專利名稱：利用過氧化氫或過酸由鼠尾草酸生產(chǎn)鼠尾草酚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用催化劑和過氧化氫或過酸由鼠尾草酸生產(chǎn)鼠尾草酚的新方 法，所述鼠尾草酸可以存在于迷迭香提取物、迷迭香針葉(rosemary needle)或鼠尾草提取 物(sage extract)中。
背景技術(shù)：
迷迭香(Rosmarinus officialis)是一種原產(chǎn)于地中海區(qū)域且具有常綠針狀香葉 的多年生木本植物。已知香草常用在地中海烹飪中。其干燥形式富含鐵、鈣和維生素B6。 還包含鼠尾草酚、多酚，這些物質(zhì)是抗氧化劑并且近年來被描述成通過抑制NF- κ B通道而 起到抗癌物的作用(Lo 等人 2002 Carcinogenesis 23(6) :983_991)。親脂性迷迭香或鼠尾草提取物包含約10-30%的鼠尾草酸。Marrero 等人在 2002 J. Natural Products 65 :986_989 中公開了 由鼠尾草酸合 成鼠尾草酚的方法。鼠尾草酸通過如下“定量轉(zhuǎn)化”成鼠尾草酚將鼠尾草酸溶解在丙酮中， 然后用分子氧鼓泡通過該溶液。然而，盡管這個方案被多次重復進行，但該方案不可重復并 且基本上未形成鼠尾草酚。因此，需要一種將鼠尾草酸轉(zhuǎn)化成具有生物活性的鼠尾草酚的簡易、有效的方法， 尤其在提取和轉(zhuǎn)化基本上是同一步驟的情況下。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明鼠尾草酸可以通過氧化過程轉(zhuǎn)化成鼠尾草酚，該氧化過程使 用過氧化氫或過酸作為氧源，附加條件是存在催化劑。該催化劑可以是催化量的鐵、鐵鹽、 迷迭香針葉或其混合物。對催化劑的選擇取決于該反應的其它參數(shù)，以下更詳細地描述的 這些參數(shù)。因此，本發(fā)明的一種方法包括a)將鼠尾草酸暴露于含有催化劑的溶劑中，所述催化劑選自由少量的鐵、鐵鹽、迷 迭香針葉及其混合物組成的組；b)引入過氧化氫或過酸，以生產(chǎn)鼠尾草酚。并不希望受縛于任何理論，鼠尾草的轉(zhuǎn)化被認為以兩個階段發(fā)生。第一步是氧化 成醌(盡管這還沒有被色譜證實)，然后重排成鼠尾草酚。這兩個步驟在一鍋法中同時發(fā)生 或者以分立步驟形式發(fā)生，或者可以在單獨的多個反應中發(fā)生。
酸或堿 ^^
" γ iX^溶劑 w
鼠尾草酸鼠尾草酸醌j鼠尾草酚
此外，根據(jù)本發(fā)明，業(yè)已發(fā)現(xiàn)中間體鼠尾草酸醌可以在酸或弱堿的存在下進行重 排，從而生成鼠尾草酚。因此，這個方法還包括由鼠尾草酸醌生產(chǎn)鼠尾草酚的方法，該方法 包括使鼠尾草酸醌暴露于酸或弱堿。通過上述反應生產(chǎn)的含有鼠尾草酚的組合物也形成本發(fā)明的實施方式。因此，本 發(fā)明還包括通過本文所述任意方法制成的鼠尾草酚組合物以及含有這些含鼠尾草酚組合 物的最終產(chǎn)品，諸如營養(yǎng)藥物和醫(yī)藥制品。
用于這個反應的原料可以是任何鼠尾草酸原料。其可以是純化的鼠尾草酸本身， 或者是未純化形式的鼠尾草酸，諸如含有鼠尾草酸的迷迭香提取物或其它植物提取物(諸 如鼠尾草，Salvia spp.)。在本發(fā)明的另一實施方式中，其可以是迷迭香葉(針葉)。許多 迷迭香提取物是可商購的?？蛇x地，可以對原料進行預處理步驟。在預處理中，在焦炭的存在下用溶劑對提取 物進行處理。優(yōu)選的溶劑是乙酸、丙酮或甲醇，其中丙酮是最優(yōu)選的。焦炭的用量并不十分 重要，其用量基于迷迭香提取物的總重在1-100%的范圍內(nèi)。優(yōu)選的用量為2-50%。催化劑A.氧化催化劑是鐵或鐵鹽業(yè)已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明，選自由鐵、鐵鹽及其混合物組成的組的鐵催化劑起到氧化 催化劑的作用，將鼠尾草酸轉(zhuǎn)化成中間體醌。在沒有鐵或鐵鹽的情況下，鼠尾草酸氧化成中 間體醌非常緩慢。鐵鹽可以是任何常用形式的鐵鹽，諸如氯化鐵、溴化鐵、硫酸鐵、乙酸鐵、檸檬酸 鐵、葡萄糖酸鐵、乳酸鐵、硝酸鐵、氫氧化鐵和氧化鐵等等，或者鐵鹽已經(jīng)存在于天然的迷迭 香提取物中，因為這些提取物通常已經(jīng)含有未知形式的鐵。通篇說明書和權(quán)利要求書中使 用的術(shù)語“鐵鹽”意欲包括三價鐵鹽和二價鐵鹽及其水合物。如果溶劑是酸性的并儲存在鐵容器中，那么該溶劑就帶有鐵并且該用量通常足以 實現(xiàn)本發(fā)明的目的。鐵/鐵鹽的需要量非常低至多為約20摩爾％ (基于鼠尾草酸)，優(yōu) 選的用量為至少約0. 01至10摩爾％，更優(yōu)選為至少約0. 05至5摩爾％。當然可能存在更 高量的鐵，但用量較高也不會帶來特別的好處。B.氧化催化劑是迷迭香針葉(葉)在本發(fā)明的其它實施方式中，迷迭香針葉本身在提取/轉(zhuǎn)化過程中起到催化劑的作用。翻可在鐵催化劑的存在下使用的溶劑基本上是任何鼠尾草酸可溶于其中或至少部 分溶于其中的溶劑。該溶劑可以是中性溶劑，諸如醚(R20R2，其中R2可以是相同的或不同的Cl至C4)；或酯R1-C00R2，其中Rl為H或Cl至C3，R2為Cl至C4(諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯)； 或酮(諸如丙酮、甲基乙基甲酮或二乙酮)；或二氯甲烷；或醇R20H(諸如乙醇或異丙醇)，其中R2是Cl至C4 ；或亞臨界或超臨界二氧化碳“SF-C02” ；或者
具有2至4個碳原子的酸性溶劑(諸如乙酸、丙酸或異丁酸)；或者上述溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、丙酸和異丁酸。尤其在鼠尾草酚的應用是食品或醫(yī)藥制品的情況下，最優(yōu)選的溶劑是乙酸。用于轉(zhuǎn)化中間體醌的催化劑然后，使溶劑和催化劑中的鼠尾草酸與過氧化氫或過酸進行反應。在一個實施方式中，氧化反應在堿或酸的存在下進行。或者酸或堿還可以在氧化 的稍后階段或者在形成中間體醌后添加。在另一實施方式中，可以單獨形成中間體，然后用 酸或堿進行處理，從而形成鼠尾草酚。我們相信堿或酸用于提高中間體(推測是醌)的轉(zhuǎn)化速率。為了實現(xiàn)這個反應的目的，堿可以以任意常規(guī)需要量存在。如果堿被選作催化劑， 那么堿通常使反應速率增加，即存在的堿越多，轉(zhuǎn)化發(fā)生得越快。通常，堿的用量基于鼠尾 草酸的量應當為0% -400摩爾％。優(yōu)選的范圍為約10至300摩爾％，更優(yōu)選為80至200
摩爾％。對堿的選擇還受所選擇的溶劑的影響。在酸性溶劑(即SF-C02、乙酸或其它 R-C00H)的情況下，強堿和弱堿都得到類似的結(jié)果。如果使用諸如乙酸的酸性溶劑，那么 原則上可以使用任何堿，因為都形成相應的乙酸鹽。因此，堿可以選自由如下組成的組氫 氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀、碳酸氫鈉或鉀、乙酸鈉或鉀、丙酸鈉或鉀、磷酸鈉或鉀；氫氧化鎂； 及其混合物。如果使用的溶劑是中性溶劑(諸如二氯甲烷或乙酸乙酯)，那么優(yōu)選弱堿，諸如 NaHCO3、KOAc、Na2HPO4 和 Mg (OH) 2。優(yōu)選的堿通常是碳酸氫鈉或鉀或者乙酸鈉或鉀?；蛘撸峥梢云鸬脚c堿相同的作用。如果酸被選作催化劑，那么基本上可以使用任 意強酸；優(yōu)選無機酸，諸如硫酸、氫氯酸、氫溴酸、高氯酸、硝酸或磺酸(諸如對甲苯磺酸)。 最優(yōu)選的是氫氯酸或氫溴酸。通常，酸的用量基于鼠尾草酸的量應當為0%-400摩爾％。 優(yōu)選的范圍基于鼠尾草酸的量為約5至200摩爾％，更優(yōu)選為20至100摩爾％。優(yōu)選在酸性溶劑中使用酸作為轉(zhuǎn)化催化劑。氧化試劑可以使用過氧化氫或過酸。對于過氧化氫而言，可以利用任何可得的來源，諸如過 氧化氫、過硼酸鈉、過碳酸鈉、過氧化氫-脲或在乙酸中的過氧化氫。優(yōu)選的是過氧化氫，諸 如商購的過氧化氫30%或50%。作為過酸，可以使用任何商購過酸，諸如過乙酸、過丙酸，但是優(yōu)選的是過乙酸，最 優(yōu)選的是過乙酸在乙酸中的溶液。溫度_不論催化劑如何一般而言，較高溫度將導致反應更快。然而，在較高溫度下，反應會變得選擇性較 低。優(yōu)選的溫度反應為約0°c至100°C，更優(yōu)選的范圍為約10°C至60°C，甚至更優(yōu)選的范圍 為約15°C至40°C。可選的結(jié)晶步驟不論使用上述何種過程，都可以通過如下提高所得最終鼠尾草酚的純度使反應產(chǎn)物進行結(jié)晶步驟。結(jié)晶可以理由任何常規(guī)方式進行；在大多數(shù)應用中，優(yōu)選的溶劑是乙 酸。在一些應用中，可以生產(chǎn)鼠尾草酚含量超過90%的晶體。最終產(chǎn)品的用涂所述這些反應的最終產(chǎn)物在含有鼠尾草酚的同時還包含其它反應副產(chǎn)物。含有鼠 尾草酚和其它反應副產(chǎn)物的這些組合物此后被稱為“鼠尾草酚工藝組合物”，其可以直接使 用而無需進行進一步純化或進行其它在食品和/或各種用途的營養(yǎng)藥物的使用中的處理。本文使用的術(shù)語“營養(yǎng)藥物”指在營養(yǎng)和醫(yī)藥應用領(lǐng)域中都有效。因此，含有鼠尾 草酚工藝組合物的新型營養(yǎng)藥物組合物可作為食品和飲料的補充劑并且可作為腸道或非 腸道應用的藥物制劑，它們可以是固體制劑，諸如膠囊或片劑，或者是液體制劑，諸如溶液 或懸浮液。根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)藥物組合物可以進一步包含保護水凝膠(諸如樹膠、蛋白質(zhì)、 改性淀粉)、粘結(jié)劑、成膜劑、封裝試劑/材料、壁面/殼體材料、基質(zhì)復合物、包衣層、乳化 齊 、表面活性劑、增溶試劑(油類、脂肪、蠟類、卵磷脂等)、吸附劑、載劑、填料、共復合物、分 散劑、潤濕劑、加工助劑(溶劑)、流動劑、掩味劑、增重劑、膠化劑、凝膠形成試劑、抗氧化劑 和抗菌劑。此外，可以將多種維生素和礦物補充劑添加到本發(fā)明的營養(yǎng)藥物組合物中，從而 獲得適量的必要營養(yǎng)成分，這些營養(yǎng)成分是一些膳食所缺乏的。多種維生素和礦物補充劑 還可用于預防和防止由于生活方式造成的營養(yǎng)缺乏或不足而引起的疾病。根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)藥物組合物可以是任何適于給予身體的制劑，尤其為任何慣于 口服的形式，例如為固體形式，諸如食品或飼料(的添加劑/補充劑)、食品或飼料預混物、 強化食品或飼料、片劑、丸劑、顆粒、小糖珠(drag6e)、膠囊和泡騰制劑(諸如粉末和片劑)； 或為液體形式，諸如溶液、乳液或懸浮液，例如飲料、膏體和油狀懸浮液。可以將膏體加入硬 殼或軟殼膠囊中，從而該膠囊具有，例如(魚、豬、家禽、牛)明膠、植物蛋白或木質(zhì)素磺酸酯 的基質(zhì)。其它應用形式的實例是經(jīng)皮給藥、非腸道給藥或可注射給藥的那些形式。膳食和 醫(yī)藥組合物可以為可控(延遲)釋放制劑。飼料涵蓋了任何施予寵物動物、農(nóng)場動物、皮毛工業(yè)的動物和水產(chǎn)業(yè)動物的飼料。 其還涵蓋了對寵物動物(例如狗和貓)所施予的治療。食品的實例是乳制品，其包括例如人造黃油、涂抹食品(spread)、黃油、干酪、酸乳 酪或乳飲品。強化食品的實例是壓塊干糧、烘烤食品，諸如蛋糕和餅干。飲料包括非酒精飲 品和酒精飲品以及被添加到飲用水和液體食品中的液體制劑。非酒精飲品例如為軟飲料、 運動飲料、果汁、檸檬水、茶和奶飲料。液體食品例如為湯和乳制品。含有鼠尾草酚工藝組 合物的營養(yǎng)藥物組合物可被添加到軟飲品、能量棒或糖果中，結(jié)果成人消費約10至IOOOmg 鼠尾草酚每日常份，優(yōu)選消費約50至750mg每日常份，更優(yōu)選消費約100至500mg每日常 份。如果營養(yǎng)藥物組合物是藥物制劑，那么該組合物進一步包含藥學上可接受賦形 齊U、稀釋劑或佐劑。可以使用標準技術(shù)進行其配制，例如在Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20th edition Williams & Wilkins，PA, USA 中公開的標準技術(shù)。為了口服，優(yōu) 選使用含有適當粘結(jié)劑(例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、適當填料(例如乳糖或淀粉)、適 當潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和可選其它添加劑的片劑和膠囊。
營養(yǎng)藥物可用于維持或改善一些病癥(諸如其消炎性質(zhì))，用于維持或改善記憶 力或情緒，并且用于關(guān)節(jié)健康。為了更好地說明本發(fā)明，列出如下非限制性實施例。實施例1對照實騎將0. 132g鼠尾草酸(含量=90%鼠尾草酸，2%鼠尾草酚)在30ml丙酮中的溶 液在IOml的反應容器中在環(huán)境溫度、氧氣氛下攪拌23小時。這些基本上是J. G. Marrero, L.S.Andres、J. G. Luis 在 J. Nat. Prod. (2002)，65，986-989 中描述的條件。溶液含有 88% 的鼠尾草酸，以及僅僅3%的鼠尾草酚。實施例2將18. 5g迷迭香提取物(含有40%鼠尾草酸和4%鼠尾草酚)、55g乙酸和7mg 氯化鐵(III)六水合物在氮氣氛下攪拌。在15°c下緩慢添加4. 7ml的過乙酸的乙酸溶液 (32% )0將混合物在15°C下攪拌2小時。添加Iml氫氯酸的水溶液(37% )并將混合物攪 拌18小時。過濾懸浮液并用IOml乙酸洗滌。晶體在70°C、真空下干燥。我們得到5. 68g 純度88%的鼠尾草酚。產(chǎn)率=62%。實施例3將13. Ig迷迭香提取物(含有43%鼠尾草酸和18%鼠尾草酚)、60g乙酸和13mg 氯化鐵(III)六水合物在氮氣氛下攪拌。在15°c下緩緩添加2. 9ml的過氧化氫的水溶液 (35% )0將混合物在15°C下攪拌1. 5小時，然后添加Iml氫氯酸(37% )。將混合物在環(huán) 境溫度下攪拌18小時。過濾漿液并用IOml乙酸洗滌。晶狀物在70°C、真空下干燥。我們 得到5. 57g純度92%的鼠尾草酚。產(chǎn)率=65%。實施例4將13. Ig迷迭香提取物(含有43%鼠尾草酸和18%鼠尾草酚)、60g乙酸、2.5g乙 酸鈉和7mg氯化鐵(III)六水合物在氮氣氛下攪拌。在18°C下緩緩添加2. 9ml的過氧化 氫的水溶液(35% )。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌21小時。過濾漿液并用IOml乙酸洗滌。 晶狀物在70°C、真空下干燥。我們得到4. 24g純度86%的鼠尾草酚。產(chǎn)率=45%。實施例5將7. 6g迷迭香提取物(含有40%鼠尾草酸和3. 5%鼠尾草酚)、23g乙酸、0.4ml 氫氯酸溶液(37% )和5. 2mg氯化鐵(III)六水合物在氮氣氛下攪拌。在15°C下緩緩添加 0. 90ml的過氧化氫的水溶液(50% )。將混合物在18°C下攪拌4小時。通過HPLC分析該 混合物中的鼠尾草酚含量。產(chǎn)率=90%。實施例6將10. 7g迷迭香提取物(含有15%鼠尾草酸和16%鼠尾草酚)、32g乙酸、0.2ml 氫氯酸溶液(37% )和5. 2mg氯化鐵(III)六水合物在氮氣氛下攪拌。在18°C下緩緩添加 0. 54ml的過氧化氫的水溶液(50%)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。通過HPLC分析 該混合物中的鼠尾草酚含量。產(chǎn)率=80%。實施例7將7. 6g迷迭香提取物(含有40%鼠尾草酸和3. 5%鼠尾草酚)和0. 76g焦炭在 32ml丙酮中回流下攪拌10分鐘，冷卻至環(huán)境溫度并過濾。焦炭用8ml丙酮洗滌。將濾液蒸發(fā)至干燥。向殘余物中添加22g乙酸、0. 4ml氫氯酸溶液(37%)和7. 2mg氯化鐵(III)六水合物。將混合物在氮氣氛下攪拌。在18°C下緩緩添加0. 90ml的過氧化氫的水溶液(50% )。 將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。過濾漿液并用IOml乙酸洗滌。晶狀物在70°C、真空下 干燥。我們得到2. 61g純度88%的鼠尾草酚。分離產(chǎn)率=70%。實施例8將7. 6g迷迭香提取物(含有40 %鼠尾草酸和3. 5 %鼠尾草酚)和0. 76g焦炭。在 32ml丙酮中回流下攪拌10分鐘，冷卻至環(huán)境溫度并過濾。焦炭用8ml丙酮洗滌。將濾液蒸 發(fā)至干燥。向殘余物中添加23g乙酸、0.4ml氫氯酸溶液(37%)。將混合物在氮氣氛下攪 拌。在18°C下緩緩添加0. 90ml的過氧化氫的水溶液(50% )。通過HPLC分析該混合物中 的鼠尾草酚含量。產(chǎn)率=83%。
權(quán)利要求
一種將鼠尾草酸轉(zhuǎn)化成鼠尾草酚的方法，所述方法包括如下步驟a)將鼠尾草酸暴露于含有催化劑的溶劑中，所述催化劑選自由少量的鐵、鐵鹽、迷迭香針葉及其混合物組成的組；b)引入氧化試劑以生產(chǎn)鼠尾草酚，所述氧化試劑選自由過氧化氫或過酸組成的組。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述鼠尾草酸以植物提取物形式存在。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述植物提取物是迷迭香提取物。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其中，所述氧化試劑在堿或酸的存在下引入。
5.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其中，所述堿或酸在所述氧化試劑之后引入。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的方法，其中，所述氧化試劑選自過氧化氫源，諸 如過氧化氫、過硼酸鈉、過碳酸鈉或過氧化氫_脲。
7.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的方法，其中，所述氧化試劑是過氧化氫。
8.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的方法，其中，所述氧化試劑是過酸。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述氧化試劑是過乙酸。
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項所述的方法，其中，所述鐵鹽選自由如下組成的組 氯化鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽、溴化鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽、硫酸鐵的三價鐵鹽和二價 鐵鹽、硝酸鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽、乙酸鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽、丙酸鐵的三價鐵鹽和 二價鐵鹽、檸檬酸鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽、葡萄糖酸鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽、乳酸鐵的 三價鐵鹽和二價鐵鹽、氧化鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽和氫氧化鐵的三價鐵鹽和二價鐵鹽， 其水合物及其混合物。
11.如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的方法，其中，所述溶劑選自由如下組成的組 酸性溶劑R1-C00H，其中R1是C1至C3 ；中性溶劑，諸如醚(R20R2，其中R2可以是相同的或 不同的C1至C4)；或酯R1-C00R2，其中R1為H或C1至C3，R2為C1至C4(諸如乙酸乙酯、 乙酸丁酯)；或酮(諸如丙酮、甲基乙基甲酮或二乙酮)；或二氯甲烷；或醇R20H(諸如乙醇 或異丙醇)，其中R2是C1至C4 ；或亞臨界或超臨界二氧化碳“SF-C02”;或者上述溶劑的任 意混合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述溶劑選自由如下組成的組具有2至4個碳 原子的含碳酸性溶劑或其混合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述溶劑是乙酸。
14.如權(quán)利要求2至13中任意一項所述的方法，其中，在步驟a)之間，在選自乙酸、丙 酮和甲醇的溶劑的存在下用焦炭對所述植物提取物進行預處理。
15.一種由權(quán)利要求1至14中任意一項所述方法制成的鼠尾草酚組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用過氧化氫或過酸由鼠尾草酸生產(chǎn)鼠尾草酚的催化方法。所述鼠尾草酸可以是純的、不純的、植物提取物的一部分或者可以是迷迭香針葉。所述催化劑可以是鐵、鐵鹽、少量水、迷迭香針葉或其混合物。
文檔編號C07D493/08GK101835782SQ200880112717
公開日2010年9月15日 申請日期2008年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月22日
發(fā)明者克利斯托弗·維瑞里 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司