專利名稱：：在雌激素受體上具有活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。特別是，它涉及調(diào)整雌激素受體活性的化合物，并涉及這些化合物用于治療及預(yù)防涉及到雌激素β受體的疾病和病癥的用途。本披露的背景雌激素受體(ER)屬于核激素受體家族。核激素受體定義了一個配體激活轉(zhuǎn)錄因子的超家族(Evans，1988，Science240:889)。這個家族的成員典型地特征為存在多個保守的模塊結(jié)構(gòu)域一個鋅指DNA-結(jié)合域(DBD)(觸發(fā)了受體與位于DNA位點處的特異性應(yīng)答元件的相互作用)、鄰近該DBD的一個配體結(jié)合域(LBD)以及兩個轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域AF-I和AF-2(分別為配體獨立的以及配體依賴的)(Nilsson，2002，SERMs=Researchandclinicalapplications,Eds:HumanaPresslnc，3)。一旦亥g#±，^ELBD內(nèi)就發(fā)生一種構(gòu)象變化，使得AF-2結(jié)構(gòu)域更為接近并且允許共激活劑的招募。共激活劑在該核激素受體與該轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)的組分之間產(chǎn)生一種物理相互作用，建立了靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)整。已鑒定出兩種雌激素受體亞型ERa(ERa，NR3A1)(Green，1986，Nature320134；Greene,1986,Science2311150)以及ERβ(ERβ，NR3A2)(Kuiper，1996，PNAS935925)。這兩種受體都以相對高的親和力結(jié)合到內(nèi)源性的自然配體17β雌二醇上，并且通過多個經(jīng)典的雌激素應(yīng)答元件來調(diào)整靶基因的轉(zhuǎn)錄活性(綜述于Nilsson，2005，BasClinPharmTox，96:15)。最近，已證實雌激素受體可以介導(dǎo)非經(jīng)典的作用(綜述于Osborne，2005,JClinOncol8:1616)(1)非經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，其中ER作為共激活劑在替代的調(diào)節(jié)性DNA序列上發(fā)揮作用，(2)非基因組的或膜起始的類固醇信號傳導(dǎo)，其中ER引起了快速的細(xì)胞質(zhì)信號傳導(dǎo)，以及(3)與受體酪氨酸激酶(RTK)串?dāng)_(crosstalk)。有趣的是，它們的配體結(jié)合域(LBD)僅共享56%的氨基酸同一性，這提示它們可以容納不同的配體并因此介導(dǎo)了不同的或甚至相反的效應(yīng)(Kuiper，1997，F(xiàn)EBSLett，410:87)。此外，這兩種受體的分布類型是相當(dāng)不同的(綜述于Mathews，2003，MolInterv3:281)。兩種ER都廣泛地分布在外周和腦內(nèi)，在多種組織中顯示出不同的并且有時重疊的類型。ERa主要在子宮、肝、腎以及心臟中被表達(dá)。另一方面，ERi3主要存在于卵巢、前列腺、肺、胃腸道、膀胱、造血以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。在CNS中ER0的具體定位包括海馬和丘腦(0sterlund，2001，ProgNeurobiol64251；Ostlund,2003,AnnNYAcadSci1007:54)。ERa禾口ER3在乳腺、附睪、甲狀腺、腎上腺、骨以及脊髓的脊神經(jīng)節(jié)以及腦部的腦皮質(zhì)中被共同表達(dá)。缺乏ERa或的小鼠的表征提供了對于雌激素受體的生理學(xué)的深入了解(綜述于Hewitt,2000，BreastCancerRes2345；Couse,1999,EndocRev20:358)。無ERα的雄性和雌性小鼠是不孕的，這分別是由于精子發(fā)生以及排卵的功能障礙的緣故。此外，無ERa的雌性小鼠展示出性行為的缺乏、進(jìn)攻性增加以及殺死幼仔。無ERa的雄性小鼠展示出正常的爬跨行為(mountingbehavior)，但完全沒有插入和射精。它們還顯示出降低的進(jìn)攻性。相比之下，無ER3的雌性小鼠是低生育力的，同窩出生的幼仔減少。雄性的對應(yīng)小鼠在其生殖道中沒有顯示出明顯的缺陷。與沒有顯示出任何損傷的無ERi3的小鼠相比，在無ERa的小鼠中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生顯著改變。而且，在小鼠中敲除ERa導(dǎo)致乳腺組織發(fā)育的缺乏、低骨密度以及受損的葡萄糖耐量。ERi3敲除研究產(chǎn)生了備受爭議的結(jié)果，其中一些研究未能看到對骨密度的作用(Lindberg，2002，JBoneMinRes17:555)，而其他報告提示雌性動物的松質(zhì)骨體積增加，這僅僅是由于骨重吸收降低(綜述于Windahl，2002,TrendsEndocMetab，13:195)。有趣的是，在缺乏ER0的小鼠大腦中形態(tài)學(xué)改變是明顯的(Wang，2001，PNAS98:2792)，包括與受損的神經(jīng)元存活率的一種關(guān)聯(lián)性(Wang，2003，PNAS100:703)。這已導(dǎo)致了以下推測ERi3在保護(hù)免受神經(jīng)退行性障礙(如阿耳茨海默病以及帕金森病)方面以及潛在地由于創(chuàng)傷和心血管刺激所引起的那些病癥方面可具有重要作用。這一假設(shè)得到了多個實驗性研究的進(jìn)一步支持，這些研究顯示了對雌激素的一種神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)的作用(綜述于Wise，2002，TrendsEndocrinolMetab13:229;Behl,2003,JSteroidBiochemMolBiol83:195)。最近，一種相對選擇性的ERi3激動劑的使用已經(jīng)闡明了這種亞型在炎癥中的主導(dǎo)作用(Harris，2003，Endoc144:4241)。在炎癥性腸病以及佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的動物模型中看到了有益的效果。的確，ERi3在腸和免疫細(xì)胞中都被表達(dá)。此外，無ERi3的研究提示了在胸腺功能(Erlandsson，2001，Immunol10317)連同肺部炎癥方面(Patrone，2003，MolCellBiol25:8542)的作用。有趣的是，盡管通過這種ERβ激動劑的使用，沒有明顯的與經(jīng)典的雌激素功能相關(guān)聯(lián)的效應(yīng)(Harris，2003，Endoc144:4241)。具體而言，該配體在體內(nèi)測定中在促乳腺性(mammotrophy)、骨密度以及排卵方面是沒有活性的。這一數(shù)據(jù)在某種程度上與以下多個研究是相反的，包括人類多態(tài)性、敲除動物以及組織分布，這些研究主張ERi3在骨以及排卵內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面的作用。所提出的選擇性ERi3激動劑的其他治療作用包括前列腺癌和乳癌、自身免疫性疾病、結(jié)腸癌、免疫系統(tǒng)惡化、神經(jīng)變性、心血管功能以及骨功能(綜述于Koehler，2005，EndocrReviews,DOI10.1210)。在國際公開文件WO2005/108337和WO2007/0565500中討論了幾種ERβ激動劑。發(fā)明概述在此披露了具有式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或它的藥學(xué)上可接受的鹽或代謝產(chǎn)物，其中X是選自下組，該組的構(gòu)成為氧、硫、S=0、SO2,NR30>CR31R32；η是選自下組的整數(shù)，該組的構(gòu)成為1、2、3以及4；R2tl是選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的烷基、任選地取代的鏈烯基、任選地取代的炔基、任選地取代的環(huán)烷基、任選地取代的環(huán)烯基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜脂環(huán)基、鹵烷基、全鹵烷基、磺?；?、-C(=Ζ)R30,-c(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-S(0)NR31R32>-S(0)2NR31R32、-P(=0)(OR30)以及-CH2O(C=0)R30；R1,R2,R3以及R4各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、c3_6環(huán)烷基、CV6烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、CV6鹵烷基、Cp6全鹵烷基、CV6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者位于相鄰碳上的Ri、R2、R3以及R4中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳，形成C3_6環(huán)烯基、芳基、雜芳基或c3_6雜環(huán)烯基基團(tuán)；R5、R6、R7以及R8各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、c3_6環(huán)烷基、CV6烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、CV6鹵烷基、Cp6全鹵烷基、CV6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者位于相鄰碳上的R5、R6、R7以及R8中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳，形成C3_6環(huán)烯基、芳基、雜芳基或c3_6雜環(huán)烯基基團(tuán)；R10,R11,R12,R13,R14,R15以及R16各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、C1^6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷基(C3_6環(huán)烷基)、鹵素、C1^6鹵烷基、CV6全鹵烷基、CV6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R30、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R30^-N(R30)-S(=0)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(=Ζ)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者兩個孿位的(geminal)Rn、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成羰基基團(tuán)；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或C2_6雜環(huán)烷基基團(tuán)；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C2_6亞烷基基團(tuán)；或者位于相鄰碳上的R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳原子，形成雙鍵；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及一個相鄰的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所連接的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或C2_6雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是Rltl-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及一個非相鄰的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所連接的碳原子、連同所有居間的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或C2_6雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是Rltl-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；或者R5、R6、R7以及R8之一以及它所連接的碳原子以及R1Q、Rn、R12,R13>R14>R15以及R16之一所連接的碳原子以及至少兩個居間的碳原子，或者R1Q、R11>R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及R5、R6、R7以及R8之一所連接的碳原子以及至少兩個居間的碳原子，形成C5_7環(huán)烯基或C4_7雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是R5-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；Z是氧或硫；并且R30,R31以及R32各自獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的Cp6烷基、任選地取代的c2_6鏈烯基、任選地取代的c2_6炔基、任選地取代的c3_6環(huán)烷基、任選地取代的c3_6環(huán)烯基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的c2_6雜脂環(huán)基；或者R31與R32在一起、連同它們所連接的氮原子，形成雜環(huán)烷基基團(tuán)；或者R31與R32在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)。還在此披露了多種藥物組合物，這些藥物組合物包括一種或多種具有式I的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。還在此披露了多種方法，這些方法用于在受試者體內(nèi)調(diào)整或特異性地激動一種或多種雌激素受體、減輕炎癥、治療神經(jīng)病性疼痛、治療過敏性結(jié)膜炎、降低IL-4水平、減少IFN-Y水平、治療干眼、增加IL-12水平、激素替代療法、降低膽固醇、甘油三酯或LDL水平、治療受損的認(rèn)知或提供神經(jīng)保護(hù)作用、防止懷孕、治療或預(yù)防選自下組的多種病癥，該組的構(gòu)成為炎癥性腸綜合征；克羅恩?。粷冃灾蹦c炎或結(jié)腸炎；前列腺肥大；子宮肌瘤(uterineleiomyomnas)；乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌；多囊卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜息肉；良性乳房疾??；子宮內(nèi)膜異位；卵巢癌；黑色素瘤；前列腺癌；結(jié)腸癌；腦部腫瘤，包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或腦膜瘤；前列腺炎；間質(zhì)性膀胱炎；骨密度損失，包括骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少；血膽固醇異常；血脂異常；心血管疾?。粍用}硬化；高血壓；外周血管病；再狹窄；血管痙攣；神經(jīng)退行性障礙，包括阿耳茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病或其他癡呆；認(rèn)知降低；中風(fēng)；焦慮；陰道萎縮；外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干澀；瘙癢癥’交媾困難；頻繁排尿；尿失禁；尿道感染；血管舒縮癥狀，包括面紅或熱潮紅；關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)病子宮內(nèi)膜組織異位(arthropathiesendometriosis)；銀屑??；皮炎；哮喘；胸膜炎；多發(fā)性硬化癥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(lupuserthematosis)；目艮色素層炎；膿毒癥；出血性(hemmorhagic)休克；II型糖尿?。患毙曰蚵匝装Y；急性或慢性疼痛；肺部病癥，包括哮喘或慢性阻塞性肺??；眼科障礙，包括青光眼、干眼或黃斑變性；以及自由基誘導(dǎo)的疾病狀態(tài)；以及選自下組的癌癥，該組的構(gòu)成為結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌以及子宮癌，這些方法包括識別出需要這些方法的受試者，并且給予該受試者有效量的一種或多種具有式I的化合物。實施方案的詳細(xì)說明一方面，在此披露了具有式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或它的藥學(xué)上可接受的鹽或代謝產(chǎn)物，其中X是選自下組，該組的構(gòu)成為氧、硫、S=0、SO2,NR30>CR31R32；η是選自下組的整數(shù)，該組的構(gòu)成為1、2、3以及4；R2tl是選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的烷基、任選地取代的鏈烯基、任選地取代的炔基、任選地取代的環(huán)烷基、任選地取代的環(huán)烯基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜脂環(huán)基、鹵烷基、全鹵烷基、磺?；?、-C(=Ζ)R30,-c(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-S(0)NR31R32>-S(0)2NR31R32、-P(=0)(OR30)以及-CH2O(C=0)R30；R1,R2,R3以及R4各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、c3_6環(huán)烷基、CV6烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、CV6鹵烷基、Cp6全鹵烷基、CV6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者位于相鄰碳上的Ri、R2、R3以及R4中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳，形成C3_6環(huán)烯基、芳基、雜芳基或c3_6雜環(huán)烯基基團(tuán)；R5、R6、R7以及R8各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、c3_6環(huán)烷基、CV6烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、CV6鹵烷基、Cp6全鹵烷基、CV6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者位于相鄰碳上的R5、R6、R7以及R8中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳，形成C3_6環(huán)烯基、芳基、雜芳基或C3_6雜環(huán)烯基基團(tuán)；R10,R11,R12,R13,R14,R15以及R16各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、C1^6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷基(C3_6環(huán)烷基)、鹵素、C1^6鹵烷基、CV6全鹵烷基、CV6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R30、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R30^-N(R30)-S(=0)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(=Ζ)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成羰基基團(tuán)；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或C2_6雜環(huán)烷基基團(tuán)；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C2_6亞烷基基團(tuán)；或者位于相鄰碳上的R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳原子，形成雙鍵；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及一個相鄰的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所連接的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或C2_6雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是Rltl-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及一個非相鄰的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所連接的碳原子、連同所有居間的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或C2_6雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是Rltl-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；或者R5、R6、R7以及R8之一以及它所連接的碳原子以及R1Q、Rn、R12,R13>R14>R15以及R16之一所連接的碳原子以及至少兩個居間的碳原子，或者R1Q、R11>R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及R5、R6、R7以及R8之一所連接的碳原子以及至少兩個居間的碳原子，形成C5_7環(huán)烯基或C4_7雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是R5-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；Z是氧或硫；并且R30,R31以及R32各自獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的Cp6烷基、任選地取代的c2_6鏈烯基、任選地取代的c2_6炔基、任選地取代的c3_6環(huán)烷基、任選地取代的c3_6環(huán)烯基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的c2_6雜脂環(huán)基；或者R31與R32在一起、連同它們所連接的氮原子，形成雜環(huán)烷基基團(tuán)；或者R31與R32在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C3_6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)。除非另外指明，一種或多種“R”基團(tuán)(例如但不限于R、Ra以及Rb)是獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(鍵合到位于環(huán)碳原子上的指定基團(tuán))以及雜脂環(huán)基(類似地鍵合到位于環(huán)碳原子上的指定基團(tuán))。如果兩個“R”基團(tuán)共價地鍵合到相同的原子上，則它們可以結(jié)合在一起以便形成環(huán)烷基或雜脂環(huán)基基團(tuán)。除非另外指明，當(dāng)取代基被認(rèn)為是“任選地取代的”時，這是指該取代基是可被一個或多個基團(tuán)取代的基團(tuán)，這個或這些基團(tuán)單獨地并且獨立地選自但不限于烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)族的、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、商素、羰基、硫羰基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、0-羧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、三商甲磺?；约鞍被?、包括單取代和二取代的氨基基團(tuán)以及它們的受保護(hù)的衍生物?？尚纬梢陨线@些取代基的保護(hù)性衍生物的保護(hù)性基團(tuán)對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是已知的，并且可以在參考文獻(xiàn)如GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999(其全文通過引用結(jié)合在此)中找到。如在此所使用，“Cm-Cn”(其中“m”和“η”是整數(shù))是指在烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)中碳原子的數(shù)目或者在環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基基團(tuán)的環(huán)中碳原子的數(shù)目或者在雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)的環(huán)中碳原子的數(shù)目。也就是說，這種烷基、鏈烯基、炔基、這種環(huán)烷基的環(huán)、這種環(huán)烯基的環(huán)或者這種芳基的環(huán)可包含從“III”至“η”(包括端值)個碳原子。因此，例如"C1-C4烷基”基團(tuán)是指具有從1至4個碳原子的所有基團(tuán)，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-,CH3CH(CH3)-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-以及(CH3)3CH_。如果對于烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)沒有指定“m”和“n”，則假定這些定義中所說明的最廣泛的范圍。如在此所使用，“芳基”是指碳環(huán)(全部為碳)的環(huán)，該環(huán)具有完全離域的η電子系統(tǒng)。該“芳基”基團(tuán)可以由兩個或多個稠和的環(huán)(共享兩個相鄰碳原子的環(huán))組成。當(dāng)該芳基是稠和的環(huán)系統(tǒng)時，則連接到該分子的其余部位上的環(huán)具有完全離域的η電子系統(tǒng)。在該稠和環(huán)系統(tǒng)中的其他一個或多個環(huán)可具有或不具有完全離域的η電子系統(tǒng)。芳基基團(tuán)的實例包括但不限于苯、萘和奧。如在此所使用，“雜芳基”是指一個環(huán)，該環(huán)具有完全離域的π電子系統(tǒng)并且在該環(huán)中包含一個或多個選自下組的雜原子，該組的構(gòu)成為氮、氧以及硫。該“雜芳基”基團(tuán)可以由兩個或多個稠和環(huán)(共享兩個相鄰碳原子的環(huán))組成。當(dāng)該雜芳基是稠和的環(huán)系統(tǒng)時，則連接到該分子的其余部位上的環(huán)具有完全離域的η電子系統(tǒng)。在該稠和環(huán)系統(tǒng)中的其他一個或多個環(huán)可具有或不具有完全離域的η電子系統(tǒng)。雜芳基環(huán)的實例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪酮、批咯、噁唑、噻唑、咪唑、批唑、異噁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、呲喃、呲啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪以及三嗪。無論在何處使用“雜”，它都旨在表示如所指明的基團(tuán)，如烷基或芳基基團(tuán)、其中至少一個碳原子被選自下組的雜原子代替，該組的構(gòu)成為氮、氧以及硫。如在此所使用，“烷基”是指直鏈的或支鏈的完全飽和(沒有雙鍵或三鍵)的烴基團(tuán)。本發(fā)明的烷基基團(tuán)可包括從1至20個碳原子，即m=1且n=20。烷基基團(tuán)在此還可以是中等大小的，具有1至10個碳原子。烷基基團(tuán)在此還可以是低級烷基，具有1至5個碳原子。烷基基團(tuán)的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。本發(fā)明的烷基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，這個或這些取代基團(tuán)可以是一個或多個選自下組的基團(tuán)，該組的構(gòu)成為環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、受保護(hù)的羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、受保護(hù)的C-羧基、0-羧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、三鹵甲磺酰基、-NRaRb以及受保護(hù)的氨基。如在此所使用，“鏈烯基”是指烷基基團(tuán)，該基團(tuán)在直的或分支的烴鏈中包含一個或多個雙鍵。本發(fā)明的鏈烯基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，這個或這些取代基可以選自對于烷基基團(tuán)取代或?qū)τ谌芜x的取代在以上披露的相同的基團(tuán)。如在此所使用，“炔基”是指烷基基團(tuán)，該基團(tuán)在直的或分支的烴鏈中包含一個或多個三鍵。本發(fā)明的炔基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，這個或這些取代基可以選自對于烷基基團(tuán)取代或?qū)τ谌芜x的取代在以上披露的相同的基團(tuán)。如在此所使用，“酰基”是指“RC(=0)-”基團(tuán)，其中R如以上所定義。如在此所使用，“環(huán)烷基”是指完全飽和(無雙鍵)的烴環(huán)。本發(fā)明的環(huán)烷基基團(tuán)可在從C3至C8范圍之內(nèi)。環(huán)烷基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。如果被取代，則這個或這些取代基可選自對于烷基基團(tuán)的取代在以上指定的那些。該“環(huán)烷基”基團(tuán)可以由兩個或多個稠和環(huán)(共享兩個相鄰碳原子的環(huán))組成。當(dāng)這種環(huán)烷基是稠和的環(huán)系統(tǒng)時，則連接到該分子的其余部位上的環(huán)是如以上所定義的環(huán)烷基。在該稠和環(huán)系統(tǒng)中的其他一個或多個環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)族的。如在此所使用，“環(huán)烯基”是指環(huán)烷基基團(tuán)，該基團(tuán)在環(huán)中包含一個或多個雙鍵，若存在多于一個，則它們不能在該環(huán)中形成完全離域的η電子系統(tǒng)(否則，該基團(tuán)將是如在此所定義的“芳基”)。本發(fā)明的環(huán)烯基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，這個或這些取代基可以選自對于烷基基團(tuán)取代而言在以上披露的相同的基團(tuán)。該“環(huán)烯基”基團(tuán)可以由兩個或多個稠和環(huán)(共享兩個相鄰碳原子的環(huán))組成。當(dāng)這種環(huán)烯基是稠和的環(huán)系統(tǒng)時，則連接到該分子的其余部位上的環(huán)是如以上所定義的環(huán)烯基。在該稠和環(huán)系統(tǒng)中的其他一個或多個環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或是雜脂環(huán)族的。術(shù)語“亞烷基”是指如在此所定義的烷基基團(tuán)，它是二元基并且連接到兩個其他部分上。因此，亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(proylene)(-CH2CH2CH2-)、亞異丙基(-CH2-CH(CH3)-)以及亞異丁基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)是亞烷基基團(tuán)(不限于)的實例。類似地，術(shù)語“亞環(huán)烷基”是指如在此定義的環(huán)烷基基團(tuán)，它以類似的方式結(jié)合到兩個其他部分上。如果這些烷基和環(huán)烷基基團(tuán)包含多個不飽和的碳，則使用術(shù)語“亞鏈烯基”和“亞環(huán)烯基”。如在此所使用，“雜環(huán)烷基”、“雜脂環(huán)族的”或“雜脂環(huán)基”是指一個環(huán)，該環(huán)在環(huán)系統(tǒng)中具有一個或多個獨立地選自下組的雜原子，該組的構(gòu)成為氮、氧以及硫。該環(huán)還可包含一個或多個雙鍵，條件是它們在這些環(huán)中不形成一個完全離域的η電子系統(tǒng)。在此所定義的環(huán)可以是一個穩(wěn)定的3至18元環(huán)，該環(huán)由多個碳原子以及從一至五個選自下組的雜原子所構(gòu)成，該組的構(gòu)成為氮、氧以及硫。本發(fā)明的雜脂環(huán)基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，這個或這些取代基可以是一個或多個獨立地選自下組的基團(tuán)，該組的構(gòu)成為鹵素、羥基、受保護(hù)的羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、受保護(hù)的羧基、氨基、受保護(hù)的氨基、甲酰胺、受保護(hù)的甲酰胺、烷基亞磺酰氨基以及三氟甲磺酰氨基。該“雜環(huán)烷基”基團(tuán)可以由兩個或多個稠和環(huán)(共享兩個相鄰碳原子的環(huán))組成。當(dāng)這種雜環(huán)烷基是稠和的環(huán)系統(tǒng)時，則連接到該分子的其余部位上的環(huán)是如以上所定義的雜環(huán)烷基。在該稠和環(huán)系統(tǒng)中的其他一個或多個環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或是雜脂環(huán)族的。"0-羧基”基團(tuán)是指“RC(=0)0-”基團(tuán)，其中R如以上所定義?！癈-羧基”基團(tuán)是指“-C(=0)R”基團(tuán)，其中R如以上所定義?！耙阴；被鶊F(tuán)是指CH3C(=0)-基團(tuán)?！叭u甲磺?；被鶊F(tuán)是指“X3CS2_”基團(tuán)，其中X是鹵素?！扒杌被鶊F(tuán)是指“-CN”基團(tuán)?！爱惽杷峄被鶊F(tuán)是指“-NC0”基團(tuán)?！扒枇蚧被鶊F(tuán)是指“-CNS”基團(tuán)。“異硫氰酸基”基團(tuán)是指“-NCS”基團(tuán)。“亞磺?；被鶊F(tuán)是指“-S(=0)_R”基團(tuán)，其中R如以上所定義?！盎酋；被鶊F(tuán)是指“S02R”基團(tuán)，其中R如以上所定義?！癝-亞磺酰氨基”基團(tuán)是指“-S02NRaRb”基團(tuán)，其中Ra和Rb如以上所定義?！癗-亞磺酰氨基”基團(tuán)是指"RSO2N(Ra)-”基團(tuán)，其中R和『如以上所定義?！叭u甲烷亞磺酰氨基”基團(tuán)是指“X3CS02N(R)-”基團(tuán)，其中X是鹵素并且R如以上所定義?！?-氨基甲?；被鶊F(tuán)是指“_0C(=0)NRaRb”基團(tuán)，其中Ra和Rb如以上所定義?！癗-氨基甲?；被鶊F(tuán)是指“R0C(=0)NRa-”基團(tuán)，其中RlPR如以上所定義?！?-硫代氨基甲?；被鶊F(tuán)是指“_0C(=S)-NRaRb”基團(tuán)，其中Ra和Rb如以上所定義?！癗-硫代氨基甲?；被鶊F(tuán)是指“R0C(=S)NRa_”基團(tuán)，其中1^和R如以上所定義?！癈-酰氨基”基團(tuán)是指“-C(=0)NRaRb”基團(tuán)，其中Ra和Rb如以上所定義。“N-酰氨基”基團(tuán)是指“RC(=0)NRa-”基團(tuán)，其中R和Rln以上所定義。術(shù)語“全鹵烷基”是指烷基基團(tuán)，其中所有的氫原子都被鹵原子代替。如在此所使用，“酯”是指“-C(=0)0R”基團(tuán)，其中R如以上所定義。如在此所使用，“酰胺”是指“-C(=0)NRaRb”基團(tuán)，其中RlnRb如以上所定義。使用本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)，可將在此的化合物上的任何一個未取代或單取代的胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酰胺、可將任何一個羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酯、并且可將任何一個羧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酰胺或酯(參見，例如Greeeneandffuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.，JohnWiley&Sons，NewYork,NY,1999)。如在此所使用，當(dāng)兩個取代基在一起、連同它們所連接的氮原子形成雜環(huán)烷基或雜芳基基團(tuán)時，這是指這些基團(tuán)可以相結(jié)合以形成雜芳基或雜脂環(huán)基基團(tuán)。例如但不限于，若NRaRb基團(tuán)的Ra和Rb被指明在一起、連同它們所連接的氮原子形成雜環(huán)烷基或雜芳基基團(tuán)，這是指它們在它們的末端原子上彼此共價地鍵合以形成環(huán)，這樣使得-NRaRb形成一rO、b。如在此所使用，當(dāng)兩個孿位的取代基在一起、連同它們所連接的碳原子，形成羰基基團(tuán)，它是指例如，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>如在此所使用，當(dāng)兩個孿位的取代基在一起、連同它們所連接的碳原子，形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)時，這是指例如，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>。如在此所使用，當(dāng)位于相鄰碳上的兩個孿位的取代基在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳原子，形成雙鍵時，這是指例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>形成它可形成順式、反式、E型或Z型的雙鍵。如在此所使用，當(dāng)位于相鄰碳上的兩個取代基在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳原子形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，或者當(dāng)一個取代基以及它所連接的碳原子以及一個相鄰取代基所連接的碳原子，形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)時，這是指例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>如在此所使用，當(dāng)兩個取代基在一起、連同它們所連接的碳原子以及至少兩個居間的碳原子形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，或者當(dāng)一個取代基以及它所連接的碳原子以及一個非相鄰取代基所連接的碳原子、連同所有居間的碳原子形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)時，這是指例如，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>應(yīng)當(dāng)理解，在具有一個或多個手性中心的本發(fā)明的任何一種化合物中，若沒有表達(dá)為指明是一種絕對的立體化學(xué)，則每個中心可以獨立地是R型或S型或它們的混合物。此夕卜，應(yīng)當(dāng)理解，在具有一個或多個的雙鍵(該雙鍵產(chǎn)生了可以定義為E型或Z型的幾何異構(gòu)體)的本發(fā)明的任何一種化合物中，每個雙鍵可以獨立地是E型或Z型或它們的混合物。貫穿本披露，當(dāng)具體的化合物包括一個手性中心時，本披露的范圍還包括了包含兩個對映異構(gòu)體的消旋混合物的組合物，連同包含單獨地基本上不含另一種對映異構(gòu)體的每種對映異構(gòu)體的組合物。因此，例如，在此考慮了包括基本上不含R型對映異構(gòu)體的S型對映異構(gòu)體的組合物，或者包括基本上不含S型對映異構(gòu)體的R型對映異構(gòu)體的組合物?！盎旧喜缓笔侵冈摻M合物包括至少10%或至少8%或至少5%或至少3%或至少的占少數(shù)的對映異構(gòu)體。如果這種具體的化合物包括多于一個手性中心，則本披露的范圍還包括包含了多種不同的非對映異構(gòu)體的混合物的組合物，連同包含基本上不含另一些非對映異構(gòu)體的每種非對映異構(gòu)體的組合物。一種化合物的敘述(未提及它的多種具體的非對映異構(gòu)體中的任何一個)包括了包含所有四種非對映異構(gòu)體的組合物、包含R，R型和S，S型異構(gòu)體的消旋混合物的組合物、包含R，S型和S，R型異構(gòu)體的消旋混合物的組合物、包含基本上不含其他非對映異構(gòu)體的R，R型對映異構(gòu)體的組合物、包含基本上不含其他非對映異構(gòu)體的S,S型對映異構(gòu)體的組合物、包含基本上不含其他非對映異構(gòu)體的R，S型對映異構(gòu)體的組合物、并且包含基本上不含其他非對映異構(gòu)體的S，R型對映異構(gòu)體的組合物。如在此所使用，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物的一種鹽，該鹽對給予了這種鹽的患者不引起顯著性刺激，并且不消除這種化合物的生物活性和特性。藥學(xué)上的鹽類可以通過在此披露的化合物與酸或堿的反應(yīng)而獲得。由、堿形成的鹽類包含但不限于銨鹽(ΝΗ；)；堿金屬(例如但不限于鈉或鉀)鹽類；堿土金屬(例如但不限于鈣或鎂)鹽類；有機(jī)堿(例如但不限于二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺)的鹽類；以及具有氨基酸(例如但不限于精氨酸和賴氨酸)的氨基基團(tuán)的鹽類。有用的基于酸的鹽類包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽以及水楊酸鹽?！扒八?，，是指一種藥劑，該藥劑在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成母體藥物。因為在一些情況下前藥比母體藥物更容易進(jìn)行給藥，所以它們經(jīng)常是有用的。例如，它們可以是通過口服給藥而生物可利用的，而這種母體卻不行。這種前藥可以例如通過降低0-葡萄糖醛酸酶和或0-硫酸化而降低代謝性降解的速率。這種前藥在藥物組合物中還具有改進(jìn)的超過母體藥物的溶解性。前藥的一個例子(不限于)將是在此披露的化合物，這種化合物可作為酯(“前藥”)進(jìn)行給藥，以便于促進(jìn)跨細(xì)胞膜的吸收，其中水溶性對移動性是有害的，但是一旦處于該細(xì)胞中(其中水溶解性是有益的)它接著被代謝性地水解成羧酸(活性實體)。前藥的另一個實例可以是鍵合至酸基團(tuán)上的短肽(聚氨基酸)，在該酸基團(tuán)中這種肽被代謝以顯示出該活性部分。在具有式I的化合物的一些實施方案中，其中R1-R4是任選地取代的，R1-R4各自是獨立地并且任選地由選自下組的取代基所取代，該組的構(gòu)成為-CN、鹵素、鹵烷基、-OiC1^6烷基)、-NR31R32、-S(C1^6烷基)、-0(C1^6鹵烷基)。在具有式I的化合物的一些實施方案中，其中R5-R8是任選地取代的，R5-R8各自是獨立地并且任選地由選自下組的取代基所取代，該組的構(gòu)成為-CN、鹵素、鹵烷基、-OiC1^6烷基)、-NR31R32、-S(C1^6烷基)、-0(C1^6鹵烷基)。在具有式I的化合物的一些實施方案中，其中Rltl-R16是任選地取代的，R10-R16各自是獨立地并且任選地由選自下組的取代基所取代，該組的構(gòu)成為-CN、鹵素、鹵烷基、-0(C1^6烷基)、-NR31R32、-S((V6烷基)、-0((V6鹵烷基)。在具有式I的化合物的一些實施方案中，X是氧。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R1-R4各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的(V6烷基、任選地取代的c3_6環(huán)烷基、任選地取代的Cp6烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、任選地取代的CV6鹵烷基、任選地取代的Cp6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R1-R4各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的Ch6烷基、任選地取代的C3_6環(huán)烷基、鹵素、任選地取代的C1^6鹵烷基、-CN、-c(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32以及-NR31R32O在具有式I的化合物的一些實施方案中，R1-R4各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的(V6烷基、任選地取代的CV6鹵烷基以及鹵素。在具有式I的化合物的一些實施方案中，該鹵素是選自下組，該組的構(gòu)成為氟、氯、溴以及碘。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R1是氫或氟。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R2是氫。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R3是氫。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R4是氫或氟。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R5-R8各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的(V6烷基、任選地取代的c3_6環(huán)烷基、任選地取代的Cp6烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、任選地取代的CV6鹵烷基、任選地取代的Cp6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R5-R8各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的Cp6烷基、任選地取代的c3_6環(huán)烷基、鹵素、任選地取代的C1^6鹵烷基、-CN、-c(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32以及-NR31R32O在具有式I的化合物的一些實施方案中，R5-R8各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的CV6烷基、任選地取代的CV6鹵烷基以及鹵素。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R5-R8各自是氫。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R10-R16各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的CV6烷基、任選地取代的C3_6環(huán)烷基、任選地取代的Cp6烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、任選地取代的CV6鹵烷基、任選地取代的Cp6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R10-R16各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的Cp6烷基、任選地取代的C3_6環(huán)烷基、鹵素、任選地取代的C1^6鹵烷基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32以及-NR31R32O在具有式I的化合物的一些實施方案中，R10-R16各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的CV6烷基、任選地取代的CV6鹵烷基以及鹵素。在具有式I的化合物的一些實施方案中，位于相鄰碳上的兩個Rltl-R16在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳原子形成雙鍵。在具有式I的化合物的一些實施方案中，位于相鄰碳上的Rltl和R11在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳原子形成雙鍵。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R2tl是選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜脂環(huán)基以及鹵烷基。在具有式I的化合物的一些實施方案中，該烷基是選自下組，該組的構(gòu)成為甲基、乙基、異丙基、仲丙基、丁基、異丁基以及叔丁基。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R2tl是選自下組，該組的構(gòu)成為氫以及任選地取代的烷基。在具有式I的化合物的一些實施方案中，R20是氫。在具有式I的化合物的一些實施方案中，η是2，而在其他具有式I的化合物的一些實施方案中，η是3。在一些實施方案中，在該化合物中至少有一個原子是放射性同位素。該放射性同位素可以是氫、碳、氧、氮或鹵素的同位素。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)識到氫的同位素(即氚(3H))、碳的某些同位素(例如"C)、碘的某些同位素(例如123I)、氟的某些同位素(例如18F)、氮的某些同位素(例如13N)以及氧的某些同位素(例如15O)是放射性的，并且一旦結(jié)合進(jìn)化合物中，可以使用本領(lǐng)域已知的方法(例如正電子發(fā)射斷層成像(PET)或光子發(fā)射型計算機(jī)斷層成像(SPECT))檢測到它們的存在。本披露還涵蓋了在此披露的同位素標(biāo)記的化合物，它們與具有式I或式II的化合物相同，除了以下事實，即一個或多個原子被具有與在自然界中發(fā)現(xiàn)的最為充足的同位素的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個原子代替。可以結(jié)合至具有式I或式II的化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘以及氯的同位素，如分別是2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、13Ν、15Ν、15Ο、17Ο、18Ο、31Ρ、32Ρ、355、18Ρ、123Ι、125Ι以及36C1。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物(例如，那些用3H和14C標(biāo)記的)在化合物和/或底物的組織分布測定中是有用的。氚化了的(即，3H)以及碳_14(即，14C)同位素由于它們制備容易以及可檢測性是特別優(yōu)選的。此外，用更重的同位素如氘(即，2H)進(jìn)行取代由于代謝穩(wěn)定性更大可提供某些治療優(yōu)勢(例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量要求降低)，并且因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素(如150、13N、"C以及18F)對于正電子發(fā)射斷層成像(PET)研究以檢查底物受體占用是有用的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物通?？梢酝ㄟ^遵循與在以下方案和/或?qū)嵤├兴兜哪切┫囝愃频某绦颉⑼ㄟ^用同位素標(biāo)記的試劑來取代非同位素標(biāo)記的試劑來進(jìn)行制備。另一方面，在此披露了選自下組的化合物，該組的構(gòu)成為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>另一方面，在此披露了選自下組的化合物，該組的構(gòu)成為<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本發(fā)明的這些化合物通用的合成路線在方案l、la-lf、2、2a-2b以及3中示出。所示出的這些路線僅是說明性的并且無意、也不得以無論任何方式將它們解釋為限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠認(rèn)識到對所披露的合成的變更并且能夠基于在此的這些披露來設(shè)計替代性的路線；所有這些變更和替代性的路線均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)方案1中所描述的方法來獲得。在這些方案中,R1可以是具有式I的這些化合物的R1-R4中的任何一個；R2可以是具有式I的這些化合物的R5-R6中的任何一個；R3可以是具有式I的這些化合物的Rltl-R16中的任何一個；并且R具有式I的這些化合物的R2tl。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本發(fā)明的化合物可以經(jīng)由多個步驟由二苯甲酮衍生物來合成(方案1，化合物a)。例如，二苯甲酮可以由如文獻(xiàn)中所說明的并且對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是熟知的不同的苯甲酸衍生物來合成。然而，也可能如在方案Ia至Ib中所描述的由苯甲酰氯來合成二苯甲酮。方案Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>方案lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在本發(fā)明的化合物的合成中下一步是將所獲得的二苯甲酮轉(zhuǎn)化成烯類(方案1，化合物b)。例如，這可以如方案Ic中所描述使用環(huán)酮類、TiCl4和Zn通過McMurry型反應(yīng)而完成。方案Ic<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>可替代地，這些烯中間產(chǎn)物(方案1，化合物b)可以如方案Id中所描述的從鈰的格式反應(yīng)而獲得。方案Id<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在本發(fā)明的化合物的合成中下一步是將所獲得的烯類轉(zhuǎn)化成環(huán)酮類(方案1，化合物c)。例如，這可以如在方案Ie中所描述通過使用mCPBA和TFA經(jīng)兩步程序而完成。方案Ie<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在本發(fā)明的化合物的合成中下一步是對所獲得的環(huán)酮類進(jìn)行閉環(huán)程序，得到本發(fā)明的化合物(方案1，化合物d)。這可如在方案If中所描述通過用堿(例如，鉀-六甲基二硅氮烷(KHMDS))處理該酮而完成。方案If<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>可替代地，本發(fā)明的化合物可根據(jù)方案2中所描述的方法而獲得，其中化合物a至c是通過方案Ia至Ie中所說明的程序而獲得的。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在本發(fā)明的化合物的合成中下一步是將這些環(huán)酮(方案2，化合物C)轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的醇(方案2，化合物e)。該還原反應(yīng)可以通過使用文獻(xiàn)中所說明的方法來進(jìn)行。例如，如方案2a所描述，氫化鋁鋰(LiAlH4)可以用作還原劑。方案2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在本發(fā)明的化合物的合成中下一步是通過取代步驟來使該醇環(huán)合(方案2，化合物e)，從而得到本發(fā)明的化合物(方案2，化合物f)。這種環(huán)合可以例如通過將叔丁醇鉀(tBuOK)作為堿來進(jìn)行，如方案2b所描述。方案2b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在此披露的其他化合物中有一些是通過方案3所描述的程序來合成的。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在另一方面，在此披露了多種藥物組合物，這些組合物包括一種或多種具有如以上所說明的式I的化合物，以及生理上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑或它們的組合。術(shù)語“藥物組合物”是指在此披露的一種或多種化合物與其他化學(xué)組分(如稀釋劑或載體)的混合物。該藥物組合物促進(jìn)了該化合物向有機(jī)體的給藥。在本領(lǐng)域內(nèi)存在多種給予化合物的技術(shù)，包括但不限于口服、注射、氣溶膠、腸胃外以及局部給藥。藥物組合物還可通過將這些化合物與多種無機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸以及類似物)進(jìn)行反應(yīng)而獲得。術(shù)語“載體”定義了一種化學(xué)化合物，該化合物促進(jìn)了將化合物結(jié)合至細(xì)胞或組織中。例如，二甲亞砜(DMSO)是一種普遍使用的載體，因為它促進(jìn)將多種有機(jī)化合物攝入生物體的細(xì)胞或組織中。術(shù)語“稀釋劑”定義了稀釋于水中的化學(xué)化合物，它們將溶解所感興趣的化合物、連同穩(wěn)定該化合物的生物活性形式。溶解于緩沖溶液中的鹽類在本領(lǐng)域內(nèi)可用作稀釋劑。一種普遍使用的緩沖液是磷酸鹽緩沖鹽水，因為它模擬了人類血液的鹽狀態(tài)。因為緩沖鹽類可以將溶液的PH控制在低濃度下，所以緩沖的稀釋劑很少改變化合物的生物活性。術(shù)語“生理學(xué)可接受的”定義了一種載體或稀釋劑，它不取消該化合物的生物活性和特性。在此說明的這些藥物組合物其自身可被給予至人類患者，或處于藥物組合物之中，其中它們與其他活性組分(如在聯(lián)合治療中)或適宜的載體或一種或多種賦形劑相混合。本申請的這些化合物的配制或給藥的技術(shù)可參見“Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo.，Easton，PA，18thedition，1990，其全文通過引用結(jié)合在此。適宜的給藥途徑可以是例如包括口服、直腸、經(jīng)粘膜或腸內(nèi)給藥；腸胃外遞送，包括肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射、連同鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射或作為氣溶膠吸入劑。替代地，可按照局部的而非全身性的方式給予該化合物，例如經(jīng)注射直接進(jìn)入疼痛或炎癥的區(qū)域，經(jīng)常處于貯庫制劑或持續(xù)釋放的配制品之中。此外，可給予處于藥物靶向遞送系統(tǒng)中的藥物，例如處于用組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體中。這些脂質(zhì)體將靶向該器官并被其選擇性地吸收。此處所披露的藥物組合物可以用本身已知的方式制造，例如通過常規(guī)的混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、裝入膠囊、包埋或壓片方法進(jìn)行制造。根據(jù)本披露所使用的藥物組合物可使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體(包括賦形劑和助劑，它們促進(jìn)了將這些活性化合物加工成藥學(xué)上可使用的多種制劑)以常規(guī)方式進(jìn)行配制。適當(dāng)?shù)呐渲破啡Q于所選擇的給藥途徑。這些熟知的技術(shù)、載體類以及賦形劑類中任何一種都可作為適宜的并且如本領(lǐng)域中所理解的來使用；例如以上引用的Remington'sPharmaceuticalSciences中所披露。對于注射，在此披露的這些藥劑可被配制成處于水性溶液中，優(yōu)選處于生理上相容的緩沖液中，如Hank溶液、林格式溶液或生理鹽水緩沖液。對于經(jīng)粘膜給藥，在配制品中使用了對欲滲透的屏障適當(dāng)?shù)臐B透劑。此類滲透劑普遍是本領(lǐng)域所已知的。對于口服給藥，這些化合物可通過將這些活性化合物與本領(lǐng)域所熟知的藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合而很容易進(jìn)行配制。此類載體能夠?qū)⒃诖伺兜倪@些化合物配制成片齊U、丸劑、糖粒、膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液以及類似物，用于由將被治療的患者口服攝取。例如，口服使用的藥物制劑可通過將一種或多種固體賦形劑與在此披露的藥物組合相混合(任選地將所得的混合物研磨)，并加工顆?；旌衔?如果希望的話，在加入了適宜的助劑之后)，從而獲得片劑或糖粒的芯。具體而言，適宜的賦形劑是填充劑，如糖類(包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇)；纖維素制品，如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果希望的話，可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或它的鹽如海藻酸鈉。糖粒的芯配有適宜的包衣。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，這些糖溶液可以任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆的溶液，以及多種適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蝾伭霞拥竭@些片劑或糖粒的包衣中用于識別或用來對活性化合物劑量的不同組合進(jìn)行表征。可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的插接式膠囊(push-fitcapsule)以及由明膠與增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的密封式軟膠囊。插接式膠囊可含有與填充劑類(如乳糖)、粘合劑類(如淀粉類)，和/或潤滑劑類(如滑石或硬脂酸鎂)以及可任選地穩(wěn)定劑類相混合的多種活性成分。在軟膠囊中，這些活性化合物可溶解或懸浮于多種適宜的液體中，如脂肪油類、液體石蠟，或液態(tài)的聚乙二醇類。此外，可加入穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有配制品都應(yīng)當(dāng)給予適宜于這種給藥方式的劑量。對于口腔含化給藥，這些組合物可按照常規(guī)的方式采用所配制的片劑或錠劑的形式。對于通過吸入進(jìn)行給藥，根據(jù)本披露所使用的這些化合物使用適宜的推進(jìn)劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜的氣體)方便地以從增壓式包裝或噴霧器中的氣溶膠噴霧劑給予(presentation)的形式進(jìn)行遞送。在增壓氣溶膠的情況下，該劑量單位可通過提供一個閥門來進(jìn)行確定以便遞送一個測定的量值?？膳渲圃谖雱┗蛭肫髦惺褂玫?例如)明膠的膠囊或藥筒，這些膠囊或藥筒包含這種化合物與適宜的粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。這些化合物可配制為用于通過注射(例如，通過單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注)進(jìn)行腸胃外給藥。用于注射的配制品可以按帶有一種所添加的防腐劑的單位劑型(例如，處于安瓿或多劑量的容器中)而存在。這些組合物可采用諸如處于油性或水性運載體中的懸浮液、溶液或乳劑的形式，并且可以包含多種配制用試劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于腸胃外給藥的藥物配制品包括處于水溶性形式的活性化合物的水性溶液。此夕卜，這些活性化合物的懸浮液可制備成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。適宜的親酯性溶劑或運載體包括脂肪油類如芝麻油或者合成的脂肪酸酯類如油酸乙酯或甘油三酯類或脂質(zhì)體類。水性注射懸浮液類可包含增加了懸浮液粘度的多種物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，這種懸浮液還可包含多種適宜的穩(wěn)定劑或試劑，它們增加了這些化合物的溶解度以允許制備高度濃縮的溶液?？商娲?，這種活性組分可處于粉末的形式，在使用之前與一種適宜的運載體(例如，無菌無熱原水)組合在一起。這些化合物還可被配制成直腸組合物類(如栓劑或保留灌腸劑)，例如包含多種常規(guī)的栓劑基質(zhì)(如可可脂或其他甘油酯類)。除了以上說明的配制品之外，這些化合物還可被配制成貯庫制劑。此類長效配制品可通過植入法(例如經(jīng)皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射進(jìn)行給藥。因此，例如，這些化合物可與適宜的聚合物或疏水性材料(例如，作為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂一起進(jìn)行配制或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的鹽。用于在此披露的疏水性化合物的藥物載體是共溶劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括苯甲醇、非極性的表面活性劑、水混溶性的有機(jī)聚合物以及水相。所使用的一種常見的共溶劑系統(tǒng)是VPD共溶劑系統(tǒng)，它是3%重量/體積的苯甲醇、8%重量/體積的非極性表面活性劑Polysorbate80以及65%重量/體積的聚乙二醇300的溶液，用無水乙醇補足體積。正常情況下，共溶劑系統(tǒng)的比例可發(fā)生相當(dāng)大的變化，但不破壞其溶解度和毒性特點。此外，這些共溶劑組分的身份可發(fā)生變化例如，可使用其他毒性低的非極性表面活性劑而不是Polysorbate80；聚乙二醇的部分大小可發(fā)生變化；并且其他生物相容性的聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮?？商娲兀刹捎冕槍κ杷运幬锘衔锏钠渌f送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是熟知的遞送用于疏水性藥物的運載體或載體的例子。還可采用某些有機(jī)溶劑(如二甲亞砜)，盡管通常以更大的毒性為代價。額外地，這些化合物可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)(如包含這種治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì))進(jìn)行遞送。已建立了不同的持續(xù)釋放材料，并且這些材料對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是熟知的。持續(xù)釋放膠囊可取決于它們的化學(xué)本質(zhì)，釋放這些化合物持續(xù)數(shù)周達(dá)到超過100天。取決于這種治療劑的化學(xué)本質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可采用額外的針對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的策略。在此披露的這些藥物組合物中所使用的化合物有很多可提供為具有藥學(xué)上相容的抗衡離子的鹽類。藥學(xué)上相容的鹽類可以用多種酸來形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、等等。鹽類在水性或其他質(zhì)子性溶劑中的溶解性強于對應(yīng)的游離酸或堿的形式。適宜用于在此披露的這些方法的藥物組合物包括以下組合物，在這些組合物中活性成分含有的量為有效實現(xiàn)其預(yù)定目的。更確切地說，治療有效的量是指有效預(yù)防、減輕或緩解疾病的癥狀或延長被治療的受試者的存活期的化合物的量。治療有效的量的確定完全處于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力之內(nèi)，尤其是鑒于在此提供的詳細(xì)披露。各位醫(yī)生可根據(jù)患者的病況來選擇在此披露的這些藥物組合物的確切的配方、給藥途徑以及劑量。(參見例如，F(xiàn)ingletal.1975，in"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics",Chapter1，其全文在此通過引用進(jìn)行結(jié)合)。典型地，給予患者的組合物的劑量范圍可以是從大約0.5至1000mg/kg的患者體重，或者1至500mg/kg或10至500mg/kg或50至100mg/kg的患者體重。根據(jù)患者需要，該劑量可以是在一天或數(shù)天過程中給出的單一劑量或一系列兩個或數(shù)個劑量。當(dāng)未建立人類劑量時，適宜的人類劑量可以在動物體內(nèi)的毒性研究和療效研究的限定下從ED5tl或ID5tl值或者從體外或體內(nèi)研究所衍生的其他適當(dāng)數(shù)值中進(jìn)行推斷。盡管在逐個藥物的基礎(chǔ)上將確立這種確切的劑量，但是在大多數(shù)情況下可進(jìn)行有關(guān)這種劑量的一些普遍做法。針對成年人類患者的每日劑量方案可以是例如，在0.Img與500mg的每種成分之間的口服劑量，優(yōu)選在Img與250mg之間(例如5至200mg)；或者在0.Olmg與IOOmg之間的每種成分的靜脈、皮下或肌肉內(nèi)劑量，優(yōu)選在0.Img與60mg之間，例如1至40mg的在此披露的這些藥物組合物的每種成分或它的藥學(xué)上可接受的鹽(作為游離堿計算)，每天給予該組合物1至4次?？商娲?，在此披露的這些組合物可通過連續(xù)靜脈輸注進(jìn)行給藥，優(yōu)選以每種組分每天達(dá)到400mg的劑量。因此，通過口服給藥每種組分的總每日劑量將典型地處于1至2000mg的范圍之內(nèi)，并且通過腸胃外給藥的總每日劑量將典型地處于0.1至400mg的范圍之內(nèi)。在一些實施方案中，這些化合物會給予一段連續(xù)治療的時間，例如持續(xù)一周或更長或持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。劑量的量值和間隔可逐個進(jìn)行調(diào)整以提供這種活性部分的血漿水平，該水平足以維持這些調(diào)整效應(yīng)或最小有效濃度(MEC)。MEC會隨每種化合物而發(fā)生變化，但能夠從體外數(shù)據(jù)中進(jìn)行估計。必須達(dá)到MEC的劑量將取決于個體的特點以及給藥途徑。然而，HPLC測定或生物測定可用于確定血漿濃度。劑量間隔還可使用MEC值進(jìn)行確定。應(yīng)當(dāng)使用一個方案給予組合物，該方案將血漿水平維持在MEC以上達(dá)到該時間的10%至90%，優(yōu)選地在30%至90%之間，并且最優(yōu)選在50%至90%之間。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度沒有聯(lián)系。當(dāng)然，所給予的組合物的量值將取決于所治療的受試者、該受試者的重量、痛苦的嚴(yán)重性、給藥的方式以及開處方的醫(yī)生的判斷。如果希望的話，該組合物可以存在于包裝或分配器裝置中，該包裝或裝置可包含一個或多個含有該活性成分的單位劑型。例如，該包裝可包含金屬箔或塑料箔，如泡罩包裝。該包裝或分配器裝置可以附有給藥說明書。該包裝或分配器還可附有與該容器相關(guān)聯(lián)的注釋，該注釋為由管理藥物的制備、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式，該注釋反映了該政府機(jī)構(gòu)對用于人類給藥或獸醫(yī)給藥的藥物形式的批準(zhǔn)。例如，這種注釋可以是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用作處方藥物的標(biāo)簽，或經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁(productinsert)。也可制備包含了在此披露的一種或多種化合物、被配制成處于相容的藥物載體中的組合物，將這些組合物放入合適的容器中，并對所指明的病況的治療進(jìn)行標(biāo)注。還在此披露了多種臨床表現(xiàn)的方法，在這些臨床表現(xiàn)中治療調(diào)整雌激素受體功能的活性是有益的，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防炎癥性腸綜合征、克羅恩病、潰瘍性直腸炎或結(jié)腸炎的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防以下疾病的方法前列腺肥大、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳房疾病、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌或腦部腫瘤(包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或腦膜瘤)，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防前列腺炎或間質(zhì)性膀胱炎的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了激素替代療法的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防骨密度損失(包括骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了減少膽固醇、甘油三酯類或LDL水平的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物，包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防血膽固醇異常(discholesterolemia)或血脂異常(dislipidemia)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防心血管疾病、動脈硬化、高血壓、外周血管病、再狹窄或血管痙攣的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療受損的認(rèn)知或提供神經(jīng)保護(hù)作用的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防神經(jīng)退行性障礙(包括阿耳茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病或其他癡呆)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療脊髓損傷的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防認(rèn)知降低、中風(fēng)或焦慮的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防由自由基誘導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防陰道萎縮、外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道干澀、瘙癢癥、交媾困難、頻繁排尿、尿失禁或尿道感染的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防血管舒縮癥狀(包括面紅或熱潮紅)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了防止懷孕的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜組織異位的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎(包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病或關(guān)節(jié)病子宮內(nèi)膜組織異位(arthropathiesendometriosis))的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防銀屑病或皮炎的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防哮喘或胸膜炎的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、眼色素層炎、膿毒癥或出血性休克的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防II型糖尿病的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防任何一種類型的急性或慢性炎癥的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防肺部病癥(如哮喘、慢性阻塞性肺病)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防急性或慢性疼痛(包括神經(jīng)病性疼痛)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了治療或預(yù)防眼科障礙(包括但不限于青光眼、干眼、黃斑變性)的方法，這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了調(diào)整或特異性激動一種或多種雌激素受體的方法，其中這些方法包括識別出需要這些方法的患者并給予該患者(或使該患者接觸)治療有效量的具有式I的一種或多種化合物。還在此披露了在受試者體內(nèi)降低炎癥、治療神經(jīng)病性疼痛、治療過敏性結(jié)膜炎、降低IL-4水平、減少IFN-Y水平、治療干眼或增加IL-12水平的方法，這些方法包括識別出需要這種降低炎癥、治療神經(jīng)病性疼痛、治療過敏性結(jié)膜炎、降低IL-4水平、減少IFN-Y水平、治療干眼或增加IL-12水平的受試者；并且給予該受試者(或使該患者接觸)治療有效量的雌激素受體β(ERβ)激動劑，其中該ERβ激動劑是具有式I的一種或多種化合物。在一些實施方案中，這種炎癥是在眼中的。在這些實施方案中的一些中，這種炎癥導(dǎo)致了眼瞼浮腫、充血、結(jié)膜水腫或撕裂。在其他實施方案中，這種炎癥是起因于選自下組的眼部障礙，該組的構(gòu)成為眼色素層炎、瞼炎、瞼板腺(meiboniangland)疾病、青光眼、干眼或黃斑變性，或者是選自下組的全身性炎性疾病的眼部表現(xiàn)，該組的構(gòu)成為斯耶格倫氏綜合征、眼部瘢痕性類天皰瘡(sicatricialpemphygoid)以及紅斑狼瘡(Lupuserythmatosis)。在其他實施方案中，這種炎癥是在胃腸道中的。在一些實施方案中，這種炎癥是急性或慢性的炎癥。在某些實施方案中，這種炎癥是起因于關(guān)節(jié)炎。在某些實施方案中，這種ERβ激動劑是選擇性的ERβ激動劑。在一些實施方案中，將這種ERi3激動劑進(jìn)行局部給藥，而在其他實施方案中，這將種ERi3激動劑經(jīng)腹膜內(nèi)進(jìn)行給藥，并且在還有其他實施方案中，將這種ERi3激動劑通過口服進(jìn)行給藥。在其他實施方案中，將這種ERβ激動劑進(jìn)行全身給藥。在一些實施方案中，這種神經(jīng)病性疼痛是痛覺增敏，它可以是接觸性痛覺增敏。在其他實施方案中，這種神經(jīng)病性疼痛是異常性疼痛(allodynia)。在其他實施方案中，這種神經(jīng)病性疼痛是選自下組，該組的構(gòu)成為幻肢痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、交感反射性營養(yǎng)不良、灼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征II、疼痛的與HIV相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)病變以及糖尿病性神經(jīng)病變。在另外的實施方案中，這種神經(jīng)病性疼痛是與選自下組的醫(yī)學(xué)病況相關(guān)聯(lián)的，該組的構(gòu)成為外傷性神經(jīng)損傷、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、骨髓空洞癥、癲癇、脊髓損傷以及癌癥。另一個實施方案是識別出在受試者體內(nèi)緩解炎癥的化合物的方法，該方法包括識別出患有炎癥的受試者；給予該受試者(或使該受試者接觸)如在此所定義的具有式I的至少一種化合物；并且確定該至少一種化合物在受試者體內(nèi)是否減輕了炎癥。還在此披露了在受試者體內(nèi)減輕炎癥的方法，該方法包括識別出需要減輕炎癥的受試者；并且給予該受試者(或使該受試者接觸)藥學(xué)有效量的ERi3激動劑。在一些實施方案中，這種有待治療的炎癥是在眼中。在這些實施方案中的一些中，這種炎癥導(dǎo)致了眼瞼浮腫、充血、結(jié)膜水腫或撕裂。在其他實施方案中，炎癥是起因于選自下組的眼部障礙，該組的構(gòu)成為眼色素層炎、瞼炎、瞼板腺疾病、青光眼、干眼或黃斑變性，或者是選自下組的全身性炎性疾病的眼部表現(xiàn)，該組的構(gòu)成為斯耶格倫氏綜合征、眼部瘢痕性類天皰瘡以及紅斑狼瘡。在一些實施方案中，這種炎癥是在胃腸道中的。在這些實施方案中的一些中，這種炎癥是結(jié)腸炎或是由結(jié)腸炎引起的。在其他實施方案中，這種炎癥是起因于關(guān)節(jié)炎。在一些實施方案中，這種炎癥是急性的，而在其他實施方案中，這種炎癥是慢性的。還在此披露了在受試者體內(nèi)減輕過敏性結(jié)膜炎的方法，該方法包括識別出需要這種治療的受試者；并且給予該受試者(或使該受試者接觸)藥學(xué)有效量的ERi3激動劑。還在此披露了在受試者體內(nèi)減輕IL-4水平的方法，該方法包括識別出需要減輕IL-4水平的受試者；并且給予該受試者(或使該受試者接觸)藥學(xué)有效量的ERi3激動劑。還在此披露了在受試者體內(nèi)減輕IFN-Y水平的方法，該方法包括識別出需要減輕IFN-γ水平的受試者；并且給予該受試者(或使該受試者接觸)藥學(xué)有效量的ERi3激動劑。還在此披露了在受試者體內(nèi)治療神經(jīng)病性疼痛的方法，該方法包括識別出需要這種治療的受試者；并且給予該受試者(或使該受試者接觸)藥學(xué)有效量的ERi3激動劑。神經(jīng)病性疼痛是由神經(jīng)、脊柱或腦部的異常而引起的，并且包括但不限于幻肢痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、交感反射性營養(yǎng)不良、灼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征II、疼痛的與HIV相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)病變以及糖尿病性神經(jīng)病變。神經(jīng)病性疼痛也與多種醫(yī)學(xué)病況相關(guān)聯(lián)，這些醫(yī)學(xué)病況包括但不限于外傷性神經(jīng)損傷、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、骨髓空洞癥、癲癇、脊髓損傷以及癌癥。在此披露的這些方法可用于治療所有的以上提及的神經(jīng)病性疼痛的表現(xiàn)。在一些實施方案中，這種神經(jīng)病性疼痛是機(jī)械性痛覺增敏。在其他實施方案中，這種神經(jīng)病性疼痛是異常性疼痛。還在此披露了在受試者體內(nèi)治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括識別出需要這種治療的受試者；并且給予該受試者(或使該受試者接觸)藥學(xué)有效量的具有式I的一種或多種化合物，其中這種癌癥選自下組，該組的構(gòu)成為結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌以及子宮癌。在一些實施方案中，在以上方法中，具有式I的化合物是選自下組的化合物，該組的構(gòu)成為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>還在此披露了在受試者體內(nèi)增加IL-12水平的方法，該方法包括識別出需要增加IL-12水平的受試者；并且給予該受試者(或使該受試者接觸)藥學(xué)有效量的一種ERi3激動劑。在一些實施方案中，這種ERi3激動劑是具有式I的組合物，如在此所說明。在這些實施方案中的一些中，該具有式I的化合物是選自下組，該組的構(gòu)成為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在一些實施方案中，該有待治療的受試者是人。在一些實施方案中，將這種ERi3激動劑進(jìn)行局部給藥，而在其他實施方案中，將這種ERi3激動劑經(jīng)腹膜內(nèi)進(jìn)行給藥。在其他實施方案中，將這種ERi3激動劑進(jìn)行口服給藥。術(shù)語“受試者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮膭游铮瑑?yōu)選為哺乳動物，并且最優(yōu)選為人。這種哺乳動物可選自下組，該組的構(gòu)成為小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、靈長類動物(如猴子、黑猩猩以及猿)以及人類。術(shù)語“治療有效的量”是用來表明活性化合物或藥劑的量，該量引起了所指明的生物或藥物應(yīng)答。這種應(yīng)答可發(fā)生在研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在研究的組織、系統(tǒng)、動物或人之中，并且包括緩解了所治療的疾病的癥狀。另一個實施方案是一種方法，該方法通過培養(yǎng)表達(dá)這些雌激素受體的細(xì)胞來識別出調(diào)節(jié)一種雌激素受體活性的一種化合物、用如在此所定義的具有式I的至少一種化合物對這些細(xì)胞進(jìn)行孵育；并且確定這些雌激素受體活性的任何變化以便識別出調(diào)節(jié)雌激素受體活性的具有式I的化合物。實施例在以下實施例中對本發(fā)明的實施方案進(jìn)行更為詳細(xì)地披露，這些實施例絕非旨在限制所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。如在此所采用，以下術(shù)語具有其在化學(xué)文獻(xiàn)中所接受的意義。AcOH乙酸anhyd無水的CDI1，1'-羰基二咪唑DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAP4_二甲基氨基吡啶DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-I(IH)-嘧啶酮DMSO二甲亞砜EDCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et2O二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇KHMDS六甲基二硅基胺基鉀mCPA3_氯過苯甲酸MeOH甲醇MeCN乙月青NH4OAc乙酸銨NMMN-甲基嗎啉HOBt1-羥基苯并三唑Pd/C載鈀活性碳TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃uW，麗微波反應(yīng)器化學(xué)實施例1分析程序在一個組合的制備型/分析型Waters/Micromass系統(tǒng)上進(jìn)行分析，該系統(tǒng)是由配備有電噴霧離子化界面的一種ZMD單一四極質(zhì)譜儀構(gòu)成。HPLC系統(tǒng)由具有在線脫氣的一個Waters600梯度泵、一個2700樣品管理器(samplemanager)以及一個996PDA檢測器構(gòu)成。在一個X-TerraMSC18,5ym4.6x50mm柱上進(jìn)行分離。緩沖液AIOmM在水中的乙酸銨，緩沖液BIOmM在乙腈/水95/5中的乙酸銨。在IOmin內(nèi)從10%B至100%B運行一個梯度，在100%B持續(xù)lmin，重新平衡6min。該系統(tǒng)以lmL/min運行。為了一些分析，在一個X-TerraMSC18,5ym4.6x50mm柱上進(jìn)行分離。緩沖液AIOmM在水中的乙酸銨，緩沖液BIOmM在乙腈/水95/5中的乙酸銨。在7min內(nèi)從30%B至100%B運行一個梯度，在100%B持續(xù)lmin，重新平衡5.5min。該系統(tǒng)以lmL/min運行。實施例2:(4_芐氧基-苯基)_苯基-甲酮(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>苯酚類的芐基化作用的標(biāo)準(zhǔn)程序通過(4-芐氧基-苯基)-苯基-甲酮⑴的合成進(jìn)行例證。將NaH(60%在礦物油中，1.2g，30mmol)加到在DMF(25mL)中的(4_羥基-苯基)-苯基-甲酮的一種冰冷溶液(5g，25.2mmol)中。將得到的混合物在室溫下(r.t.)攪拌20分鐘。在0°C加入溴化芐(6.lmL,50mmol)。Ih之后反應(yīng)溫度上升至r.t.，并且在這之后再攪拌2h。加入水(20mL)，并且用二氯甲烷(2x30mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相濃縮，并通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液100%二氯甲烷)。產(chǎn)率7.0g，96%的1。1H匪R(400MHz，CDCl3)δ7.83(d,J=8.4Hz，2H),7.77(d,J=7.2Hz，2H)，7.58-7.52(m,1H)，7.50-7.32(m,7H)，7.03(d,J=8.4Hz,2H)，5.17(s,2H)。實施例3(4-芐氧基-苯基)-2-氟苯基-甲酮(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用合成化合物1所說明的程序從(2-氟苯基)(4-羥苯基)甲酮(2.Og)合成標(biāo)題化合物2。產(chǎn)率2.4g，(96%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.86-7.72(m，2H)，7.50-7.42(m,2H)，7.41-7.28(m,5H)，7.25-7.17(m,1H)，7.15-7.07(m,1H)，7.02-6.94(m,2H),5.10(s，2H)。實施例4:(4-(芐氧基)苯基)(2，3-二氟苯基)甲酮(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將叔丁基鋰的一種溶液(3.0mL，1.2M在戊烷中)加到在THF(20mL)中的芐氧基-4-溴苯的一種冷卻的(-78°C)溶液(500mg，1.9mmol)中。經(jīng)Ih將溫度升至-15°C，并且在-15°C下再攪拌2h。加入在THF(13mL)中的MnCl22LiCl2的一種漿(1.9mmol)，并且將該混合物攪拌30min，允許溫度達(dá)到0°C。加入2，3-二氟苯甲酰氯，并且在r.t.下將該反應(yīng)攪拌lh。加入水(20mL)，攪拌lOmin。用二氯甲烷(2x20mL)萃取水相，并且將這些有機(jī)相組合，并且用鹽水(20mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液100%庚烷一10%在庚烷中的乙酸乙酯)以給出標(biāo)題化合物3(320mg，52%產(chǎn)率)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ7.88(d,J=7.5Ηζ，2Η)，7·48-7.15(m，8H)，7·08(d,J=7.5Hz，2H)，5.18(s，2H)。實施例5:(4-(芐氧基)苯基)(2，5-二氟苯基)甲酮(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>該標(biāo)題化合物根據(jù)合成3所說明的程序進(jìn)行制備。產(chǎn)率510mg，(83%)。1H-WR(400MHz，CDCl3)δd7.88(d，J=7.5Hz，2H)，7.49-7.34(m,5H)，7.28-7.10(m,3H)，7.05(d,J=7.5Hz,2H)，5.18(s,2H)。實施例6(2，6-二氟苯基)(4-(四氫_2H_吡喃_2_基氧基)苯基)_甲酮(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將在THF(1.5M，2mL，3.0mmol)中ZnBr2的一種溶液在r.t.下在氬氣氣氛下加到在THF中的(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)溴化鎂的一種溶液(0.2M，15mL，3mmol)中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，用一種干冰丙酮浴冷卻。加入四(三苯基膦)鈀(50mg)以及在THF(2mL)中的2，6-二氟苯甲酰氯的一種溶液(0.37mL，3mmol)。將混合物在r.t.下攪拌過夜。將有機(jī)相用鹽水(2x20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到一種固體。通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液庚烷一20%在庚烷中的乙酸乙酯)。產(chǎn)率318mg，33%(根據(jù)1H-NMR大概85%純)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.78(m,2H)，7.49-7.38(m,1H)，7.14-7.07(m,2H)，7.03-6.95(m,2H)，5.52(t,J=3.1Hz,1H)，3.83-3.80(m,1H)，3.63-3.58(m,1H)，2.10-1.90(m,1H)，1.89-1.85(m,2H)，1.72-1.58(m,3H)。實施例7:1-((4_(芐氧基)苯基)(亞環(huán)己基)甲基)-2_氟苯(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>程序A將含有鋅粉末(1.2g，18mmol)的一個三頸、圓底燒瓶(IOOmL)安裝一個回流冷凝器，排氣lOmin，并且用氬氣充氣。加入THF(15mL)，將反應(yīng)混合物冷卻(-10°C)，并逐滴加入氯化鈦(IV)(1.64g，8.62mmol)(釋放出黃色煙霧)。該混合物變?yōu)辄S綠色。在100°C下加熱反應(yīng)混合物lh，并接著冷卻至r.t.。加入在THF(15mL)中的4-芐氧基-2'-氟二苯甲酮(flourobenzophenone)(600mg,2.Ommol)以及環(huán)己酮(500mg,3.4mmol)的一種溶液，在100°C下將該混合物加熱50min，并接著冷卻至r.t.。TLC顯示該二苯甲酮完全轉(zhuǎn)化。將冷卻的混合物傾倒入NaHCO3的一種飽和水性溶液中(200mL)。加入乙酸乙酯(20mL)。將有機(jī)相傾析出，并用鹽水(2x50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮成一種淡黃色的漿。通過快速色譜法進(jìn)行處理(work-up)(洗脫液5%的乙酸乙酯在庚烷中)提供該標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為0.75g(定量)。1H-WR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.20(m,5H)，7.10-6.99(m,4H)，6.98-6.86(m,2H)，6.83-6.77(m,2H)，4.96(s，2H)，2.20(寬s，2H)，2.01(寬s，2H)，1.52(寬s，6H)。程序B將CeCl3(310mg，0.83mmol)加到環(huán)己基溴化鎂(Immol)與THF(IOmL)的一種冷卻的溶液(0°c)中，并且將得到的混合物在0°C下攪拌lOmin。將在THF(IOmL)中的4_0_芐基-2‘-氟二苯甲酮的一種溶液(250mg，0.Slmmol)加到該冰冷的混合物中。將該混合物攪拌20min。加入一個HCl的水溶液(1M，IOmL)，并且將該混合物攪拌0.5h、接著用二氯甲烷萃取(2x20mL)。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并且在真空下濃縮成一種漿。1H-NMR顯示了多種化合物的一種混合物。將該混合物溶解于二氯甲烷(20mL)以及TFA(2mL)中，在室溫下攪拌lh，濃縮成一種漿。通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液5—15%的乙酸乙酯在庚烷中)提供該標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為240mg(77%)。實施例8:4-(亞環(huán)己基(2，6_二氟苯基)甲基)苯酚(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用針對化合物6的合成所說明的程序B從二苯甲酮5(289mg)合成標(biāo)題化合物7。在處理中所使用的酸性條件下去除THP保護(hù)基團(tuán)。產(chǎn)率78mg(29%YH-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.30-7.14(m,3H)，6.88-6.81(m,2H)，6.77-6.71(m,2H)，4.85(s,1H)，2.27(d,J=5.38Ηζ，2Η)，2·05(d,J=5.85Hz，2H)，1.71-1.52(m，6H)。實施例9:2-((4-(芐氧基)苯基)(亞環(huán)己基)甲基)-1，4_二氟-苯(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用針對化合物6的合成所說明的程序A從酮4(500mg)合成標(biāo)題化合物8。產(chǎn)率410mg(68%)01H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.37-7.18(m,5H)，7.02-6.95(m,2H)，6.93-6.83(m,2H)，6.83-6.72(m,3H)，4.92(s,2H)，2.18(寬s，2H)，2.03-1.95(m,2H)，1.55-1.38(m,6H)。實施例10:1-((4-(芐氧基)苯基)(亞環(huán)己基)甲基)-2，3-二氟-苯(9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用針對6的合成所說明的程序A從酮3(320mg)合成化合物9。產(chǎn)率210mg(55%)。1H-NmrGoomHz,CDCl3)δppm7.34-7.17(m，5H)，7·01-6.94(m，2H)，6.90-6.77(m，3H)，6·77-6.67(m，2H)，4.91(s，2H)，2·21-2.11(m，2H)，2.01-1.97(m,2H)，1.56-1.39(m,6H)。實施例11:4-(環(huán)戊亞基(2，6-二氟苯基)甲基)苯酚(12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用針對6的合成所說明的程序B從酮5(lmm0l)以及環(huán)戊基溴化鎂(2mmol)合成化合物12。在所使用的酸性條件下去除THP保護(hù)基團(tuán)。產(chǎn)率18mg(16%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26-7.14(m,1H)，7.13-7.12(m,2H)，6.89-6.85(m,2H)，6.76-6.73(m,2H)，4.75(s，1H),2.50(寬t，J=6·4Ηζ，2Η)，2·13(寬t，J=6·4Ηζ，2Η)，1.75-1.58(m，4H)。實施例121-((4-(芐氧基)苯基)(環(huán)戊亞基)甲基)-2-氟苯(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用針對6的合成所說明的程序B從酮2(lg，3.3mm0l)以及環(huán)戊基溴化鎂(6.6mmol)合成化合物13。產(chǎn)率180mg(17%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.49-7.29(m，5H)，7.25-7.13(m，3H)，7·11-7.02(m，2H)，6.94-6.87(m，3H)，5.04(s，2H)，2.53-2.47(m,2H)，2.22-2.17(m,2H)，1.80-1.58(m,4H)。實施例13:2-(4-(芐氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)環(huán)庚酮(14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>程序C將化合物6(240mg，0.64mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并加入間氯過苯甲酸(220mg,128mmol,2當(dāng)量)。將該混合物在r.t.下攪拌3h(TLC表明起始材料的完全轉(zhuǎn)化)。加入TFA(0.5mL)。將該混合物攪拌IOmin0加入飽和的NaHCO3(20mL)以及10%的水性Na2S2O7(IOmL),并且將該混合物攪拌lOmin。將水相分離出，并將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并濃縮成一種漿。通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液5—15%在庚烷中的乙酸乙酯)提供該標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為248mg，定量。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.39-7.22(m,5H)，7.19-7.05(m,1H)，7.05-7.02(m,2H)，6.98-6.85(m,3H)，6.84-6.80(m,2H)，4.96(s,2H)，2.74-2.40(m,4H)，1.78-1.58(m,6H)。實施例14:2_(2，6-二氟苯基)-2-(4-羥苯基)環(huán)庚酮(15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用針對化合物14的合成所說明的程序C從化合物7(78mg)合成標(biāo)題化合物15。產(chǎn)率45mg(60%)。1H-WrgoomHzADCI3)δppm7.21(tt，J=8.46，8.46，6.07，6.07Hz，1H)，6.91-6.78(m,2H)，7.06-6.98(m,2H)，6.73-6.62(m,2H)，3.15(tdd,J=14.83，10.18，2.24，2.24Hz,1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.29(dd,J=15.19，9.22Hz,1H)，1.93-1.44(m，6H)。實施例152-(4-(芐氧基)苯基)_2_(2，5_二氟苯基)環(huán)庚酮(16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用針對化合物14的合成所說明的程序C從8(410mg)合成標(biāo)題化合物16。產(chǎn)率230mg(54%)1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.48-7.29(m，5H)，7·21-7.14(m，2Η)，7.14-7.03(m,1H)，7.01-6.83(m,3H)，6.70-6.60(m,1H)，5.05(s,2H)，2.77(ddd,J=12.30，9.59，2.75Hz,1H)，2.69-2.56(m,1H)，2.56-2.48(m,1H)，2.47-2.40(m,1H)，1.99-1.36(m,6H)。實施例16:2-(4-(芐氧基)苯基)_2_(2，3_二氟苯基)環(huán)庚酮(17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用針對化合物14的合成所說明的程序C從9(210mg)合成標(biāo)題化合物17。產(chǎn)率IlOmg(50%)01H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7·49-7.29(m，5H)，7.22-7.14(m，2Η)，7·13-7.01(m，lH),6.99-6.91(m，3H)，6.71(tdd，J=8.06，6.42，1.66，1.66Hz，1H)，5.05(s，2H)，2.78(ddd,J=12.34，9.85，2.57Hz,1H)，2.73-2.59(m,2H)，2.53(dd,J=15.19，8.89Hz,1H)，1.90-1.17(m，6H)。實施例17:2-(2，6-二氟苯基)-2-(_4-羥苯基)環(huán)庚酮(18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用針對化合物14的合成所說明的程序C從苯酚12(18mg)合成標(biāo)題化合物18。產(chǎn)率:14mg(74%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.29-7.20(m,1H)，7·18-7.10(m，2H)，6.86(dd,JJ=8Hz,J=9Hz,2H)，6.78-6.72(m,2H)，4.93(寬s，1H)，3.08-2.98(m,1H)，2.68-2.61(m,1H)，2.51-2.43(m,1H)，2.42-2.34(m,1H)，2.05-1.57(m,4H)。實施例18:2-(4_(芐氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)環(huán)庚酮(19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用針對14的合成所說明的程序C從13(ISOmg)合成標(biāo)題化合物19。產(chǎn)率165mg(79%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.52-7.30(m,5H)，7.30-7.15(m,3H)，7.07-7.01(m，3H)，6·94-6.89(m,1H)，6.38(dt,J=7.85，7.85，1.73Hz,1H)，5.09(s，2H)，2·71-2.47(m，3H)，2.40(ddd,J=14.76，10.58，7.22Hz，1Η)，2·00-1.91(m,2Η)，1.86-1.79(m，2H)。實施例192-(2-二氟苯基)_2_(4-羥苯基)環(huán)庚酮(20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將化合物14(10mg)溶解于甲醇(IOmL)以及乙酸乙酯(5mL)中。加入5%的鈀碳(IOmg)。將氮氣鼓泡通過該溶液。將充滿氫氣的一個氣球安裝到該系統(tǒng)上。將該混合物攪拌過夜，然后過濾穿過一個C鹽塞段，并濃縮成固體。1H-NMR表明完全轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物20ο1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.25-7.18(m,1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.05-6.95(m,3H)，6.78-6.72(m,2H)，2.74-2.43(m,4H)，1.80-1.58(m,6H)。實施例202-(2-二氟苯基)-2-(4-羥苯基)環(huán)庚酮(21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>使用針對化合物20的合成所說明的程序從化合物19(5mg)合成標(biāo)題化合物21。產(chǎn)率:3mg01H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.16-7.06(m，3H)，6·97(ddd，J=11.76，8.14，1.28Ηζ，1Η)，6.90-6.73(m，3H)，6.31(dt，J=7.87，7.86，1.74Hz，1H)，4.92(s，1H)，2.69-2.40(m,2H)，2.41-2.23(m,2H)，1.95-1.82(m,2H)，1.83-1.69(m,2H)。實施例21(E)-10a-(4-(芐氧基)苯基)氟-8，9，10，IOa-四氫_7H_苯并[b]_環(huán)庚并[d]呋喃(22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將KHMDS(0.2mL，0.5M在甲苯中)加到在甲苯(3mL)以及DMPU(ImL)中的2_(4-(芐氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)環(huán)庚酮(50mg)的一種溶液中。將反應(yīng)混合物在90°C下加熱2h(TLC表明起始材料的一些轉(zhuǎn)化)。再加熱Ih使得起始材料不再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化(根據(jù)TLC)。將有機(jī)相用水(IOmL)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮。通過快速色譜法進(jìn)行處理(洗脫液庚烷二氯甲烷11)提供了標(biāo)題化合物22，產(chǎn)率為20mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.49-7.46(m，2H)，7.50-7.34(m，5H)，7.10-7.00(m，1H)，6.96-6.91(m,2H)，6.61-6.59(m,1H)，6.53-6.48(m,1H)，5.73(dd,J=5，9Hz，1H)，5.02(s,2H)，3.07-3.02(m,1H)，2.00-1.20(m,8H)。實施例22(E)-4-(1-氟-8,9,10,10a-四氫_7H_苯并[b]環(huán)庚并_[d]呋喃-IOa-基)苯酚(349)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將10%的載鈀活性炭(幾個mg)加到在乙酸乙酯(2mL)以及乙醇(2mL)中的22(15mg)的一個溶液中。安裝了一個充滿H2的氣球，并且將H2鼓泡通過該溶液，持續(xù)15s。15min之后將該混合物過濾，TLC顯示22的50%的轉(zhuǎn)化。通過快速色譜法進(jìn)行處理(洗脫液二氯甲烷-大于5%的乙酸乙酯在二氯甲烷中)提供8mg的標(biāo)題化合物。回收起始材料(5mg)。LC-MS確認(rèn)m/z=295(M-I)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.49-7.46(m,2H)，7.05-7.00(m,1H)，6.81-6.79(m,2H)，6.61-6.59(m,1H)，6.53-6.48(m,1H)，5.73(dd,J=4.8,9.2Hz,1H),3.07-3.02(m,1H)，2.00-1.20(m,8H)。實施例23:2-(4_(芐氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)環(huán)庚醇(23)和2_(2_氟苯基)-2-(4-羥苯基)環(huán)庚醇(24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>程序D將LiALH4的一種溶液(1M，0.15mL)加到在THF(5mL)中的化合物14(60mg,0.15mmol)中。將該混合物攪拌2h。用水(4mL)將反應(yīng)驟冷，并用乙酸乙酯(20mL)萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)相干燥(Na2SO4),并濃縮成一種固體。在快速色譜分析之后獲得醇23(洗脫液庚烷乙酸乙酯10—41)。產(chǎn)率25mg。還分離了脫芐基化的化合物24，產(chǎn)率為IOmg0231H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm8.03-7.98(m,1H)，7.48-7.22(m，6H)，7.18-7.12(m,1H)，7.06-7.02(m,2H)，6.99-6.93(m,1H)，6.90-6.86(m,2H)，5.02(s,2H)，4.12(dd,J=3.4，10.3Hz,1H)，2.54-2.14(m，4H)，1.84-1.48(m,6H)。241H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.95(m,1H)，7.29-7.22(m,1H)，7.18-7.11(m,1H)，7.01-6.92(m,3H)，6.76-6.70(m，2H)，5.68(s，2H)，4.10(dd，J=4，10Hz，1H),2.54-2.14(m，4H)，1.82-1.48(m，6H)。實施例242-(2，6-二氟苯基)_2_(4-羥苯基)環(huán)庚醇(25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用針對23/24的合成所說明的程序D從酮15(45mg)合成標(biāo)題化合物25。產(chǎn)率20mg(44%)。產(chǎn)物為兩個對映異構(gòu)體對的一個混合物，這些對映異構(gòu)體通過快速色譜法進(jìn)行分離(洗脫液5%的乙酸乙酯在二氯甲烷中，Rf0.20和0.22)。對映異構(gòu)體混合物25A(Rf=0.22)。產(chǎn)率=IOmg01H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.29-7.12(m,1H)，7.08-6.97(m,2H)，6.89-6.78(m,2H)，6.72-6.64(m,2H)，4.74(s，1H)，4.41(t，J=6.95Hz,1H)，2.65-2.55(m,1H)，2.35-2.26(m,1H)，2.23-2.03(m,2H)，1.88-1.80(m,2H)，1.62-1.50(m，4H)。對映異構(gòu)體混合物25B(Rf=0.20)。產(chǎn)率4mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.24-7.ll(m，3H)，6.81(dd，J=11.17，8.26Hz，1H)，6.78-6.69(m，2H)，4.85-4.70(m,1H)，2.73-2.59(m,1H)，2.58-2.43(m,1H)，2.15-2.01(m,1H)，2.01-1.90(m,1H)，1.90-1.67(m,2H)，1.68-1.41(m,4H)。實施例252-(4-(芐氧基)苯基)_2_(2，5_二氟苯基)環(huán)庚醇(26)F26使用針對23/24的合成所說明的程序D從酮16(230mg)合成標(biāo)題化合物26。產(chǎn)率180mg(77%)01H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.85-7.73(m,1H)，7.47-7.28(m,5H)，7.08-6.99(m,2H)，6.99-6.82(m,4H)，5.02(s,2H)，4.10-4.02(m,1H)，2.54-2.40(m,1H)，2.40-2.27(m,1H)，2.25-2.08(m,2H)，1.90-1.17(m,6H)。實施例262-(4-(芐氧基)苯基)_2_(2，3_二氟苯基)環(huán)庚醇(27)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用針對23/24的合成所說明的程序D從酮17(110mg)合成標(biāo)題化合物27。產(chǎn)物由兩對對映異構(gòu)體構(gòu)成(根據(jù)1H-WR比率為41)。主要異構(gòu)體=1H-WR(400MHz，⑶Cl3)δppm7.83-7.73(m,1H)，7.50-7.29(m，5H)，7.11-7.00(m，4H),6.94-6.86(m，2H)，5.03(s,2H)，4.08(dd,J=8.68,4.41Hz,1H)，2.55-2.44(m,1H)，2.41-2.31(m,1H)，2.24-2.13(m,2H)，1.78-1.09(m,6H)。實施例27:4-(1-(2，6-二氟苯基)-2-羥基環(huán)己基)苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用針對23/24的合成所說明的程序D從酮18(12mg)合成標(biāo)題化合物28。產(chǎn)率10mg(82%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.30-7.21(m,2H),7.18-7.08(m,1Η),6.82-6.72(m,4Η)，4·96(寬s，1Η)，4.78(s,1Η)，2.72-2.64(m,2H)，2.04-1.30(m,6H)。實施例28:2-(4_(芐氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)環(huán)己醇(29)和4-(1_(2_氟苯基)-2-羥基環(huán)己基)苯酚(30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用針對23/24的合成所說明的程序D從酮19(155mg)合成芐基受保護(hù)的標(biāo)題化合物29。產(chǎn)率130mg(80%)。分離出7mg脫芐基的化合物30，并且通過快速色譜法分離了30的兩個對映異構(gòu)體對。對映異構(gòu)體混合物A具有最高的Rf值(4mg)，LC-MSm/z=285(M-I)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.84(dt,J=8.04,7.98,1.91Hz,1H)，7·23-7.17(m,1H)，7·17-7.10(m，3H)，6·90(ddd,J=12.91，7.97，1.56Hz，1Η)，6.76-6.71(m,2Η)，4.71(s,1H)，4.64-4.53(m,1H)，2.62-2.54(m,1H)，2.26-2.19(m,1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.51-1.33(m，4H)。對映異構(gòu)體混合物B具有最低的Rf值(3mg)，LC-MS/UVm/z=285(M-I)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.39(dt,J=8.21，8.07，1.71Hz，1H)，7·29-7.22(m，2H)，7·21-7.14(m,1H)，7·12-7.06(m,1Η)，6·91(ddd,J=13.08,8.01,1.49Hz,1Η)，6·78-6.73(m，2H)，4·75-4.69(m,1Η)，2·61-2.36(m,2Η)，2.08-1.97(m,1Η)，1.96-1.87(m,1Η)，1.82-1.11(m,4Η)。實施例29:10a-(4-(芐氧基)苯基)_6，7，8，9，10，IOa-六氫_5aH_苯并_[b]環(huán)庚并[d]呋喃(31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>程序E將DMPU(100μ1)以及tBuOK(60mg)加到在甲苯(5mL)中的醇23的一種溶液(60mg,0.15mmol)中。在80°C下將混合物攪拌0.5h。(TLC表明起始材料的完全轉(zhuǎn)化)，在真空下濃縮，并通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液10%的二氯甲烷在庚烷中)，由此提供標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為45mg，77%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.31(m，5H)，7.25-7.17(m，3H),7.01-6.98(m,1H),6.94-6.86(m，4H),5.04(s，2H),4.94(dd,J=3，11Hz，1H)，2.45-2.37(m,1H)，2.26-2.10(m,2H)，1.94-1.85(m,1H)，1.80-1.28(m,6H)。實施例30:4-(l-氟-6，7，8，9，10，10a_六氫-5aH-苯并[b]環(huán)庚并[d]_呋喃-IOa-基)苯酚(231(982和983)以及232)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>231(982983)和232使用針對化合物31的合成所說明的程序E，分別從分離的對映異構(gòu)體混合物25A和25B(10mg和4mg)合成化合物混合物231(982和983)以及232。產(chǎn)率231(2.3mg)以及232(0.8mg)。對映異構(gòu)體混合物231。產(chǎn)率2·3mg。LCMS/UV,m/z=299(M+l)。1H-NmrGOOMHz,CDCl3)δppm7.20-7.08(m，3H)，6.80-6.71(m，2H)，6.64(dd，J=8.06，0.80Hz，1H)，6.55(ddd，J=9.34,8.28,0.79Hz,lH),4.90(dd,J=6.60，1.77Hz，1H)，4.71(s，1H)，2.39-2.31(m,2H)，2.16(s,1H)，1.91-1.80(m,1H)，1.76-1.25(m,6H)。通過手性HPLC分離231的對映異構(gòu)體以給出982(1.Omg)和983(1.Omg)，條件如下。分析保留時間982(13.2分鐘)和983(16.2分鐘)。分析型柱ChiralPakAD(4.6x250mm)流動相庚烷-IPA(955)流速lmL/min。檢測230nm制備型柱ChiralPakAD(10x250mm)流動相庚烷-IPA(955)流速5mL/min。檢測230nm注射體積100mg/mL濃度1.5mg/mL負(fù)載0.15mg對映異構(gòu)體混合物232。產(chǎn)率0.8mg。確定了LCMS/UV:m/z=299(M+l)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm6.81-6.74(m,2H),6.51(dt,J=6.62,6.57,4.62Hz,1H),6.29-6.26(m,2H)，6.20(dd,J=6.43,0.57Hz,1H)，6.07-5.99(m,1H)，4.88-4.81(m,1H)，4.61(s，1H)，3.58-3.46(m,1H)，2.72-2.57(m,2H)，2.49-1.68(m,7H)。實施例31:10a-(4-(芐氧基)苯基)_2_氟_6，7，8，9，10，IOa-六氫_5aH_苯并[b]環(huán)庚并[d]呋喃(32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用針對化合物31的合成所說明的程序E從26(ISOmg)合成標(biāo)題化合物32。產(chǎn)率141mg(82%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.45-7.28(m,5H)，7.23-7.17(m,2H)，6.93-6.89(m,2H),6.85(dt,J=8.84，8.78，2.74Hz,1H)，6·75(dd,J=8.70,4.21Hz,1H)，6.66(dd,J=8.20,2.75Hz,1H)，5.04(s,2H)，4.95(dd,J=7.29,1.60Hz,1H)，2.37(dd,J=14.43，10.44Hz,1H)，2.17(td,J=14.82，7.50，7.50Hz,1H)，2.08(dd,J=14.61，8.46Hz,1H)，1.85(tdd,J=14.54，11.13，1.54，1.54Hz,1H)，1.79-1.08(m,6H)。實施例32:10a-(4-(芐氧基)苯基)_4_氟_6，7，8，9，10，IOa-六氫_5aH_苯并[b]環(huán)庚并[d]呋喃(33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用針對化合物31的合成所說明的程序E從醇27(75mg)合成標(biāo)題化合物33。產(chǎn)率:51mg(68%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.46-7.30(m，5H)，7·24-7.15(m，2H)，6.96(ddd，J=10.69，8.09，1.23Hz，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.82(dt，J=8.05,7.96，4.31Hz,1H),6.74(dd,J=7.51，1.22Hz，1H)，5.05(d，J=1.60Hz，1H)，5.03(s，2H)，2.39(dd,J=14.35，10.48Hz,1H)，2.26(td,J=14.74，7.38，7.38Hz,1H)，2.12(dd,J=14.62，8.42Hz,1H)，1.94-1.84(m,1H)，1.82-1.04(m,6H)。實施例33:4-(6，7，8，9，10，IOa-六氫-5aH_苯并[b]環(huán)庚并[d]呋喃-10a-基)苯酚(SO7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>程序F將載Pd活性炭(10%，25mg)加到在己酸乙酯(5mL)中的化合物31的溶液中。安裝一個充滿H2的氣球。在r.t.下攪拌3h，過濾穿過一個C鹽塞段、濃縮、并通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液100%的二氯甲烷)。產(chǎn)率34mg，定量。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.20-7.13(m,3H)，6.99-6.95(m,1H)，6.92-6.84(m,2H)，6.77-6.72(m,2H)，4.93(dd,J=2,9Hz,1H),4.84(寬s，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.24-2.06(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.28(m,6H)。實施例34:4-(2_氟-6，7，8，9，10，10a_六氫-5aH_苯并[b]環(huán)庚并[d]_呋喃-IOa-基)苯酚(448)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用針對苯酚807的合成所說明的程序F從化合物32合成標(biāo)題化合物448。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.18-7.07(m，2H)，6.82(dt，J=8.79,8.79,2.75Hz,1H),6.78-6.69(m,3Η)，6.62(dd,J=8.20,2.73Hz,1Η)，5·08(寬s,1Η),4.91(dd,J=7·30，1.61Hz,1Η)，2.45-2.26(m,1Η)，2.23-1.95(m,2Η)，1.82(tdd,J=14.57，12.67，1.56，1.56Hz,1H)，1.77-1.48(m，4H)，1.44-1.03(m,2H)。實施例35:4-(4-氟_6，7，8，9，10，IOa-六氫-5aH_苯并[b]環(huán)庚并_[d]-呋喃-IOa-基)苯酚(447)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用針對苯酚807的合成所說明的程序F從化合物33(51mg)合成標(biāo)題化合物447。產(chǎn)率31mg(77%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.14-7.07(m,2H),6.93(ddd,J=10.68,8.09,1.20Hz,1H),6.78(dt,J=8.02，7.80，4.33Hz，1H)，6.74-6.68(m，3H)，5.00(dd,J=7·26，1.60Hz，1H)，4·95(s，1H)，2·40-2.28(m，1H)，2·22(td，J=14.78，7.49,7.49Hz,1H)，2.14-2.04(m,1H)，1.86(tdd,J=14.64，12.73，1.56，1.56Hz，1H)，1.78-1.49(m,4H)，1.16-0.96(m,1H)，1.43-1.29(m,1H)。實施例36:4-(l-氟-5a，6，7，8，9，9a_六氫二苯并[b，d]呋喃_9a_基)苯酚(130)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用針對化合物31的合成所說明的程序E從醇28(IOmg)合成標(biāo)題化合物130。確認(rèn)7LCMS/UV,m/z=285(ESP+)。產(chǎn)率:8mg(79%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.29-7.20(m，2H)，7·16-7.08(m,1Η)，6·81-6.75(m，2H)，6·63(d,J=8Hz,1Η)，6·54(t,J=8Hz,1Η),4.83(t,J=4Hz，1Η)，4·70(s，1Η)，2·38-2.28(m，1Η)，2·17-2.08(m，1Η)，1.98-1.89(m,1Η)，1.87-1.73(m,1Η)，1.72-1.60(m,2Η)，1.55-1.46(m,2H)。實施例37:9b-(4_(芐氧基)苯基)_1，2，3，4，4a，9b_六氫二苯并-[b，d]呋喃(34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用針對化合物31的合成所說明的程序E從醇29(60mg)合成標(biāo)題化合物34。產(chǎn)率:50mg(88%)。實施例38:4-(5a，6，7，8，9，9a_六氫二苯并[b，d]呋喃_9a_基)苯酚(961)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用針對化合物20的合成所說明的程序從化合物34(IOmg)合成標(biāo)題化合物961。確定了純度LCMS/UV:m/z=265(M-I)。產(chǎn)率:7mg(93%)。1H-WrgooMHz5CDCI3)δppm7.26-7.20(m,2H)，7.17-7.11(m,1H)，6.87-6.84(m,3H)，6.80-6.77(m,2H)，4.83(t，J=4.29，4.29Hz,1H)，4.67(s,1H)，2.35-2.22(m,1H)，2.05-1.96(m,1H)，1.86-1.50(m,6H)。實施例39生物化學(xué)測定的實驗說明R_SAT測定R-(受體選擇與擴(kuò)增技術(shù))是一種基于細(xì)胞的功能測定，該測定允許實驗者監(jiān)測受體依賴的增殖應(yīng)答并且在其他地方已有說明。這項技術(shù)已經(jīng)證實了多種受體，包括GPCR((Brauner-Osborne和Brann，1996)、RTK(Burstein等，1998))、細(xì)胞因子受體(Piu等，2002)以及核受體(Piu等，2005;Piu等，2006)。這一過程通過部分的細(xì)胞轉(zhuǎn)化經(jīng)由接觸抑制的損失以及生長因子依賴而實現(xiàn)。監(jiān)測是通過用一種半乳糖苷酶報告基因載體轉(zhuǎn)染這些細(xì)胞而實現(xiàn)的，這種載體處于一種組成型活性啟動子之下。簡言之，將ΝΙΗ-3Τ3成纖維細(xì)胞植入96孔板DMEM10%小牛血清(Hyclone)中過夜，并且在轉(zhuǎn)染之前長到60%至70%融合。根據(jù)制造商的指示使用Polyfect(Qiagen)進(jìn)行瞬時轉(zhuǎn)染。典型地，一種轉(zhuǎn)染混合物將由該受體以及這種半乳糖苷酶表達(dá)載體構(gòu)成。轉(zhuǎn)染16小時之后，在包含了30%Ultraculture(Hyclone)以及0.4%小牛血清(Hyclone)的DMEM中用不同劑量的配體來孵育細(xì)胞以產(chǎn)生一條劑量反應(yīng)曲線。5天之后，如所說明的(Piuetal.2002)通過向洗滌的細(xì)胞加入含有β“半乳糖苷酶底物ο-硝基苯基-D-半乳糖苷酶ONPG的一種溶液(在含有5%NonidetΡ-40洗滌劑的磷酸緩沖鹽水中)對孔板進(jìn)行培育。使用一臺酶標(biāo)儀在420nm對孔板進(jìn)行讀數(shù)。將來自R-SAT測定的數(shù)據(jù)擬合為以下等式r=A+B(x/(x+c))，其中A=最小應(yīng)答、B=最大應(yīng)答減去最小應(yīng)答、c=EC50、r=應(yīng)答，并且X=配體的濃度。使用曲線擬合軟件ExcelFit和GraphPadPrism(SanDiego,CA)產(chǎn)生曲線。熒光素酶報告基因測定HEK293細(xì)胞在轉(zhuǎn)染之前在含有10%小牛血清(Hyclone)的DMEM中長到70%融合。在轉(zhuǎn)染當(dāng)天(第1天)，按照制造商的建議使用Polyfect(Qiagen),將ERa或ERb的表達(dá)載體連同一種構(gòu)建體(包含了熒光素酶基因(Panomics)的一種合成的3*ERE(雌激素應(yīng)答元件)上游)進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染后16小時，用不含血清的DMEM孵育細(xì)胞。在第3天，在不含血清的DMEM中用這些試驗化合物孵育細(xì)胞48小時。然后，通過溶解獲得細(xì)胞提取物，并且測量熒光素酶活性。所有這些步驟都使用一種可商購的試劑盒(Promega)進(jìn)行。結(jié)合測定在血清饑餓4至6小時之前，用編碼ERa或ERβ的表達(dá)載體瞬時轉(zhuǎn)染ΗΕΚ293Τ細(xì)胞48小時。然后，在經(jīng)受polytron兩次持續(xù)10秒之前，通過在冰冷的PBS中刮擦來收獲細(xì)胞，并隨后使用一種冷緩沖液(包含IOmMTrispH7.4UmMEDTAUmMDTT)進(jìn)行溶解。在4°C下通過以15000g離心30分鐘將胞質(zhì)提取物分離出。在4°C下在包含InM3H-雌二醇的總體積ΙΟΟμL(PerkinElmer,Boston,ΜΑ)中通過過夜孵育在20uL提取物上進(jìn)行試驗化合物或雌二醇對照物的競爭性結(jié)合。通過加入100μL葡聚糖(Dextran)涂覆的活性炭將所結(jié)合的部分與未結(jié)合的部分分開，將所結(jié)合的部分孵育10分鐘并隨后以IOOOrpm離心10分鐘。然后，通過液體閃爍來分析樣品(每個樣品ΙΟΟμL)。然后，使用曲線擬合軟件GraphPadPrism來分析數(shù)據(jù)。表生物化學(xué)測定與微粒體穩(wěn)定性的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>權(quán)利要求具有式I的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽或代謝產(chǎn)物，其中X是選自下組，該組的構(gòu)成為氧、硫、S＝O、SO2、NR30、CR31R32；n是選自下組的整數(shù)，該組的構(gòu)成為1、2、3以及4；R20是選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的烷基、任選地取代的鏈烯基、任選地取代的炔基、任選地取代的環(huán)烷基、任選地取代的環(huán)烯基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜脂環(huán)基、鹵烷基、全鹵烷基、磺酰基、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-P(＝O)(OR30)以及-CH2O(C＝O)R30；R1、R2、R3以及R4各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-6環(huán)烷基)、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6全鹵烷基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-C(R30)＝NR31、-NR31R32、-N＝CR31R32、-N(R30)-C(＝Z)R30、-N(R30)-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-N(R30)-S(＝O)R30、-N(R30)-S(＝O)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(＝Z)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者位于相鄰碳上的R1、R2、R3以及R4中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳，形成C3-6環(huán)烯基、芳基、雜芳基或C3-6雜環(huán)烯基基團(tuán)；R5、R6、R7以及R8各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-6環(huán)烷基)、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6全鹵烷基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-C(R30)＝NR31、-NR31R32、-N＝CR31R32、-N(R30)-C(＝Z)R30、-N(R30)-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-N(R30)-S(＝O)R30、-N(R30)-S(＝O)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(＝Z)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者位于相鄰碳上的R5、R6、R7以及R8中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳，形成C3-6環(huán)烯基、芳基、雜芳基或C3-6雜環(huán)烯基基團(tuán)；R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基(C3-6環(huán)烷基)、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6全鹵烷基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-C(R30)＝NR31、-NR31R32、-N＝CR31R32、-N(R30)-C(＝Z)R30、-N(R30)-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-N(R30)-S(＝O)R30、-N(R30)-S(＝O)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(＝Z)R30；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及烷氧基是任選地取代的；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成羰基基團(tuán)；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C3-6環(huán)烷基或C2-6雜環(huán)烷基基團(tuán)；或者兩個孿位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C2-6亞烷基基團(tuán)；或者位于相鄰碳上的R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16中的兩個在一起、連同它們所連接的兩個居間的碳原子，形成雙鍵；或者R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及一個相鄰的R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16所連接的碳原子，形成C3-6環(huán)烷基或C2-6雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是R10-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；或者R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及一個非相鄰的R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16所連接的碳原子、連同所有居間的碳原子，形成C3-6環(huán)烷基或C2-6雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是R10-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；或者R5、R6、R7以及R8之一以及它所連接的碳原子以及R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一所連接的碳原子以及至少兩個居間的碳原子，或者R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所連接的碳原子以及R5、R6、R7以及R8之一所連接的碳原子以及至少兩個居間的碳原子，形成C5-7環(huán)烯基或C4-7雜環(huán)烷基基團(tuán)，條件是R5-R16中的一個或多個不存在來完成全部碳原子的八隅體；Z是氧或硫；并且R30、R31以及R32各自獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的C1-6烷基、任選地取代的C2-6鏈烯基、任選地取代的C2-6炔基、任選地取代的C3-6環(huán)烷基、任選地取代的C3-6環(huán)烯基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的C2-6雜脂環(huán)基；或者R31與R32在一起、連同它們所連接的氮原子，形成雜環(huán)烷基基團(tuán)；或者R31與R32在一起、連同它們所連接的碳原子，形成C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)。FPA00001111793700011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中針對禮-禮6的多個任選地取代的取代基各自獨立地由選自下組的取代基所取代，該組的構(gòu)成為-CN、鹵素、鹵烷基、-0((^_6烷基)、_NR31R32、-S(Ch烷基)、-0(CH鹵烷基)。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是氧或硫。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri、R2、R3以及R4各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的(V6烷基、任選地取代的C3_6環(huán)烷基、任選地取代的Cm烷基(C3_6環(huán)烷基)、鹵素、任選地取代的(V6鹵烷基、任選地取代的(卜6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)0R3Q、-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中隊術(shù)為以及R4各自是選自下組，該組的構(gòu)成為氫、氟以及氯。6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5、R6、R7以及R8各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的(V6烷基、任選地取代的C3_6環(huán)烷基、任選地取代的Cm烷基(c3_6環(huán)烷基)、鹵素、任選地取代的(V6鹵烷基、任選地取代的Ch鹵代烷氧基、-cn、-c(=z)r30>-c(=z)or3Q、-c(=z)nr31r32、-c(r30)=nr31、-nr31r32以及-N=cr31r32。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5、R6、R7以及R8各自是選自下組，該組的構(gòu)成為氫以及氟。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16各自分開地并且獨立地選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的Cm烷基、任選地取代的C3_6環(huán)烷基、任選地取代的Cm烷基(C3_6環(huán)烷基)、鹵素、任選地取代的(V6鹵烷基、任選地取代的(V6鹵代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)0R3Q、-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N—CR31R32o9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16各自是選自下組，該組的構(gòu)成為氫以及氟。10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中位于相鄰碳上的R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16中的兩個在一起，連同它們所連接的兩個居間的碳原子，形成雙鍵。11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2(l是選自下組，該組的構(gòu)成為氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜脂環(huán)基以及鹵烷基。12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2。是選自下組，該組的構(gòu)成為氫以及甲基。13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是2或3。14.選自下組的化合物，該組的構(gòu)成為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。16.如權(quán)利要求1所述的化合物用于制備藥物的用途，該藥物是用于在受試者體內(nèi)減輕炎癥、治療神經(jīng)病性疼痛、治療過敏性結(jié)膜炎、降低IL-4水平、減少IFN-Y水平、治療干眼或增加IL-12水平。17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中該化合物是ER0激動劑。18.如權(quán)利要求16所述的用途，其中該炎癥是在眼中、在胃腸道中、導(dǎo)致了眼瞼浮腫、充血、結(jié)膜水腫或撕裂，或者是起因于關(guān)節(jié)炎、選自下組的眼科障礙，該組的構(gòu)成為眼色素層炎、瞼炎、瞼板腺疾病、青光眼、干眼或黃斑變性，或者是選自下組的全身性炎性疾病的眼部表現(xiàn)，該組的構(gòu)成為斯耶格倫氏綜合征、眼部瘢痕性類天皰瘡以及紅斑狼瘡。19.如權(quán)利要求16所述的用途，其中該炎癥是急性或慢性的炎癥，并且該神經(jīng)病性疼痛是與選自下組的醫(yī)學(xué)病況相關(guān)聯(lián)的，該組的構(gòu)成為外傷性神經(jīng)損傷、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、骨髓空洞癥、癲癇、脊髓損傷以及癌癥。20.如權(quán)利要求16所述的用途，其中該藥物被制備成局部地、腹膜內(nèi)、口服或全身進(jìn)行給藥。21.如權(quán)利要求16所述的用途，其中該神經(jīng)病性疼痛是選自下組，該組的構(gòu)成為痛覺增敏、異常性疼痛、幻肢痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、交感反射性營養(yǎng)不良、灼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征II、疼痛的與HIV相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)病變以及糖尿病性神經(jīng)病變。22.如權(quán)利要求21所述的用途，其中該痛覺增敏是接觸性痛覺增敏。23.如權(quán)利要求1所述的化合物用于制備藥物的用途，該藥物是用于治療或預(yù)防選自下組的病癥，該組的構(gòu)成為炎癥性腸綜合征；克羅恩??；潰瘍性直腸炎或結(jié)腸炎；前列腺肥大；子宮肌瘤；乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌；多囊卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜息肉；良性乳房疾??；子宮內(nèi)膜異位；卵巢癌；黑色素瘤；前列腺癌；結(jié)腸癌；腦部腫瘤，包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或腦膜瘤；前列腺炎；間質(zhì)性膀胱炎；骨密度損失，包括骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少；血膽固醇異常；血脂異常；心血管疾?。粍用}硬化；高血壓；外周血管??；再狹窄；血管痙攣；神經(jīng)退行性障礙，包括阿耳茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病或其他癡呆；認(rèn)知降低；中風(fēng)；焦慮；陰道萎縮；外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干澀；瘙癢癥；交媾困難；頻繁排尿；尿失禁；尿道感染；血管舒縮癥狀，包括面紅或熱潮紅；關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)病子宮內(nèi)膜組織異位；銀屑病；皮炎；哮喘；胸膜炎；多發(fā)性硬化癥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；眼色素層炎；膿毒癥；出血性休克；II型糖尿?。患毙曰蚵匝装Y；急性或慢性疼痛；肺部病癥，包括哮喘或慢性阻塞性肺??；眼科障礙，包括青光眼、干眼或黃斑變性；以及自由基誘導(dǎo)的疾病狀態(tài)。24.如權(quán)利要求1所述的化合物用于制備藥物的用途，該藥物在受試者體內(nèi)用于激素替代療法、降低膽固醇、甘油三酯或LDL的水平、治療受損的認(rèn)知或提供神經(jīng)保護(hù)作用、防止懷孕、治療或預(yù)防癌癥。25.如權(quán)利要求23所述的用途，其中該癌癥是選自下組，該組的構(gòu)成為結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌以及子宮癌。26.如權(quán)利要求1所述的化合物用于制備藥物的用途，該藥物是用于在體內(nèi)調(diào)整或特異性地激動一種或多種雌激素受體。27.在受試者體內(nèi)降低炎癥、治療神經(jīng)病性疼痛、治療過敏性結(jié)膜炎、降低IL-4水平、減少IFN-Y水平、治療干眼或增加IL-12水平的方法，該方法包括識別出需要降低炎癥、治療神經(jīng)病性疼痛、治療過敏性結(jié)膜炎、降低IL-4水平、減少IFN-y水平、治療干眼或增加IL-12水平的受試者；并且給予該受試者藥學(xué)有效量的一種或多種雌激素受體3(ER3)激動劑，其中該ER0激動劑是如權(quán)利要求1所述的化合物。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該炎癥是在眼中、在胃腸道中、導(dǎo)致了眼瞼浮腫、充血、結(jié)膜水腫或撕裂，或者是起因于關(guān)節(jié)炎、選自下組的眼科障礙，該組的構(gòu)成為眼色素層炎、瞼炎、瞼板腺疾病、青光眼、干眼或黃斑變性，或者是選自下組的全身性炎性疾病的眼部表現(xiàn)，該組的構(gòu)成為斯耶格倫氏綜合征、眼部瘢痕性類天皰瘡以及紅斑狼瘡。29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該炎癥是急性或慢性的炎癥，并且該神經(jīng)病性疼痛是與選自下組的醫(yī)學(xué)病況相關(guān)聯(lián)的，該組的構(gòu)成為外傷性神經(jīng)損傷、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、骨髓空洞癥、癲癇、脊髓損傷以及癌癥。30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該ER0激動劑被局部地、腹膜內(nèi)、口服或全身地給藥。31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該神經(jīng)病性疼痛是選自下組，該組的構(gòu)成為痛覺增敏、異常性疼痛、幻肢痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、交感反射性營養(yǎng)不良、灼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征II、疼痛的與HIV相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)病變以及糖尿病性神經(jīng)病變。32.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該痛覺增敏是接觸性痛覺增敏。33.治療或預(yù)防選自下組的多種病癥的方法，該組的構(gòu)成為炎癥性腸綜合征；克羅恩?。粷冃灾蹦c炎或結(jié)腸炎；前列腺肥大；子宮肌瘤；乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌；多囊卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜息肉；良性乳房疾??；子宮內(nèi)膜異位；卵巢癌；黑色素瘤；前列腺癌；結(jié)腸癌；腦部腫瘤，包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或腦膜瘤；前列腺炎；間質(zhì)性膀胱炎；骨密度損失，包括骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少；血膽固醇異常；血脂異常；心血管疾病；動脈硬化；高血壓；外周血管??；再狹窄；血管痙攣；神經(jīng)退行性障礙，包括阿耳茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病或其他癡呆；認(rèn)知降低；中風(fēng)；焦慮；陰道萎縮；外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干澀；瘙癢癥；交媾困難；頻繁排尿；尿失禁；尿道感染；血管舒縮癥狀，包括面紅或熱潮紅；關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)病子宮內(nèi)膜組織異位；銀屑?。黄ぱ?；哮喘；胸膜炎；多發(fā)性硬化癥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；眼色素層炎；膿毒癥；出血性休克；II型糖尿?。患毙曰蚵匝装Y；急性或慢性疼痛；肺部病癥，包括哮喘或慢性阻塞性肺?。谎劭普系K，包括青光眼、干眼或黃斑變性；以及自由基誘導(dǎo)的疾病狀態(tài)；該方法包括識別出需要所述治療或預(yù)防的受試者；并且給予該受試者藥學(xué)有效量的一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物。34.在受試者體內(nèi)的激素替代療法、減少膽固醇、甘油三酯或LDL的水平、治療受損的認(rèn)知或提供神經(jīng)保護(hù)作用、防止懷孕、治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括識別出需要這種方法的受試者；并且給予該受試者藥學(xué)有效量的一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物。35.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該癌癥是選自下組，該組的構(gòu)成為結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌以及子宮癌。36.調(diào)整或特異性地激動一種或多種雌激素受體的方法，該方法包括識別出需要所述調(diào)整或激動的受試者；并且給予該受試者有效量的一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物。全文摘要在此披露了具有式I的化合物，調(diào)整雌激素受體活性的方法以及治療與雌激素受體相關(guān)聯(lián)的病癥的方法。文檔編號C07D307/91GK101835770SQ200880112942公開日2010年9月15日申請日期2008年10月24日優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日發(fā)明者B·W·倫德,L·希爾德托弗特,M·古斯塔夫森,R·奧爾森申請人:阿卡迪亞醫(yī)藥公司