中以每孔5x10s個細(xì)胞置于板中。受試化合物以KT6-KTkiM的濃度在培養(yǎng)基中稀釋，隨后 添加到適當(dāng)?shù)目字?。?xì)胞隨后在5% CO2氣氛中在37°C培養(yǎng)4天。培養(yǎng)后，從各孔抽出培 養(yǎng)基并在各孔中加入75微升NBT溶液(氮藍(lán)四唑200ng/mL PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯)和2mg/ml在蒸餾H2O中的NBT (氮藍(lán)四唑))，接著在37°C進(jìn)一步培養(yǎng)2小時。 在培養(yǎng)后，在各孔中加入150微升裂解液(225毫升二甲基甲酰胺，67. 5克SDS)、PMA儲液 (2毫克/毫升在乙醇中)，并使該板在室溫下靜置4小時。檢驗HL-60細(xì)胞分化。作為時 間的函數(shù)，檢查各化合物對細(xì)胞生長的影響；在570nm下測量各孔中的吸光度。表3顯示所 選化合物的EC50。表3. As4. 1 中的腎素 mRNA在濕潤的5% C02_95%空氣氣氛中在37°C，在含有10%胎牛血清的Dulbecco，s Modified Eagle Medium DMEM(可購自 Invitrogen，Carlsbad, CA)中培養(yǎng) As4. 1 細(xì) 胞(ATCC，Manassas, VA)。通過 LIPOFECTAMINE 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA)用 pcDNA-hVDR質(zhì)粒(Yan Chun Li,University of Chicago提供)轉(zhuǎn)染細(xì)胞。根據(jù)制造商規(guī) 程通過LIPOFECTAMINE 2000用pcDNA-hVDR質(zhì)粒轉(zhuǎn)染siRNA。轉(zhuǎn)染后24小時，用受試藥 劑處理細(xì)胞。M MyiQ Real-time PCR Detection System( nj^g BioRad, Hercules, CA) it 行實時反轉(zhuǎn)錄-PCR。各樣品具有25微升的最終體積，含有100納克cDNA、各0. 4mM的正
76向和反向PCR引物和0. ImM的TaqMan 探針。使用用報道子6_羧基熒光素(FAM) 5’標(biāo)記 和用猝滅劑四甲基若丹明(TAMRA)3’標(biāo)記的TaqMan 探針，且引物和探針組獲自Applied Biosystems (Foster City, CA)。溫度條件由在95°C 5分鐘的步驟和接著在60°C 1分鐘 和在95°C 15秒的45個循環(huán)構(gòu)成。在PCR反應(yīng)的各延伸階段中收集數(shù)據(jù)并用附帶軟件包 (BioRad, Hercules, CA)分析。測定各基因的閾循環(huán)數(shù)。所選IC50值顯示在表4中。表 4. 平滑肌細(xì)胞中的心血管生物標(biāo)記在濕潤的5% C02_95%空氣氣氛中在37°C，在平滑肌培養(yǎng)基SmGM_2(可購自Lonza Bioscience)中培養(yǎng)人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞(CASMC)的原代培養(yǎng)物(可購自Cambrex， ffalkersville, MD)，其中所述SmGM_2含有5. 5mM葡萄糖、5% FB S、50微克/毫升艮他霉 素、50納克/毫升兩性霉素_B、5微克/毫升胰島素、2納克/毫升人重組成纖維細(xì)胞生長 因子(hFGF)和0. 5納克/毫升人重組表皮生長因子(hEGF)。細(xì)胞生長至> 80%融合并在 5代內(nèi)使用。用MyiQReal-Time PCR Detection System(BioRad，Hercules，CA)進(jìn)行實時反轉(zhuǎn) 錄-PCR。各樣品具有25微升的最終體積，含有100納克cDNA、各0. 4mM的正向和反向PCR 引物和 0. ImM 的相關(guān)基因的 TaciMan 探針(Applied Biosystems, Foster City, CA) 溫度 條件由在95°C 5分鐘的步驟，接著在60°C 1分鐘和在95°C 15秒40個循環(huán)而構(gòu)成。在PCR 反應(yīng)的各延伸階段中收集數(shù)據(jù)并用軟件包(BioRad，Hercules，CA)分析。測定各基因的閾 循環(huán)數(shù)。SDS-PAGE和蛋白質(zhì)印跡分析將細(xì)胞(每樣品IxlO6個細(xì)胞)或細(xì)胞提取物制品 溶解在 SDS-PAGE 樣品緩沖液(Invitrogen，Carlsbad, CA)中，并通過 Pierce (Rockford， IL)BCA蛋白檢驗法測定各樣品中的蛋白質(zhì)含量。通過SDS-PAGE使用4-12% NuPAGE凝 膠(Invitrogen，Carlsbad, CA)分解樣品，并將蛋白質(zhì)電泳轉(zhuǎn)移到PVDF膜上以進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡法。該膜在25°C用PBS-T中的5%脫脂奶粉封閉1小時，然后在4°C在PBS-T中用 兔抗-骨保護(hù)素多克隆抗體(1 100倍稀釋，Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)、鼠抗-纖溶酶原激活物抑制劑-I(PAI-I)單克隆抗體(1000-倍稀釋，Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)、鼠抗-凝血栓蛋白-1 (THBSl)單克隆抗體(2000-倍稀 釋，Calbiochem, La Jolla, CA)、鼠抗-血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)單克隆抗體(2000-倍稀釋， Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)、鼠抗-VDR 單克隆抗體(1 500 倍稀釋)、鼠 抗-PPAR γ (1 200 倍稀釋)單克隆抗體(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), 兔抗-NF κ B 多克隆抗體(1 200 倍稀釋，Cell Signaling Technology，Danvers，ΜΑ)或兔 抗-Ncorl多克隆抗體(1 200倍稀釋，Abeam Inc.，Cambridge，MA)培養(yǎng)過夜。用PBS-T 洗滌該膜并用辣根過氧化物酶-標(biāo)記的抗-鼠(用于VDR和PPARy)或抗-兔(用于骨保護(hù) 素，NFk B和Ncorl的65亞單位)二抗在25°C培養(yǎng)1小時。然后用檢測試劑(SuperSignal WestPico, Pierce, Rockford, IL)培養(yǎng)該膜。通過使該紙暴露在Kodak BioMax膠片中，顯 示特定譜帶。通過Quantity One (BioRad，Hercules，CA)量化譜帶強(qiáng)度。所選IC5tl和EC5tl 值顯示在表5中。表 5. IH常小鼠鈣血癥模型雄性的C57BL6小鼠獲自Jackson Laboratories。該小鼠用正常飲食飼養(yǎng)四天 (D10001, Research Diets Inc.)。用在三log劑量范圍內(nèi)給藥的賦形劑(20%乙醇/30% 丙二醇/50%水，0.05毫升，s. c.)或受試藥劑開始治療。動物每天給藥一次，持續(xù)3天。在 最后一次給藥后24小時，動物用氯胺酮/甲苯噻嗪(100/18mg/kg)麻醉并通過心臟穿刺術(shù) 放學(xué)以測量PTH和其它端點(diǎn)。PTH 禾口礦物質(zhì)的測量使用 Abbott Aeroset (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)由血清測量鈣(Ca)、血清磷(Pi)、肌酸酐和BUN。使用i-STAT 系統(tǒng)(Abbott Laboratories, East Windsor, NJ)測定血液離子鈣(iCa)。使用獲自 ALPCO/Immutopics， Inc. (Windham, NH)的小鼠甲狀旁腺激素(PTH)EIA試劑盒測量血清PTH。所選數(shù)據(jù)顯示在 表6中。圖4中的圖給出劑量響應(yīng)的指示。要注意的是，實施例1在至少三log劑量范圍 內(nèi)造成大約30%的PTH降低且沒有大于lmg/dL的血清鈣附隨升高。這種數(shù)據(jù)表明與受試的其它兩種化合物相比更寬的治療窗潛力。數(shù)據(jù)分析計算各組的平均值士平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。使用單因素方差分析和隨后 Dunnett' s試驗評估賦形劑和藥物治療組之間的差異。*p < 0. 05 =顯著性表 6. 尿毒癥大鼠中的主動脈鈣化5/6腎切除的大鼠雄性Sprague-Dawley，5/6NX大鼠( 200克)獲自Charles River0使用標(biāo)準(zhǔn)的兩步驟外科手術(shù)切除程序進(jìn)行腎切除。在腎切除后大約2周開始，用誘 導(dǎo)高磷血癥的飲食(0. 9%磷和0. 6%鈣)飼養(yǎng)大鼠達(dá)到該研究的持續(xù)時間，以誘導(dǎo)繼發(fā)性 甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)。在使用特殊飲食4周后，大鼠每周三次接受賦形劑(5%乙醇 /95%丙二醇；0.4mL/kg;i.p.)或受試藥劑，持續(xù)41天。在第0、13和41天，收集血液(給 藥后24小時)。為使病狀中的差異引發(fā)的偏差最小化，在高磷飲食4周后(在治療前)評估5/6NX 大鼠，并對研究用的大鼠采用下列納入/排除標(biāo)準(zhǔn)·血清肌酸酐=0.8-2. Omg/dL (假對照=0. 43 士 0. 0 lmg/dL ；η = 20)·排除血清鈣彡 8. 5mg/dL (假對照=10. 05士0. 05mg/dL ；η = 20)·排除血清磷> 12mg/dL (假對照=7. 09士0. 12mg/dL ；η = 20)·排除:iPTH < 400pg/mL (假對照=430士33pg/mL ；η = 20)PTH和血清礦物質(zhì)水平的測量使用大鼠完整PTH ELISA試劑盒(ALPCO/ Immutopics, Inc. ，Windham, NH) IlJfiiiiyf Ρ 。Abbott Aeroset (Abbott, Abbott Park, IL)測量血清鈣、磷、肌酸酐和BUN濃度。使用i-STAT 便攜式臨床分析儀(Abbott Laboratories, East Windsor, NJ) flj胃Hi^ff丐。切開主動脈，與外來組織分離，稱重，在高溫下化成灰燼，在酸緩沖劑中稀釋，并用 Aeroset 臨床分析儀(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)分析總鈣。數(shù)據(jù)分析列出各組的平均值士 SEM。使用單因素方差分析(anovaOne-Way AN0VA)和隨后Dunnett ‘ s post-hoc試驗評估SHAM、賦形劑和VDRA-治療組中的相應(yīng)天數(shù) 之間的差異。*P < 0. 05對(vs)相應(yīng)天數(shù)；#p < 0. 05對(vs)5/6NX。 實施例1在< 100 μ g/kg下對主動脈鈣化沒有影響。 研究1 該研究的目的是在5/6NX大鼠模型中比較實施例1對血清PTH、離子Ca++、總Ca++和磷的影響。方法在6周尿毒癥中，5/6NX大鼠在研究之前用正常飲食(Teklad 8640 ；0.9% Phos.和1. 1% Ca++)喂飼4周，并在該研究持續(xù)期間用該飲食飼養(yǎng)。用賦形劑和10、30或 10(^8/1^的4-實施例1治療5/6似大鼠。大鼠每周三次腹膜注射給藥，持續(xù)2周。在第 O和13天收集血液以測定PTH、離子Ca++、總Ca++和磷的濃度。用配對t_試驗進(jìn)行統(tǒng)計分 析以比較第O天對(vs.)第13天；在ρ < 0. 05下實現(xiàn)統(tǒng)計顯著性。結(jié)果在30和100 μ g/kg下的實施例1治療分別將PTH降低26%和78%。在 100 μ g/kg的實施例1下，離子化的和總Ca++都升高。實施例1不影響血清磷水平；但是， 在賦形劑治療的假對象(sham)和5/6NX大鼠中降低。研究2 用于測定用實施例1 (1，10 & 100 μ g/kg)治療是否減輕5/6NX尿毒癥大 鼠中的左心室肥大(LVH)。方法之前的研究表明，5/6NX大鼠是高血壓的并存在左心室肥大。因此，5/6NX大 鼠在2周尿毒癥獲自Charles River并在研究前4周喂飼TD04151 (0. 6% Ca和0.9% P)。 用實施例1(1,10 & 100 μ g/kg)或賦形劑(95% PG/5% EtOH)治療5/6NX,每周3次，持續(xù) 六周。在第0、13和41天，提取血液(給藥后24小時)。在6周治療期結(jié)束時，用異氟烷 麻醉大鼠，并進(jìn)行超聲心動描記術(shù)。根據(jù)美國超聲心動描記術(shù)學(xué)會(American Society of Echocardiography)的建議使用立方法(cube method)測定左心室質(zhì)量。在安樂死后，獲 得左心室重量的直接測量。注為了比較，在此研究中包括來自之前的研究的賦形劑治療的 SHAM和5/6NX大鼠(每周三次，持續(xù)六周)。所有值為平均值士 SEM。使用ANOVA和在注明 時使用t-試驗分析數(shù)據(jù)。*表明與SHAM相比ρ < 0. 05。結(jié)果實施例1 (1，10和100 μ g/kg,每周三次，持續(xù)六周)治療的5/6NX大鼠與賦 形劑治療的5/6NX大鼠相比，左心室質(zhì)量沒有可檢出的差異。組之間不存在心功能差異。與 對照組相比，用實施例1治療不加劇LVH。本發(fā)明的方法本發(fā)明的化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)維生素D受體的作用。特別地，本發(fā)明的化 合物和組合物能夠用于治療和預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的失調(diào)癥。通常，能夠通過選擇性 調(diào)節(jié)哺乳動物體內(nèi)的維生素D受體，優(yōu)選通過單獨(dú)或與另一活性劑結(jié)合(例如作為治療方 案的一部分)施用本發(fā)明的化合物或組合物來改善這類失調(diào)癥。本發(fā)明的化合物，包括但不限于實施例中指定的那些，具有對維生素D受體的親 合力。作為維生素D受體活化劑，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防許多維生素D受體介 導(dǎo)的疾病或病癥。例如，維生素D受體活化劑已表明在降低甲狀旁腺激素水平方面發(fā)揮顯著作 用(Hudson，J. Q. The Annals of Pharmacotherapy，2006，40，1584-1593)。因此，維生 素D受體活化劑適用于治療與慢性腎病相關(guān)的病癥和失調(diào)癥。一些維生素D受體活化劑 不上調(diào)腸內(nèi)維生素D受體，由此限制鈣血和高磷血效應(yīng)和相關(guān)的副作用(Slatopolsky， Ε. ；Finch, J. ；Ritter, C. ；Takahashi, F. American Journal of Kidney Disease,1998, 4，S40-S47)。研究已表明，維生素D受體活化劑療法減輕腎病的發(fā)展(Agarwal，R.； Acharya, M. ；Tian, J. ；Hippensteel, R. L. ；Melnick, J. Z. ；Qiu, P. ；Williams, L. ；Batlle, D.Kidney International，2005，68，2823—2828 禾口 Schwarz，U. ；Amann, K. ；Orth, S. R.；
81Simonaviciene, A. ；Wessels, S. ；Ritz, E. Kidney International,1998,53,1696-1705)。此外，維生素D受體活化劑已表明參與骨骼和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡。這些受體活 化劑對腸內(nèi)鈣吸收和隨后對骨的合成代謝活性是重要的(Hendy，G.N. ； Hruska, K. Α.； Methew, S. ；Goltzman, D. Kidney International，2006，69，218-223)。某些激動劑已表 現(xiàn)出在對甲狀旁腺激素抑制的影響減輕的情況下選擇性治療骨病的潛力(Shevde，N.K.； Plum，L Α. ；Clagett-Dame，Μ. ；Yamamoto, H. ；Pike，J. W. ；DeLuca，H. F。Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002,99,13487-13491 ；Uchiyama, Y. ；Higuchi，Y. ；Takeda，S. ；Masaki, Τ.； Shira-Ishi，Α. ；Sato，K. ；Kubodera，N. ；Ikeda，K. ；Ogata，Ε·Bone，2002，4，582—588 禾口 Shiraishi，Α. ；Higashi，S. ；Ohkawa, H. ；Kubodera，N. ；Hirasawa，Τ. ；Ezawa, I. ；Ikeda, K. ；Ogata, Ε. Calcified Tissue International，1999，65，311-316)。維生素D受體活化劑已表明對循環(huán)系統(tǒng)的許多方面具有影響。該維生素D受體 系統(tǒng)在維持抗血栓形成的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用(Aihara，K. ；Azuma, H. ；Akaike, M.； Ikeda, Y. ；Yamashita, M. ；Sudo, T. ；Hayashi, H. ；Yamada, Y. ；Endoh, F. ；F u. jimura，Μ.； Yoshida，Τ. ；Yamaguchi，H. ；Hashizume，S. ；Kato, M. ；Yoshimura, K. ；Yamamoto, Y. ；Kato, S. ；Matsumoto, T. J. Biol. Chem.，2004，279，35798-35802)。維生素 D 受體活化劑已表明 改變對凝結(jié)而言重要的蛋白質(zhì)，如血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織因子和纖溶酶原激活物抑制劑1的 表達(dá)和活性，從而在動脈粥樣硬化病中提供潛在治療(Beer, Τ. Μ. ；Venner, P.M. ； Ryan, C. W. ；Petrylak，D. P. ；Chatta，G. ；Ruether, J. D. ；Chi, K. N. ；Curd，J. G. ；DeLoughery, T.G.British Journal of Haematology，2006，135，392-394 禾口 Ohsawa，M. ； Koyama, Τ.； Yamamoto, K. ；Hirosawa,S. ；Kamei,S. ；Kamiyama，R. Circulation，2000，102，2867-2872)。 腎素-血管緊張素II系統(tǒng)在血壓調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，且升高的腎素水平造成高血壓和心臟肥 大。維生素D受體活化劑直接抑制維生素D受體依賴性機(jī)制中的腎素基因轉(zhuǎn)錄，從而為此系 統(tǒng)提供控制機(jī)制(Li，Y. C. ；Qiao,G. ；Uskokovic,M. ；Xiang,ff. ；Zheng,W. ；Kong, J. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology，2004，89—90，397—392)。接受維持性血 液透析的慢性腎病患者?；加行难懿l(fā)癥，其中由左心室肥大引起的缺血性心臟病是最 顯著的。甲狀旁腺功能亢進(jìn)是一項病因，甚至用維生素D受體活化劑部分控制也會在不改 變其它血液動力學(xué)參數(shù)的情況下遏制心肌肥大(Park, C. W. ；Oh, Y. S. ；Shin, Y. S. ；Kim, C. -Μ. ；Kim, Y. -S. ；Kim, S. Y. ；Choi, Ε. J. ；Chang, Y. S. ；Bang, B. K. American Journal of Kidney Diseases,1999，33，73—81)。維生素D受體在免疫系統(tǒng)的大多數(shù)細(xì)胞類型上表達(dá)，特別是在調(diào)節(jié)T細(xì)胞響應(yīng)方 面。目前，維生素D受體活化劑局部用于治療牛皮癬。動物模型表明，維生素D受體活化 劑能夠有益于治療關(guān)節(jié)炎、自體免疫性糖尿病、實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、炎性腸病或全 身性紅斑狼瘡，表明在人體中的治療應(yīng)用的擴(kuò)展(Adorini，L. Cellular Immunology, 2005, 233，115-124)。癌癥所涉及的許多信號通路受維生素D受體活化劑影響。盡管有大量的多樣 性，但它們在通過基因組和非基因組機(jī)制介導(dǎo)的多種癌癥中主要負(fù)責(zé)抗增殖、抗血管 生成禾口促分化效應(yīng)(Deeb, K. K. ；Trump, D. L. Johnson, C. S. Nature Reviews Cancer, 2007，7，684-700)。在前列腺中細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中，維生素D代謝的角色看起來是重要的 (Lou, Y. -R. ；Qiao，S. ；Talonpoika，R. ； Syvala5 H. ；Tuohimaa, P. Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology，2004，92，317-3250)。維生素 D 受體活化劑對自 分泌生長因子IL-6和IL-8的抑制與卡波西肉瘤的發(fā)展有聯(lián)系(Masood，R. ；Nagpal, S.； Zheng, Τ. ；Cai，J. ；Tulpule，Α. ；Smith, D. L. ；Gill, P. S. Blood,2000，96，3188-3194)。維 生素D類似物對白血病細(xì)胞施加分化作用(James, S. Y. ；Williams, Μ. Α. ；Newland, Α. C.； Colston, K.W.Gen. Pharmac.，1999，32，143—154)。能夠改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得對特定患者、組 合物和給藥模式而言有效實現(xiàn)所需治療響應(yīng)的一種或多種活性化合物的量。所選劑量水平 取決于特定化合物的活性、給藥途徑、治療的病癥的嚴(yán)重性以及治療的患者的狀況和先前 病史。但是，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的是，以比實現(xiàn)所需治療效果所需的量更低的水平開始該 化合物的劑量并逐漸提高該劑量直至實現(xiàn)所需效果。當(dāng)用在上述或其它治療中時，治療有效量的本發(fā)明的化合物之一能夠以純凈形式 使用，或以可藥用鹽、酯、酰胺或前藥形式使用(如果存在這些形式)?；蛘?，該化合物能夠 作為含有所述化合物以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物施用。術(shù)語“治療有效量” 的本發(fā)明的化合物是指足以在適用于任何醫(yī)療治療的合理的效益/風(fēng)險比下治療失調(diào)癥 的量的該化合物。但是，要理解的是，本發(fā)明的化合物和組合物的總?cè)談┝坑芍髦吾t(yī)師在合 理醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)決定。任何特定患者的特定治療有效劑量水平取決于各種因素，包括 治療的失調(diào)癥和該失調(diào)癥的嚴(yán)重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定組合物；患者 的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所用特定化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄速 率；治療持續(xù)時間；與所用特定化合物結(jié)合或同時使用的藥物；和醫(yī)療領(lǐng)域中公知的類似 因素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的是，以比實現(xiàn)所需治療效果所需的更量低的水平開始該 化合物的劑量并逐漸提高該劑量直至實現(xiàn)所需效果。施用于人或低等動物的本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝繛榇蠹s0. 01微克至大約150 毫克。更優(yōu)選的劑量可以為大約0.010微克至大約10毫克。如果需要，有效的日劑量可以 分成用于給藥的多劑量。因此，單劑量組合物可能含有這樣的量或其約數(shù)以構(gòu)成日劑量。本發(fā)明的化合物是通過改變受體或信號傳輸?shù)幕钚詠碚{(diào)節(jié)維生素D受體的功能 的維生素D受體活化劑。因此，向哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物提供了選擇 性調(diào)節(jié)維生素D受體的作用的方法。此外，向哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物提供了治療或預(yù)防選自腎 病、與慢性腎病相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、骨營養(yǎng)不良、血栓 形成、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、心肌肥大、高血壓、自體免疫失調(diào)、免疫抑制、移植排斥、關(guān)節(jié) 炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、炎性腸病、1型糖尿病和全身性紅斑狼瘡、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳癌、 白血病和卡波西肉瘤的病癥或失調(diào)癥的方法。更優(yōu)選地，向哺乳動物施用治療有效量的式 (I)的化合物提供了治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高血壓和心肌肥大的方法。通過上述方法確定的化合物可作為僅有的藥劑給藥或與一種或多種其它藥劑聯(lián) 合給藥，其中該聯(lián)合不造成不可接受的不利作用。要理解的是，上文的詳述和附隨實施例僅是示例性的，且不應(yīng)被視為對本發(fā)明的 范圍的限制，該范圍僅由所附權(quán)利要求及其對等物規(guī)定。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易看出對所公 開的實施方案的各種變動和修改?？梢栽诓槐畴x其精神和范圍的情況下作出這類變動和修 改，包括但不限于與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成法、制劑和/或使用方法相關(guān)的那些。
權(quán)利要求
式(I)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中與X相連的碳能夠具有R或S構(gòu)型；X是 CH2OR1、 CH2OC(O)R2、 CR3R4 (CH2)m CR5R6 CR7(CH3)2或OR8；Y1和Y2各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Y3和Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基；Z1是氟、羥基或羥甲基；Z2是氟或羥基；R1是氫、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羥烷基；R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基，條件是兩者不都是烷氧基；R5和R6獨(dú)立地為氫或烷基；R7是氫、烷氧基或羥基；R8是 CH2CH2C(CH3)2OH；且m是1、2或3。FPA00001184760700011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基； Y3和Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基； Z1是氟、羥基或羥甲基； Z2是氟或羥基；R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基，條件是兩者不都是烷氧基； R5和R6獨(dú)立地為氫或烷基； R7是氫、烷氧基或羥基；且 m是1或2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2 —起構(gòu)成亞甲基； Y3和Y4各自是氫;Z1是羥基； Z2是羥基；R3和R4之一是氫且另一個是烷氧基； R5和R6之一是氫且另一個是烷基； R7是烷氧基；且 m是1。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4各自是氫； Z1是羥基； Z2是羥基；R3和R4之一是氫且另一個是烷氧基； R5和R6之一是氫且另一個是烷基； R7是烷氧基；且 m是1。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是氟；Z2是羥基；R3和R4是氫；R5和R6是氫；R7是羥基；且m是1。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥基；Z2是氟；R3和R4是氫；R5和R6是氫；R7是羥基；且m是1。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ； Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4—起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥甲基； Z2是羥基； R3和R4是氫； R5和R6是氫； R7是羥基；且 m是1。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4各自是氫;Z1是羥基；Z2是羥基；R3和R4是氫；R5和R6之一是氫且另一個是烷基； R7是氫；且 m是1 ο
9.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4各自是氫;Z1是羥基；Z2是羥基；R3和R4是氫；R5和R6之一是氫且另一個是烷基·， R7是羥基；且 m是1 ο
10.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-CR3R4- (CH2) m-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ；Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4—起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥基；Z2是羥基；R3和R4是氫；R5和R6之一是氫且另一個是烷基； R7是氫；且 m是I0
11.權(quán)利要求1的化合物，其中 X 是-CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羥烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且 R2是烷基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4—起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且 R2是烷基氨基。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且 R2是烷基羰氧基烷基。
15.權(quán)利要求11的化合物，其中 X 是 -CH2OC (0) R2 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且 R2是羥烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中 X 是 -CH2OR1 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且R1是氫、烷基或芳基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中 X 是-CH2OR1 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且 R1是氫。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中 X 是-CH2OR1 ；Y1和Y2各自是氫; Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基； Z1是羥基； Z2是羥基；且 R1是芳基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中 X 是-OR8 ；Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥基；Z2是羥基；且R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中 X 是-OR8 ；Y1和Y2各自是氫;Y3和Y4 —起構(gòu)成亞甲基；Z1是羥甲基；Z2是羥基；且R8 是-CH2CH2C (CH3) 20H。
21.化合物，其是新戊酸(2S)-2-[(lR, 3R, 7E，17 β )-1，3- 二羥基 -2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二 烯-17-基]丙基酯；(lR，3R，7E，17β)-17-[(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7-二 烯-1，3-二醇；新戊酸(2R) -2-[(lR, 3R，7E，17 β ) _1，3- 二羥基 -2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二 烯-17-基]丙基酯；'2，2- 二甲基丁酸(2S) -2- [ (1R，3R，7Ε，17 β ) -1，3- 二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；叔丁基氨基甲酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17β)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；(2-(乙酰氧基)-2_ 甲基丙酸(2S)-2-[(lR，3R，7E，17i3)-l，3-二羥基-2-亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-17-基]丙基酯；(1R，3R，7E) -2-亞甲基-17-[ (1R，4S) -1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二 烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E，17 β )-17- [ (IS)-1-(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙基]_2_ 亞甲基-9，10-裂 環(huán)雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E)-17-[ (1R，4S)-1，4，5-三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1，3- 二醇； (1S，3R，5Z，7E，24R) -22，25- 二 甲氧基 _9，10-裂環(huán)麥角-5,7,10-三烯-1,3- 二醇； (1R，3R，7E，17 3)-17-[(1S，4R)_2，5- 二 甲氧基 _1，4，5-三甲基己基]-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-1，3-二醇；(1R，3R，7E，17 β ) -2-亞甲基-17-[ (IS)-1-甲基-2-苯氧基乙基]-9，10-裂環(huán)雌-5， 7-二烯-1，3-二醇；(1R，3S，5Ζ，7Ε，17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_ 羥基-1，5- 二甲基己基]-2-亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1-醇；(2-羥基-2-甲基丙酸(2S) -2- [ (1R，3R，7Ε，17 β ) -1，3- 二羥基-2-亞甲基-9，10-裂環(huán) 雌-5，7-二烯-17-基]丙基酯；(1R，3R，7Ε，17 β )-17-[ (1R，4R) -5-羥基-1，4，5-三甲基己基]_9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二 烯-1，3-二醇；(lR，3R，5E，7E，17β)-17-[(lR)-5-羥基-l，5-二甲基己基]-3-(羥甲基)-2-亞甲 基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1-醇；(lR，3R，5E，7E，17i3)-3-(羥甲基)_17_[ (IS)-1-(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙 基]-2-亞甲基-9，10-裂環(huán)雌-5，7- 二烯-1-醇；或(1R，3S，5E，7E，17 β ) _3_ 氟-17-[ (IR) _5_ 羥基-1，5- 二甲基己基]-2-亞甲基-9， 10-裂環(huán)雌-5，7-二烯-1-醇； 或它們的可藥用鹽。
22.藥物組合物，其在可藥用載體中包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
23.制造(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]_7a_甲基八 氫-IH-茚-4-酚的方法，包括(a)使維生素D2與臭氧在甲醇和吡啶中在大約-70°C反應(yīng)以提供(2S)-2-[(lR，3aR， 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氫_1Η_茚基]丙醛；(b)使(2S)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛與大約 0. 05至0. 30當(dāng)量的選自吡咯烷或哌啶的堿在選自叔丁基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸異丙 酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶劑中在為或大約為環(huán)境溫度下在惰性氣氛下反應(yīng)大約10至 24小時；在繼續(xù)攪拌大約另外24至120小時的情況下添加大約另外0. 1當(dāng)量的該堿提供 (2R) -2- [ (1R，3aR，7aR) -7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚 基]丙醛和(2S) -2- [ (1R，3aR， 7aR) -7a-甲基_4_氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛的比率為大約1 1至2 1的混合物；(c)使(2R)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛和 (2S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基_4_氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛的混合物與硼氫化鈉在叔丁基甲醚或乙腈和選自甲醇、乙醇和正丙醇的質(zhì)子溶劑的混合物中在大約0至15°C反 應(yīng)，隨后經(jīng)大約0. 5至3小時時期逐漸升溫至室溫以提供(1R，3aR, 4S，7aR)-1-[ (IR) -2-羥 基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚禾口 (1R，3aR，4S，7aR)-1-[ (IS) _2_羥基-1-甲 基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚的比率為大約1 1至2 1的混合物；通過色譜提 純法提高(R)-異構(gòu)體的比率；和(d)使(1R，3aR, 4S，7aR) + [ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚 和(1R，3aR, 4S，7aR) -I-[ (IS) -2-羥基-I-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚的混合 物與1至3摩爾當(dāng)量的乙酸乙烯酯和15至300重量％的選自脂肪酶AK或脂肪酶PS的酶 在選自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸異丙酯的溶劑中在大約5至50°C反應(yīng)大約4至7小時 和在0至15°C反應(yīng)大約2至15小時，以提供(lR，3aR，4S，7aR)-l-[(lR)-2-羥基-1-甲基 乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚和不想要的乙酸酯形式的異構(gòu)體，將它們色譜分離。
24.使式(II)的A-環(huán)氧化膦與式(III)的C/D-環(huán)酮偶聯(lián)的方法，包括 (a)在甲苯中使式(II)的A-環(huán)氧化膦與大約1.4當(dāng)量的式(III)的C/D-環(huán)酮混合， 隨后蒸發(fā)揮發(fā)物；該過程重復(fù)第二次；其中 Y1和Y2各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基； Y3和Y4各自是氫或一起構(gòu)成亞甲基； Z5是氟、-0-(羥基-保護(hù)基)或-CH2O-(羥基-保護(hù)基)； Z6是氟或-o-(羥基-保護(hù)基)；X1 是-CH2OR1、-CH2OC (0) R2、-CR3R4- (CH2) m-CR5R6_CR7a (CH3) 2 或 OR8a ； R1是氫、烷基或芳基；R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羥烷基；R3和R4獨(dú)立地為氫或烷氧基，條件是兩者不都是烷氧基；R5和R6獨(dú)立地為氫或烷基；R7a是氫、烷氧基、羥基或被保護(hù)的羥基；R8a 是-CH2CH2C (CH3) 20H 或-CH2CH2C (CH3) 20Si (CH3) 3 ；且m是1、2或3， (b)在大約-80至-65°C將式(II)的A-環(huán)氧化膦和式(III)的C/D-環(huán)酮的混合物溶 解在四氫呋喃中；(c)在繼續(xù)攪拌15至30分鐘的情況下緩慢添加堿，如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化 鋰，隨后升溫至大約-10至10°C并在此溫度下再攪拌大約15至30分鐘以提供式(IV)的化
25.式(V)的化合物， 其中Yla和Y2a各自是氫；Y3和Y4各自一起構(gòu)成亞甲基；Z3是-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)或-CH2O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)；且Z4是氟、-o-(叔丁基二甲基甲硅烷基)或-o-(叔丁基二苯基甲硅烷基)條件是Z3和Z4不能都是-o-(叔丁基二甲基甲硅烷基)。
26.權(quán)利要求25的化合物，其選自(3R，5R) -3- {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} -5- {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基] 氧基}-4-亞甲基環(huán)己酮；和(3R，5R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}甲基)-4-亞甲基環(huán)己酮；和(3R，5R)-3，5-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4_亞甲基環(huán)己酮。
27.治療或預(yù)防受維生素D受體調(diào)節(jié)的病癥、失調(diào)癥或缺陷的方法，其中該病癥、失調(diào) 癥或缺陷選自骨病、心血管病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、免疫失調(diào)、增殖性疾病、腎病和血栓形 成，包括施用治療合適量的式(I)的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該病癥或失調(diào)癥是腎病和與慢性腎病相關(guān)的繼發(fā)性 甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該病癥或失調(diào)癥是與骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥和骨營 養(yǎng)不良相關(guān)的骨病。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該病癥或失調(diào)癥是與血栓形成、腎素-血管緊張素系 統(tǒng)、心肌肥大和高血壓相關(guān)的心血管病。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該病癥或失調(diào)癥是與自體免疫失調(diào)、免疫抑制、移植排斥、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、炎性腸病、1型糖尿病和全身性紅斑狼瘡相關(guān)的免疫失調(diào)。
32.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該病癥或失調(diào)癥是與結(jié)腸癌、前列腺癌、乳癌、白血 病和卡波西肉瘤相關(guān)的增殖性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及維生素D受體活化劑化合物，包含這類化合物的組合物、使用這類化合物和組合物的方法、制備這類化合物的方法和在這類方法的過程中獲得的中間體。
文檔編號C07C401/00GK101918358SQ200880125199
公開日2010年12月15日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日
發(fā)明者A·R·海特, D·M·巴恩斯, J·E·亨格維爾德, J·H·巴卡洛夫, J·R·吳-王, M·A·麥克勞克林, T·W·馮格爾德恩, W·T·努南, X·李, Z·裴 申請人:雅培制藥有限公司