專利名稱：：二(芳基氨基)芳基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二(芳基氨基)芳基化合物，該化合物可用作藥物組合物的有效成分、特別是可用作用于治療癌癥的藥物組合物的有效成分。
背景技術(shù)：
：氣管、支氣管、以及肺泡的細胞失去正常功能，結(jié)果會導(dǎo)致無秩序的增殖，由此產(chǎn)生肺癌，因肺癌而死亡的人數(shù)最多，占所有癌癥死亡人數(shù)的17%，在全世界，每年約有130萬人因肺癌而死亡。肺癌的治療大致分為手術(shù)(外科療法)、抗癌劑(化學(xué)療法)、放射線輻射(放射線療法)，但是根據(jù)其組織類型，這些治療是否有效是有差別的。例如，病理學(xué)醫(yī)生對顯微鏡標(biāo)本進行細胞病理組織診斷，由此確診肺癌，但是占肺癌20%左右的小細胞肺癌通常惡性程度高、并且迅速增大發(fā)展，往往轉(zhuǎn)移到其他臟器，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)時，往往已經(jīng)是晚期癌。為此，通常進行化學(xué)療法或放射線療法，小細胞肺癌雖然對這些治療方法有一定的敏感性，但是大多數(shù)會復(fù)發(fā)，因此預(yù)后不好。另一方面，剩余的占80%左右的非小細胞肺癌，雖然到某階段之前進行手術(shù)療法，但是該階段以后通常不適合做手術(shù)，而以化學(xué)療法或放射線療法為治療的主體。因此，在任何一種肺癌中，化學(xué)療法為其治療的重要選項。如果受體型酪氨酸激酶EGFR隨著配體的結(jié)合而發(fā)生活化的話，則存在于受體細胞內(nèi)區(qū)域中的酪氨酸殘基會發(fā)生磷酸化，接著細胞內(nèi)的蛋白連續(xù)地發(fā)生活化，由此細胞進行分化、增殖(ClinicalCancerResearch,12(18),2006，p.5268-5272)。人們發(fā)現(xiàn)在各種惡性腫瘤中EGFR表達過量(JournalofCellularPhysiology,194(1),2003,p.13-19)，這表明EGFR過量表達為癌癥的預(yù)后不良因素(AnnalsofOncology,1515(1)，2004,p.28-32、JournalofClinicalOncology,21(20),2003,p.3798-3807)。近年來，人們發(fā)現(xiàn)EGFR的阻滯劑對限定的非小細胞肺癌群有高的臨床效果，并且有人報道了在這樣的患病片段中EGFR的活性突變(N.Engl.J.Med.350,2004，p.2129-2139、Science304,2004,p.1497-1500、Proc.Natl.Acad.Sci.101,2004,p.13306-13311)。i亥突變型EGFR的作用被理解為EGFR的ATP結(jié)合部位發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果使得即使沒有配體的刺激，EGFR也正常地被活化，從而導(dǎo)致細胞的癌化。人們已知，在具有該突變型EGFR的癌細胞中，已知作為EGFR阻滯劑的吉非替尼(Gefitinib)或埃羅替尼(Edotinib)會導(dǎo)致細胞凋亡，從而使腫瘤縮小(Nat.Rev.Cancer7，2007，p.169-181)。ALK(間變性淋巴瘤激酶，AnaplasticLymphomaKinase)為受體型酪氨酸激酶，其是這樣的蛋白質(zhì)在中央部位具有細胞跨膜區(qū)域、在其羧基末端具有酪氨酸激酶區(qū)域、在氨基末端具有胞外區(qū)域。到目前為止有這樣的報道在神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、乳癌、黑色素瘤等幾種起源于外胚層的癌細胞中發(fā)現(xiàn)了全長ALK(非專利文獻1)。此外，有這樣的報道在人惡性淋巴瘤的部分病例中，ALK基因發(fā)生染色體易位，結(jié)果其與其他基因(例如，NPM基因、CLTCL基因、TFG基因)融合，形成具有癌變能力的融合型酪氨酸激酶(Science,vol.263，p.1281，1994;Blood,vol.86，p.1954,1995;Blood,vol.95,p.3204,2000;Blood,vol.94,p.3265,1999)。已知在炎性肌纖維母細胞瘤(InflammatoryMyofibroblasticTumor)中也發(fā)生染色體易位，結(jié)果CARS基因或SEC31L1基因等其他基因與ALK基因融合，由此形成融合型酪氨酸激酶(LaboratoryInvestigation,ajournaloftechnicalmethodsandpathology,vol.83,p.1255,2003;InternationalJournalOfCancer,vol.118,p.1181，2006)。有人認為包括EML4(棘皮動物微管結(jié)合蛋白4，echinodermmicrotubuleassociatedproteinlike-4)在內(nèi)，與ALK融合的大多數(shù)伴侶分子具有復(fù)合體形成區(qū)域，并且融合體本身也形成復(fù)合體，該復(fù)合體的形成導(dǎo)致不能控制ALK的酪氨酸激酶活性，細胞內(nèi)信號異常活化，結(jié)果引起癌變(CellularandMolecularLifeScience,vol.61,p.2939，2004;NatureReviewsCancer,vol.8,p.ll，2008)。此外，在最近的報道中，根據(jù)蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法，證實了TPM4-ALK融合蛋白存在于食道癌中(WorldJournalofGastroenterology,vol.12,p.7104，2006;JournalMolecularMedicine,vol.85,p.863,2007)。另外，在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后，有這樣的報道在肺癌患者的樣本中確認了EML4和ALK的融合基因，該EML4-ALK融合基因具有形成腫瘤的能力、為致癌基因，以及其激酶活性阻滯劑對EML4-ALK融合蛋白表達后的各種細胞的增殖具有抑制作用(專利文獻1、非專利文獻2)。而且，在該文獻中記載了EML4-ALK融合蛋白的阻滯劑在EML4-ALK聚核苷酸陽性的肺癌患者中可用作肺癌的治療藥。上述的已知作為EGFR阻滯劑的、并且作為有效的非小細胞肺癌治療劑的吉非替尼和埃羅替尼具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)。17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>各化學(xué)名稱為化合物A為4-[(3'-溴-4，-羥基苯基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉(也稱為WHI-P154)，化合物B為N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙?；鶀氨基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺，化合物C為5-氯-N、[2-(異丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，化合物D為2-[(5-溴-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-^甲基苯磺酰胺。此外，已有報道在表達ALK融合體的淋巴瘤細胞中，具有ALK阻滯活性的化合物WHI-P154會抑制細胞增殖，并誘導(dǎo)細胞凋亡(非專利文獻3)。另外，WHI-P154為與上述的化合物A相同的化合物。此外，作為NPM基因和ALK基因的融合基因而形成的融合蛋白的阻滯劑，已知有下式表示的TAE684。另外，該化合物為與上述的化合物C相同的化合物。[式3]TAE684與本發(fā)明化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的不同之處在于夾在兩個-NH基之間的中央環(huán)為氯取代的嘧啶環(huán)。此外，已有報道TAE684通過對NPM-ALK融合蛋白的阻滯活性而阻滯了未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)的發(fā)展(非專利文獻4)。另一方面，雖然有文獻記載了含有TAE684的化合物對粘著斑激酶(FAK)具有阻滯活性，由于具有該阻滯活性，所以對預(yù)防和/或治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌有效，但是對具體的肺癌治療效果則完全沒有記載(專利文獻2)。另外，在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后，有報道ELM4-ALK在非小細胞肺癌細胞(NCI-H2228)中表達、TFG-ALK在非小細胞肺癌患者中表達，并且TAE684阻滯了非小細胞肺癌細胞(NCI-H2228)的增殖(專利文獻1，非專利文獻5、6)。此外，在非專利文獻6的補充數(shù)據(jù)中記載了在該文獻中所述的條件下，TAE684對HCC-827細胞(突變型EGFR蛋白表達細胞)幾乎不顯示增殖抑制活性(抑制率7.5%)。而且，在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后，最近有報道TAE684對EGFR(L858R突變)/BaF細胞顯示增殖抑制活性(非專利文獻7)。專利文獻1:歐洲專利申請公開EP1914240號公報專利文獻2:國際公開第WO2004/080980號小冊子非專利文獻1:InternationalJournalofCancer,100巻，49頁，2002年非專利文獻2:Nature,448巻，第2期，561頁，2007年非專利文獻3:LaboratoryInvestigation,85巻，1544頁，2005年非專禾U文獻4:ProceedingsoftheNationalAcademyofScience,104巻，第1期，270頁，2007年非專利文獻5:Cell,131巻，ll卯頁，2007年非專禾廿文獻6:ProceedingsoftheNationalAcademyofScience,104巻，第50期，19936頁，2007年非專禾ll文獻7:AmericanAssociationforCancerResearchAnnualMeeting2008Proceedings,vol.49，April2008，p.560，#237
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明提供一種藥物組合物，特別是提供一種可用作治療癌癥的藥物組合物的有效成分、且可更安全地用作藥物組合物的有效成分的化合物。解決問題所采用的手段本發(fā)明人對可用作治療癌癥用的藥物組合物的有效成分的化合物進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的二(芳基氨基)芳基化合物對EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白的激酶活性具有優(yōu)異的阻滯活性，并且可用作治療癌癥的藥物組合物的有效成分，從而完成本發(fā)明。艮P，本發(fā)明涉及式(1)所示的化合物或其鹽，以及含有式(1)所示的化合物或其鹽以及賦形劑的藥物組合物。[式4](式中的符號表示以下的意思:-X-為-(1)式(II)的基團、或者(2)式(III)的基團，[式5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>-R5為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、(5)可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、(6)-S-低級垸基、(7)氰基、(8)可被一個或兩個低級垸基取代的氨基、或者(9)可被一個以上的選自由低級垸基、氧代、-OH、-O-低級烷基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-RS的三嗪環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)，-R6a、-R6b、-11"及-116￡1分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(5)-S-低級垸基、或者(6)氰基；-W為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(5)-S-低級垸基、(6)氰基、或者(7)由-A-B表示的基團，-A-為(1)-S(K))2-、或者(2)-C(=0)-，(1)低級垸基、(2)可被一個或兩個RZA取代的氨基、(3)環(huán)氨基(然而，-A-與該環(huán)氨基具有的氮原子結(jié)合)、或者(4)環(huán)垸基，(1)低級烷基、或者(2)環(huán)烷基；-Rla、-Rlb、-11"以及-11"分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、22(6)氰基，或者當(dāng)-W為-H時，-R"或-R"中的任意一者為由-A-B表示的基團，-11"或-11113中的另外一者、-]^"以及_111(1分別相同或不同，為上述(1)(6)中的任意一者；-R2為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(5)可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、(6)-S-低級烷基、或者(7)氰基；-R3以及-114為(1)一者為-H，另一者為可被一個以上的選自由RZB、氧代、-OH、-O-低級垸基、以及可被一個或兩個RZB取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-RS或-R"的苯環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)、(2)—者為-H，另一者為式(IV)所示的基團(然而，-L1以及-L2與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被Rze取代)、(3)—者為-H，另一者為由-Y-Z表示的基團、或者(4)-R3以及-W與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)(然而，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被-C02-(可發(fā)明效果式(I)所示化合物或其鹽對EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滯活性，并且對人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞和HCC827細胞的增殖具有抑制活性，其可用作預(yù)防和/或治療癌(作為一種實施方案為肺癌，作為另外的實施方案為非小細胞肺癌或小細胞肺癌，作為再一種實施方案為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌，進一步作為再一種實施方案為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌，進一步作為再一種實施方案為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌等)的藥物組合物的有效成分。附圖簡要說明是示出肺癌患者的樣本中EML4-ALK融合聚核苷酸的篩選結(jié)果的圖。泳道"46，XX"表示使用從健康女性的外周血單核細胞中所獲得的試樣的結(jié)果，"ID#2""10#42"表示使用從肺癌患者切除樣本中所獲得的試樣的結(jié)果。此外，泳道"NTC"表示不加底物cDNA的狀態(tài)下的結(jié)果。泳道"標(biāo)記物"表示大小標(biāo)記物(sizemarker)DNA電泳的結(jié)果(上段)。擴增GAPDHcDNA后的結(jié)果示于下段。關(guān)于各病例的性別(M:男性，F(xiàn):女性)、病理類型(S:鱗狀細胞癌(squamouscellcarcinoma)、A:腺癌(adenocarcinoma)、AS:腺鱗癌(adenosquamouscarcinoma)、B:細支氣管月巿泡癌(bronchiolo-aleveolarcarcinoma))、EGFR突變的有無以及是否有吸煙史，分別示于圖的上部。是示出基因的腫瘤形成能力的圖。圖中的上段(3T3)表示導(dǎo)入空載體(Vector)、全長ALK/pMXS(ALK)、EML4-ALKvl/pMXS(EML4-ALK)或者EML4-ALK(K589M)/pMXS表達質(zhì)粒時的3T3成纖維細胞。比例尺表示100pm。圖中的下段(裸鼠)表示將各3T3成纖維細胞株接種到裸鼠中的結(jié)果。具體實施方式根據(jù)本發(fā)明，可以提供以下的內(nèi)容。[1]式(I)所示的化合物或其鹽，(I)(式中的符號表示以下的意思--X-為(1)式(II)的基團、或者(2)式(III)的基團，[式9]R6C(II)(I")-R5為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(5)可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、(6)-S-低級烷基、(7)氰基、(8)可被一個或兩個低級烷基取代的氨基、或者(9)可被一個以上的選自由低級垸基、氧代、-OH、-O-低級垸27基、以及可被一個或兩個低級垸基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-RS的三嗪環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)，-R6a、-R6b、-R6e以及-R6d分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(5)-S-低級垸基、或者(6)氰基；-W為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(5)-S-低級烷基、(6)氰基、或者(7)由-A-B表示的基團，-A-為(1)-S(=0)2-、或者(2)-C(=0)-，-B為(1)低級垸基、(2)可被一個或兩個RZA取代的氨基、(3)環(huán)氨基(然而，-A-與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)、或者(4)環(huán)烷基，RZA為(1)低級烷基、或者(2)環(huán)烷基；-Rla、-Rlb、-111<;以及-11111分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、(5)-S-低級烷基、或(6)氰基，或者當(dāng)-W為-H時，-R"或-R111中的任意一者為由-A-B表示的基團，-&13或-1^中的另外一者、-1^以及-11"分別相同或不同，為上述(1)(6)中的任意一者；(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(5)可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、(6)-S-低級垸基、或者(7)氰基；-R3以及-114為:(1)一者為-H，另一者為可被一個以上的選自由RZB、氧代、-OH、-O-低級烷基、以及可被一個或兩個RZB取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-R^或-R/的苯環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)、(2)—者為-H，另一者為式(IV)所示的基團(然而，-L1以及-L2與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被R^取代)、(IV)(3)—者為-H，另一者為由-Y-Z表示的基團、或者(4)-R3以及-R"與結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)(然而，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被-co2-(可被一個以上的鹵素取代的低級烷基)取代)，RZB為(1)可被一個以上的選自由氧代、-OH、-O-低級垸基、-S-低級烷基、鹵素以及可被一個或兩個低級垸基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的低級烷基，U)低級垸基、或者(2)-COr(可被苯基取代的低級垸基)；-Y-為(1)可被一個以上的選自由低級烷基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的哌啶-l,4-二基(然而，結(jié)合有-^或-114的苯環(huán)與該哌啶的1位氮原子結(jié)合，-2與該哌啶的4位碳原子結(jié)合)、(2)可被一個以上的選自由低級烷基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的哌嗪-l,4-二基、(3)可被一個以上的選自由低級垸基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的吡咯烷-l,3-二基(然而，結(jié)合有-RS或-W的苯環(huán)與該吡咯烷的l位氮原子結(jié)合，7與該吡咯烷的3位碳原子結(jié)合)、(4)可被一個以上的選自由低級垸基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的吖丁啶-l,3-二基(然而，結(jié)合有-113或-114的苯環(huán)與該吖丁啶的l位氮原子結(jié)合，-Z與該吖丁啶的3位碳原子結(jié)合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，(1)-H、或者(2)低級烷基，-Z為(1)可被一個以上的選自由-RZE、氧代、-OH、-O-低級垸基、可被囟素取代的苯基、哌啶-l-基、嘧啶-2-基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基、(2)可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的卣素取代的低級垸基、-O-低級垸基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳基、(3)可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-O-低級垸基、氰基以及氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)烷基、(4)可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、-OH、-O-低級烷基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳香族雜環(huán)、或者(5)式(V)所示的基團，(1)可被一個以上的選自由氧代、-OH、可被鹵素取代的苯基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的低級烷基。)上述[l]所述的化合物或其鹽，其中-R5為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)低級垸基、(5)可被一個或兩個低級垸基取代的氨基、或者(6)環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-R5的三嗪環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)；-R6a、-R6b、-11"以及-116(1分別相同或不同，為(1)-H、或者(2)鹵素；隱w為(1)-H、(2)鹵素、或者(3)由-A-B表示的基團；-Rla、-Rlb、-Rk以及-R"分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、或者(3)-O-低級烷基，或者當(dāng)-W為-H時，-^3或-1111)中的任意一者為由-八-13表示的基團，-11"或^11)中的另外一者、-111￡:以及-111(1分別相同或不同，為上述(1)(3)中的任意一者；-R2為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)低級烷基、或者(5)-O-低級垸基；-R3以及-R4為(1)一者為-H，另一者為可被一個以上的選自由RZB、氧代、-OH、以及可被一個或兩個RZB取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-RS或-R"的苯環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)、32(2)—者為-H，另一者為式(IV)所示的基團(然而，-L'以及-L2與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被Rze取代)、(3)—者為-H，另一者為由-Y-Z表示的基團、或者(4)-R3以及-114與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)(然而，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被-C02-(可被一個以上的鹵素取代的低級垸基)取代)，-Y-為(1)哌啶-l,4-二基(然而，結(jié)合有-113或-114的苯環(huán)與該哌啶的l位氮原子結(jié)合，-Z與該哌啶的4位碳原子結(jié)合)、(2)哌嗪-l，4-二基、(3)吡咯垸-l,3-二基(然而，結(jié)合有-仗3或-114的苯環(huán)與該吡咯烷的l位氮原子結(jié)合，-2與該吡咯烷的3位碳原子結(jié)合)、(4)吖丁啶-l，3-二基(然而，結(jié)合有-RS或-R"的苯環(huán)與該吖丁啶的l位氮原子結(jié)合，-2與該吖丁啶的3位碳原子結(jié)合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，匿Z為(1)可被一個以上的選自由-RZE、氧代、-OH、可被鹵素取代的苯基、哌啶-l-基、嘧淀-2-基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基、(2)芳基、(3)環(huán)垸基、(4)芳香族雜環(huán)、或者(5)式(V)所示的基團，-RZE為(1)可被一個以上的選自由氧代、-OH、苯基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的低級垸基。[3]式(VI)所示的化合物或其鹽，[式12](式中的符號表示以下的意思-X1-:式(VII)、或式(VIII)所示的基團;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>-R15:-H、鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、-S-低級垸基、氰基、可被一個或兩個低級垸基取代的氨基、或者可被一個以上的選自由低級烷基、氧代、-OH、-O-低級垸基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基；-R16a、-R16b、-1^"以及-1116(1:分別相同或不同，為-H、鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、-S-低級垸基、或者氰基；-W1:鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、-S-低級烷基、氰基、或者由-A"-I^表示的基團，-A1-:-S(K))2-、或者-C(二O)-，-B1:低級垸基、或者可被一個或兩個低級垸基取代的氨基；-Rlla、-R1Ib、-1^"以及-1111(1:分別相同或不同，為-H、鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、-S-低級烷基、或者氰基；-R12:卣素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、可被一個以上的卣素取代的O-低級烷基、-S-低級烷基、或者氰基；-R"以及-R":—者表示-H，另一者表示可被一個以上的選自由低級垸基、氧代、-OH、-O-低級垸基、以及可被一個或兩個低級垸基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基、或者由-Y'-Z'表示的基團，-Y、可被一個以上的選自由低級烷基以及氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的哌啶-l,4-二基或可被一個以上的選自由低級烷基以及氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的哌嗪-l，4-二基、或者-O-或-N(-RY)-，另夕卜，當(dāng)-R'3或-R"為-Y、Z、-Y、為哌啶-l，4-二基時，結(jié)合有-R"或-R14的苯環(huán)與該哌啶的1位氮原子結(jié)合，并且-Z'與該哌啶的4位碳原子結(jié)合，此外，-RY表示-H或低級垸基，-Z1:可被一個以上的選自由低級烷基、氧代、-OH、-0-低級烷基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基；可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-0-低級烷基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳基；可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-O-低級垸基、氰基以及氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)烷基；或者，可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-OH、-O-低級烷基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳香族雜環(huán)。)上述[l]所述的化合物或其鹽，其中-R"、-Rlb、-111{:以及-11"為-H，-112為-0-甲基，-R4為-H。上述[4]所述的化合物或其鹽，其中-R3為4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-l-基。上述[5]所述的化合物或其鹽，其中-X-為式(II)所示的基團，.R5為-H。上述[6]所述的化合物或其鹽，其中-W為由-A-B表示的基團，-八-為-8(=0)2-，-B為異丙基。35[8]上述[6]所述的化合物或其鹽，其中-W為由-A-B表示的基團，-八-為-8(=0)2-，-B為可被一個或兩個RZA取代的氨基，R"為甲基、乙基、異丙基、或環(huán)丙基。上述[l]所述的化合物或其鹽，其為下列化合物N-乙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基》氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l，3，5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，N-異丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-異丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基〉氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l，3,5-三嗪-2-基]氨基^N-甲基苯磺酰胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-口-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2,4-二胺，N、[2-(異丙基磺?；?苯基]-NM2-甲氧基-4-[^(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺，N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N42-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，^[2-(異丙基磺?；?苯基]->1'-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基)-1,3，5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,8-二氮雜螺[4.5]癸垸-8-基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,9-二氮雜螺[5.5]H~—烷-9-基)苯基]-l，3,5-三嗪-2，4-二胺，N-環(huán)丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，^[2-(異丙基磺?；?苯基]-^-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]-U，5-三嗪-2,4-二胺，1-(1-{4-[(4-{[2-(異丙基磺?；?苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)吡咯垸-3-醇，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺，或者N氣[2-(異丙基磺?；?苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(l-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺。上述[9]所述的化合物或其鹽，其為下列化合物N-乙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺，N-異丙基-2-([4-(P-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-異丙基-2-U4-((2-甲氧基4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基)氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-口-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N、[2-(異丙基磺?；?苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(^甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺，或者N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N'-口-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺。上述[10]所述的化合物或其鹽，其為下列化合物N-乙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基呢嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2-基廣基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺，或者37N-[2-(異丙基磺?；?苯基〗-N'-(2-甲氧基4-[4-0甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。上述[ll]所述的化合物或其鹽，其為N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-NH2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基H，3,5-三嗪-2，4-二胺?！N藥物組合物，其含有上述[l]所述的化合物或其鹽、以及可藥用的賦形劑。EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白的激酶活性的阻滯劑，其含有上述[l]所述的化合物或其鹽。—種用于預(yù)防和/或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的藥物組合物，其含有上述[l]所述的化合物或其鹽。上述[l]所述的化合物或其鹽在制造用于預(yù)防或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的藥物組合物中的用途。上述[l]所述的化合物或其鹽，其用作預(yù)防或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的藥物組合物的有效成分?！N預(yù)防或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性38的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的方法，包括給患者施用有效量的上述[l]所述的化合物或其鹽。下面，對本發(fā)明進行詳細說明。在本說明書中，"鹵素"表示F、Cl、Br、I。"低級烷基"表示直鏈或支鏈的、碳數(shù)為1至6個的垸基(以下簡稱為"Cw")，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，作為其他的實施方案，為CM垸基，進一步作為其他的實施方案，為甲基、乙基、異丙基。"環(huán)氨基"表示具有至少一個氮原子、而且可以具有一個以上的選自由氮、氧以及硫所構(gòu)成的組中的相同或不同的雜原子的、環(huán)的元數(shù)為3至8的單環(huán)式非芳香族環(huán)胺的一價基團，并且該環(huán)氨基為氮原子(該氮原子至少為一個)上具有連接鍵的基團。具體來說，例如為氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯垸基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、氧氮雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基、硫氮雜環(huán)庚烷基等。此外，作為其他的實施方案，該環(huán)氨基為5元至6元環(huán)的單環(huán)式非芳香族環(huán)胺的一價基團。另外，這些環(huán)可以是如2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚垸那樣的橋式環(huán)氨基，而且，也可以是如二氫吡咯基、四氫吡啶基、四氫吡嗪基等那樣的在環(huán)的一部分中具有不飽和鍵。"非芳香族雜環(huán)"表示具有1至4個選自由氮、氧以及硫所構(gòu)成的組中的雜原子的、環(huán)的元數(shù)為5至10的單環(huán)式非芳香族雜環(huán)，例如為吖丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、氧氮雜環(huán)庚垸、硫代嗎啉、硫氮雜環(huán)庚烷、四氫吡喃、四氫呋喃、二嗨烷、二氧戊垸等。作為其它的實施方案，"非芳香族雜環(huán)"為5元或6元環(huán)的單環(huán)式非芳香族環(huán)胺，例如為吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。而且，這些環(huán)可以如二氫吡咯、四氫吡啶、四氫吡嗪等那樣在環(huán)的一部分中具有不飽和鍵。"芳基"表示C6—u的單環(huán)至三環(huán)式芳烴環(huán)基，例如為苯基、萘基等，作為其它的實施方案，為苯基。"環(huán)垸基"表示可以架橋的C3.u)飽和環(huán)烴基，例如為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛垸基等。此外，還包括部分具有不飽和鍵的環(huán)己烯基、環(huán)辛二烯基等。而且，還包括該環(huán)上的一個或兩個亞甲基被-O-替代的基團，例如四氫吡喃基、四氫呋喃基、二隨烷基等。另外，還包括這些環(huán)與苯環(huán)稠合后的二氫茚基、四氫萘基、茚基、二氫萘基、二氫色烯基等。"芳香族雜環(huán)"表示具有1至4個選自由氮、氧以及硫所構(gòu)成的組中的雜原子的、環(huán)的元數(shù)為5至10的單環(huán)或雙環(huán)式芳香族雜環(huán)的一價基團，例如為吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、嗨唑基、噻吩基、呋喃基、B引哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并聰唑基等，作為其它的實施方案，為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基，進一步作為其它的實施方案，為吡啶基。"可被取代"包含"被取代"的實施方案以及"未被取代"的實施方案。當(dāng)被多個基團取代時，那些基團可以分別相同，也可以相互不同。"可被一個以上的鹵素取代的低級烷基"表示(例如)可以被1至7個相同或不同的鹵素取代的低級烷基，作為其它的實施方案，為可以被1至5個鹵素取代的低級烷基。進一步作為其它的實施方案，為可以被1至3個鹵素取代的低級烷基。在"可以被一個或兩個RZA取代的氨基"中，當(dāng)被兩個RZA取代時，兩個RZA可以分別相同，也可以相互不同。以下示出本發(fā)明的一些實施方案。(1)一種化合物，其中在式(I)中，-Rla、-Rlb、-R'e以及-R"為-H。(2)(2—1)一種化合物，其中在式(I)中，-112為-0-低級烷基，作為其它的實施方案，(2—2)—種化合物，其中在式(I)中，-RZ為-0-甲基。(3)(3—1)一種化合物，其中在式(I)中，-R為可以被低級烷基取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-113的苯環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮40原子結(jié)合)，作為其它的實施方案，(3—2)—種化合物，其中在式(I)中，-仗3為可以被低級烷基取代的哌嗪基(然而，結(jié)合有-113的苯環(huán)與該哌嗪基所具有的氮原子結(jié)合)，作為其它的實施方案，(3—3)一種化合物，其中在式(I)中，-R3為可以被甲基取代的哌嗪基(然而，結(jié)合有-RS的苯環(huán)與該哌嗪基所具有的氮原子結(jié)合)、(3—4)一種化合物，其中在式(I)中，-113為4-甲基哌嗪-l-基，作為其它的實施方案，(3—5)—種化合物，其中在式(I)中，-113為式(IV)所示的基團，并且-L1以及丄2形成一體而表示可以被低級垸基取代的環(huán)氨基，作為其它的實施方案，(3—6)—種化合物，其中在式(I)中，-113為式(IV)所示的基團，并且-L1以及丄2形成一體而表示可以被低級烷基取代的吡咯烷或哌啶，作為其它的實施方案，(3—7)—種化合物，其中在式(I)中，-113為式(IV)所示的基團，并且-L1以及-L2形成一體而表示可被甲基取代的吡咯烷或哌啶，作為其它的實施方案，(3—8)—種化合物，其中在式(I)中，-113為由-Y-Z表示的基團，-Y-為哌啶-l，4-二基、哌嗪-l,4-二基、吖丁啶-1,3-二基、或者-N(-低級烷基)-，-Z為可被一個以上的選自由低級垸基以及-OH所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基，作為其它的實施方案，(3—9)一種化合物，其中在式(I)中，-113為由^表示的基團，-￥-為哌啶-1,4-二基、哌嗪-l,4-二基、吖丁啶-l，3-二基、或者-N(-甲基)-，-Z為可被一個以上的選自由甲基以及-OH所構(gòu)成的組中的基團取代的、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，作為其它的實施方案，(3—10)—種化合物，其中在式(I)中，-R為4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基。(4)一種化合物，其中在式(I)中，-R4為-H。(5)(5—1)一種化合物，其中在式(I)中，-X-為式(II)所示的基團，-115為-11，作為其它的實施方案，(5—2)—種化合物，其中在式(I)中，-X-為式(III)所示的基團，-R6a、-R6b、-R6e以及-R6d為-H。(6)(6—1)一種化合物，其中在式(I)中，-W為由-A-B表示的基團，-A-為-S(KD)2-，-B為低級垸基，作為其它的實施方案，(6一2)—種化合物，其中在式(I)中，-W為由-A-B表示的基團，-A為-S(-0)2-,-B為異丙基，作為其它的實施方案，(6—3)—種化合物，其中在式(I)中，-W為由-A-B表示的基團，-A^-S(=0)2-，-B為可被一個或兩個RZA取代的氨基，RZA為甲基、乙基、異丙基、或環(huán)丙基。(7)—種化合物，其為上述(1)至(6)中任意兩者以上的組合。(8)—種化合物，其中在式(VI)中，-Rlla、-Rllb、-R"e以及-R"d為-H。(9)(9一1)一種化合物，其中在式(VI)中，-1^12為-0-低級烷基，作為其它的實施方案，(2—2)—種化合物，其中在式(VI)中，-1112為-0-甲基。(10)(10—1)—種化合物，其中在式(VI)中，-1113為可以被低級垸基取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-R13的苯環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)，作為其它的實施方案，(10—2)—種化合物，其中在式(VI)中，-1113為可以被低級烷基取代的哌嗪基(然而，結(jié)合有-1113的苯環(huán)與該哌嗪基所具有的氮原子結(jié)合)，作為其它的實施方案，(10—3)—種化合物，其中在式(VI)中，-1113為可以被甲基取代的哌嗪基(然而，結(jié)合有-1113的苯環(huán)與該哌嗪基所具有的氮原子結(jié)合)、(10—4)—種化合物，其中在式(VI)中，-11|3為4-甲基哌嗪-l-基，作為其它的實施方案，(10—5)—種化合物，其中在式(VI)中，-R13為由-Y-Z'表示的基團，-丫1-為哌啶-1，4-二基、哌嗪-l，4-二基、或-N(-低級垸基)-，-Z1為可以被一個以上的選自由低級烷基以及-OH所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基，作為其它的實施方案，(10—6)—種化合物，其中在式(VI)中，-1113為由-￥1-乙1表示的基團，-￥'-為哌啶-1,4-二基、哌嗪-l,4-二基、或-N(-甲基)-，-Z'為可以被一個以上的選自由甲基以及-OH所構(gòu)成的組中的基團取代的、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，作為其它的實施方案，U0—7)—種化合物，其中在式(VI)中，-R13為4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基。(11)一種化合物，其中在式(VI)中，-R"為-H。(12)(12—1)一種化合物，其中在式(VI)中，-X"-為式(VII)所示的基團，-R"為-H，作為其它的實施方案，(12—2)—種化合物，其中在式(VI)中，-X匕為式(VIII)所示的基團，-R16a、-R16b、-R16e以及-R"d為-H。(13)(13—1)—種化合物，其中在式(VI)中，-W'為由-A'-B1表示的基團，-AL為-S(-0)2-，-81為低級垸基，作為其它的實施方案，(13—2)—種化合物，其中在式(VI)中，-\^1為由-八1-13|表示的基團，-八1-為-8(=0)2-，-B'為異丙基，作為其它的實施方案，(13—3)一種化合物，其中在式(VI)中，-W1為由-A1-131表示的基團，-A1-為-S(-0)2-，-81為可以被一個或兩個低級烷基取代的氨基。(14)一種化合物，其為上述(8)至(13)中任意兩者以上的組合。作為本發(fā)明所包含的具體化合物的例子，可以列舉選自以下所示的化合物組P、化合物組Q、化合物組R、以及化合物組S中的化合物。化合物組P:由N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1,3，5-三嗪-2,4-二胺及其鹽構(gòu)成的組。化合物組Q:由N-乙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、禾口2-{[4-({2-甲氧基-4-[4濕(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺、及它們的鹽構(gòu)成的組?；衔锝MR:由N-異丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、N-異丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基》氨基)-l，3,5-三嗪-2-基]氨基卜N-甲基苯磺酰胺、2-{[4-({2-甲氧基-4-[4隱(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶小基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基)-N-甲基苯磺酰胺、N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-l-基]苯基H,3,5-三嗪-2,4-二胺、和N"-[2-(異丙基磺?；?苯基]-NM2-甲氧基4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹哇啉-2,4-二胺、及它們的鹽構(gòu)成的組。化合物組S:由N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基)-l，3,5-三嗪-2,4-二胺、N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,8-二氮雜螺[4.5]癸院-8-基)苯基]-1,3，5-三嗪-2,4-二胺、N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-1,9-二氮雜螺[5.5]H"^—烷-9-基)苯基]-l,3，5-三嗪-2,4-二胺、N-環(huán)丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-口-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基卜l,3，5-三嗪-2，4-二胺、N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)苯基}-1，3，5-三嗪-2,4-二胺、1-(1-{4-[(4-{[2-(異丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)吡咯烷-3-醇、N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺、和N、[2-(異丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(l-甲基哌啶-4-基)哌嗉-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺、及它們的鹽構(gòu)成的組。根據(jù)取代基的種類，式(I)所示化合物中可存在互變異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。在本說明書中，雖然僅記載了式(I)所示化合物的異構(gòu)體的一種形態(tài)，但是除此之外其他的異構(gòu)體、異構(gòu)體經(jīng)分離后得到的物質(zhì)、或這些異構(gòu)體的混合物也包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，當(dāng)式(I)所示的化合物中具有不對稱碳原子或軸不對稱時，可以存在基于這些不對稱碳原子或軸不對稱的光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明也包括式(I)所示化合物的光學(xué)異構(gòu)體經(jīng)分離后得到的物質(zhì)、或者它們的混合物。此外，本發(fā)明還包括式(I)所示化合物的可藥用的前藥?？伤幱玫那八帪榫哂羞@樣的基團的化合物，該基團通過溶劑分解或者在生理學(xué)條件下可以轉(zhuǎn)換為氨基、羥基、羧基等。作為形成前藥的基團，可以列舉例如在pr0g.Med.,5，2157-2161(1985)或"醫(yī)薬品o開発"(廣川書店、1990年)第7巻分子設(shè)計第163-198頁中所記載的基團。而且，式(I)所示化合物的鹽為式(I)所示化合物的可藥用的鹽，根據(jù)取代基的種類，有時候形成酸加成鹽或者與堿形成加成鹽。具體而言，可以列舉與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成鹽、與有機酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二對甲基苯甲酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天門冬氨酸、谷氨酸等)形成的酸加成鹽、與無機堿(例如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等)形成的鹽、與有機堿(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等)形成的鹽、與各種氨基酸(例如乙?；涟彼岬?以及氨基酸衍生物形成的鹽、或銨鹽等。此外，本發(fā)明還包括式(I)所示化合物及其鹽的各種水合物、溶劑合物以及多晶態(tài)物質(zhì)。而且，本發(fā)明還包括用各種放射性同位素或非放射性同位素標(biāo)記的化合物。式(I)所示化合物及其可藥用的鹽，可利用基于其基本骨架或取代基種類的特征，采用各種已知的合成方法來制備。在制備過程中，根據(jù)官能團的種類，在原料至中間體的階段中，采用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基(其是能夠容易地轉(zhuǎn)化成為該官能團的基團)來替換該官能團，這在制備技術(shù)中有時是有效的。作為這樣的保護基團，例如可以列舉在Greene禾口Wuts著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版，1999年)"中所記載的保護基等，并且可以根據(jù)反應(yīng)條件來適當(dāng)?shù)剡x擇使用這些保護基。在這樣的方法中，引入該保護基團并進行反應(yīng)之后，根據(jù)需要除去該保護基團，從而可以獲得所期望的化合物。另外，與上述保護基的情況相同，在原料至中間體的階段中引入特定的基團、或者使用所獲得的式(I)所示化合物來進一步進行反應(yīng)，從而可以制備式(I)所示化合物的前藥?？刹捎猛ǔ５孽セ?、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來進行所述反應(yīng)。45以下，對式(I)所示化合物的代表性制備方法進行說明。也可以參照該說明中所附的參考文獻來進行各制備方法。而且，本發(fā)明的制備方法并不局限于以下所示的例子。(第一制法)R1c:R1cR4(1b)(式中，-L表示離去基團。以下相同。)本制法是這樣的方法使具有離去基團的化合物(la)與苯胺衍生物(lb)反應(yīng)，來制備本發(fā)明化合物(I)。此處，離去基團的例子包括F、Cl等鹵素，甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，或者低級垸基硫垸基或低級烷磺?；?。在該反應(yīng)中，使用等量的或者其中一者為過量的具有離去基團的化合物(la)和苯胺衍生物(lb)，將它們的混合物在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中、或在無溶劑下，在冷卻至加熱回流的條件下、優(yōu)選在0r8(TC下，通常攪拌O.l小時5天。對此處所使用的溶劑的例子沒有特別的限定，可以列舉芳烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(例如二乙醚、四氫呋喃、二嗯垸、二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(例如二氯甲垸、1，2-二氯乙垸、氯仿等)、醇類(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醋酸乙酯、乙腈以及它們的混合物。為了使反應(yīng)順利進行，有時有利的是，在有機堿(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等)或無機堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等)存在的條件下進行反應(yīng)。此外，當(dāng)在如上述的堿存在的條件下進行反應(yīng)時，根據(jù)原料化合物的性質(zhì)等，有時候不會發(fā)生或者難以發(fā)生所希望的反應(yīng)(例如原料化合物的分解等)。在這種情況下，為了使反應(yīng)順利進行，有時有46利的是，在鹽酸或氫溴酸等礦酸、醋酸或丙酸等有機酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬然撬犷惔嬖诘臈l件下進行反應(yīng)。[文獻]S.R.Sandler禾卩W.Karo著的"OrganicFunctionalGroupPreparations",第2版，第1巻,AcademicPressInc.，1991年日本化學(xué)會編"實驗化學(xué)講座(第5版)"14巻(2005年)(丸善)(第二制法)[式15](2b)本制法是這樣的方法使具有離去基團的化合物(2a)與苯胺衍生物(2b)反應(yīng)，來制備本發(fā)明化合物(I)?？刹捎玫谝恢品ǖ姆椒▉磉M行該反應(yīng)。(原料合成)[式16](式中，L,以及L2分別表示選自上述的L中的離去基團。以下相同。)本制法是這樣的方法使具有離去基團的化合物(3)與苯胺衍生物(2b)反應(yīng)，來制備化合物(la)?？刹捎玫谝恢品ǖ姆椒▉磉M行該反應(yīng)。[式17](1b)本制法是這樣的方法使具有離去基團的化合物(3)與苯胺衍生物(lb)反應(yīng)，來制備化合物(2a)?？刹捎玫谝恢品ǖ姆椒▉磉M行該反應(yīng)。式(I)所示化合物被分離并純化成為游離化合物、其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶態(tài)物質(zhì)?？梢酝ㄟ^常規(guī)的成鹽反應(yīng)來制備式(I)所示化合物的可藥用的鹽。可以采用萃取、分步結(jié)晶、各種制備色譜法等常規(guī)的化學(xué)操作來進行分離、純化?？梢酝ㄟ^選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔飦碇苽涓鞣N異構(gòu)體、或者利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)的差別來分離各種異構(gòu)體。例如，可采用一般的光學(xué)拆分法(例如，通過與光學(xué)活性的堿或酸形成非對映異構(gòu)體鹽以進行分步結(jié)晶、或者利用手性柱等的色譜法等)來制得光學(xué)純的異構(gòu)體。此外，采用合適的光學(xué)活性原料化合物也可以制備光學(xué)異構(gòu)體。通過以下的試驗證實式(I)所示化合物的藥理活性。另外，如果沒有特別指出，可以根據(jù)公知的方法來實施以下所示的試驗例，并且當(dāng)使用市售的試劑或試劑盒時，可以根據(jù)市售商品的說明書來實施。試驗例1對EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性的阻滯活性評價使用激酶活性檢測試劑盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio社)，對EML4-ALK融合蛋白vl(通過對表達EML4-ALK融合蛋白vl的BA/F3細胞進行純化而獲得的)對肽底物的磷酸化活性進行研究。將被測試化合物加入到含有酶蛋白的反應(yīng)液中，以使其最終濃度為1000nM至0.3nM(使TAE684的最終濃度為100nM至0.3nM)八個梯度，然后加入ATP，反應(yīng)1小時。所使用的ATP濃度為100^M。制備含有酶蛋白的、而未添加被測試化合物的反應(yīng)液(僅添加0.4。/。的DMSO溶劑以代替被測試化合物)，并在添加或未添加ATP的條件下，進行相同的反應(yīng)。將未添加被測試化合物的、并且未添加ATP時的磷酸化計數(shù)定為100%阻滯，將未添加被測試化合物的、并且添加了ATP時的磷酸化計數(shù)定為0%阻滯，并根據(jù)邏輯回歸分析，計算出阻滯50%時的被測試化合物濃度(IC5o)。結(jié)果，本發(fā)明的化合物以及TAE684對EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性顯示出阻滯活性。關(guān)于幾種本發(fā)明化合物以及TAE684的ICs。值示于表1中。Ex表示實施例編號。ExIC50(nM)ExIC50(nM)1421282.32317126124291494045661664952727505825m3363261761507251TAE6840.631207412333試驗例2對突變型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性的阻滯活性評價使用激酶活性檢測試劑盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio社)，對突變型EGFR(L858R)蛋白(力At"、才廿<二>》株式會社)對肽底物的磷酸化活性進行研究。將被測試化合物加入到含有酶蛋白的反49應(yīng)液中，以使其最終濃度為10000nM至3nM八個梯度，然后加入ATP，反應(yīng)1小時。所使用的ATP濃度為5pM。制備含有酶蛋白的、而未添加被測試化合物的反應(yīng)液(僅添加0.4%的DMSO溶劑來代替被測試化合物)，并在添加或未添加ATP的條件下，進行相同的反應(yīng)。將未添加被測試化合物的、并且未添加ATP時的磷酸化計數(shù)定為100%阻滯，將未添加被測試化合物的、并且添加了ATP時的磷酸化計數(shù)定為0%阻滯，并根據(jù)邏輯回歸分析，計算出阻滯50%時的被測試化合物的濃度(IC5Q)。結(jié)果，本發(fā)明的化合物以及TAE684對突變型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性顯示出阻滯活性。關(guān)于幾種本發(fā)明化合物以及TAE684的IC5o值示于表2中。Ex表示實施例編號。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>試驗例3人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞(表達EML4-ALK融合蛋白的細胞)的非貼壁依賴性細胞增殖抑制作用評價己知的是，非貼壁依賴性細胞增殖的測定(集落形成測試法等)用作研究被測試化合物的抗癌作用(藥理效果)的體系(臨床腫瘍學(xué)七力>卜'二亍'w>3>、癌t化學(xué)療法社)。作為代替集落形成測試法來測定非粘著性細胞增殖的方法，有如下所述的使用球體板(》7工口4卜"'"一卜)的方法。使用含有10。/。的胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基(Invitrogen)，將人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞播種到96孔球體板(,5n乂七A夕<卜》7二a<卜"96U;住友《一夕，^卜)中，使得每個孔中有2000個細胞。另外，NCI-H2228細胞是這樣的細胞通過EML4-ALK融合聚核苷酸(其與EML4-ALK融合聚核苷酸vl在EML4cDNA上的融合點不同、但是與EML4-ALK融合聚核苷酸vl具有共同的ALK區(qū)域)，來表達與EML4-ALK融合蛋白vl不同的EML4-ALK融合蛋白。將播種在板上的上述NCI-H2228細胞在5%C02存在下、于37'C培養(yǎng)過夜后，加入被測試化合物(最終濃度為10pM至lnM)以及作為陰性對照的、被測試化合物的溶劑DMSO使其濃度與化合物的濃度相同。然后，在5%(302存在下、于37'C培養(yǎng)5天，加入細胞計數(shù)試劑(CellTiter-GloTMLuminescentCellViabilityAssay;Promega社)并攪拌20分鐘，然后采用發(fā)光檢測儀(ML3000microtiterplateluminometer;DynatechLaboratories社)來測定。將僅有培養(yǎng)基時的測定值以及陰性對照的測定值分別定為100%抑制、0%抑制，計算出被測試化合物的抑制率，并根據(jù)邏輯回歸法，求出50%抑制濃度(IC5()值)。結(jié)果，本發(fā)明的化合物以及TAE684對人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228顯示出增殖抑制活性。關(guān)于幾種本發(fā)明化合物以及TAE684的IC5o值示于表3中。Ex表示實施例編號。[表3]ExIC50(nM)ExIC50(nM)147312864237112134241251496245103916612552159787581561716163961761197293TAE6848.512016812330試驗例4人非小細胞肺癌細胞株HCC827細胞(表達突變型EGFR(EGFR的外顯子19部分缺失突變)蛋白的細胞，7乂'J力>夕<7'力Af^—-"夕〉3>)的非貼壁依賴性細胞增殖抑制作用評51價采用與試驗例3相同的方法來進行評價。結(jié)果，本發(fā)明的化合物以及TAE684對人非小細胞肺癌細胞株HCC827細胞顯示出增殖抑制活性。關(guān)于幾種本發(fā)明化合物以及TAE684的ICso值示于表4中。Ex表示實施例編號。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>從上述的試驗例14的結(jié)果，證實了本發(fā)明的化合物以及TAE684對EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性具有阻滯活性以及對人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞的增殖具有抑制活性，并且與本發(fā)明化合物相比，TAE684具有更強的活性。此外，證實了本發(fā)明化合物以及TAE684對突變型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性具有阻滯活性以及對人非小細胞肺癌細胞株HCC827細胞的增殖具有抑制活性，并且本發(fā)明化合物與TAE684具有基本相同的活性。試驗例5大鼠毒性試驗將被測試化合物混懸在0.5%的甲基纖維素水溶液中，并將其以各施用量給各2只或4只的各組雌雄SD大鼠反復(fù)經(jīng)口給藥共7天。TAE684的施用量為3、10、30以及100mg/kg，實施例23的化合物的施用量為10、30、100以及300mg/kg。結(jié)果示于表5中。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>在本試驗的施用量中，TAE684顯示出如下所示的明顯的毒性癥狀。即，在30mg/kg給藥組的雌鼠中，出現(xiàn)自發(fā)運動減少、閉眼、消瘦、瞼裂縮小等一般癥狀的惡化，并且在100mg/kg給藥組的雌雄鼠中，除了出現(xiàn)上述表現(xiàn)之外，還出現(xiàn)俯臥、呼吸緩慢、流涎等表現(xiàn)，而且在100mg/kg給藥組的2只(全部)雌鼠中，在施用第7天后的癥狀顯著惡化(因此，對這2只大鼠進行瀕死解剖)。另一方面，關(guān)于實施例23的化合物，雖然在300mg/kg給藥組的4只雄鼠中有2只發(fā)現(xiàn)糞量減少，但是所有的給藥組在給藥的7天內(nèi)，l只也沒有觀察到一般癥狀的惡化，也完全沒有發(fā)現(xiàn)瀕死例。也就是說，關(guān)于表達突變型EGFR蛋白的細胞的增殖抑制，實施例23的化合物與TAE684具有相同的作用，另一方面，即使施用比TAE684的用量30mg/kg或100mg/kg(在這些用量下能夠觀察到一般癥狀的惡化或瀕死例)更高的用量300mg/kg，也沒有觀察到一般癥狀的惡化或瀕死例，與TAE684相比，可以認為實施例23的化合物是安全性更高的化合物。從以上結(jié)果可以認為，當(dāng)對EML4-ALK融合聚核苷酸陽性癌患者進行癌治療時，與實施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用時也可能會出現(xiàn)一般癥狀的惡化等安全性問題(試驗例5)，但是與實施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用時也會顯示出治療效果(試驗例1以及試驗例3)，因此，從治療效果和安全性的平衡方面考慮，可以預(yù)測實施例23的化合物與TAE684基本相同。另一方面，當(dāng)對突變型EGFR聚核苷酸陽性癌患者進行癌治療時，可以認為實施例23的化合物與TAE684在幾乎相同的用量下顯示出治療效果(試驗例2以及試驗例4)，但是與實施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用時也可能會出現(xiàn)一般癥狀的惡化等安全性問題(試驗例5)，因此，從治療效果和安全性的平衡方面考慮，可以認為實施例23的化合物比TAE684優(yōu)異。因此，當(dāng)對EML4-ALK融合聚核苷酸陽性癌患者進行癌治療時，即使實施例23的化合物以及TAE684這兩種化合物都具有一定程度的安全性并且顯示出癌治療的效果，但是，當(dāng)對突變型EGFR聚核苷酸陽性癌患者進行癌治療時，與實施例23的化合物相比，TAE684的所謂安全范圍窄，并且如果為了確保安全性而需要減少施用量時，有可能不能獲得充分的治療效果。另一方面，與TAE684相比，實施例23的化合物具有更廣泛的安全范圍，由此可以預(yù)測到能夠施用可以獲得充分的治療效果的施用量。即，與TAE684相比，可以預(yù)計實施例23的化合物是一種可以適用于更廣譜的癌患者的癌治療劑。試驗例6激酶阻滯譜(阻害7。口77,y乂夕")計算被測試化合物在100nM的濃度下對88種激酶(ABL、ACK、AXE、BMX、BTK、CSK、DDR2、EGFR、EphA2、EphB4、FES、FGFR1、FGFR3、FLT1、FLT4、FMS、INSR、JAK2、JAK3、KDR、MER、MUSK、PDGFRa、RET、TEC、TIE2、TYK2、TYR03、ABL[T3151]、EGFR[L858R]、EGFR[T790M]、AKT2、AurC、BMPR1A、BRAF、BRAF[V600E]、CaMK2a、CaMK4、CDK3、CHK2、CKla、CKld、COT、CRIK、DAPK1、DLK、Erk5、GSK3a、GSK3b、IKKa、IKKb、IKKe、IRAK4、JNK1、JNK3、MAP2K2、MAP2k3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MLK1、MLK2、MLK3、MNK1、MNK2、MSK1、NEK2、p38d、p38g、PAK6、PHKG1、PIM1、PKACa、PKCh、PKD2、R0CK1、RSK2、SRPK1、TAK1、TTK)的阻滯率。由力A于八<才寸<二>》株式會社進行活性測定，作為數(shù)據(jù)的分析方法，將含有所有的反應(yīng)成分的對照孔的平均信號定為0%阻滯，并將未添加酶的孔的平均信號定為100%阻滯，由各被測物質(zhì)試驗54兩個孔的平均信號來計算阻滯率。結(jié)果，當(dāng)濃度為100nM時，TAE684對29種激酶顯示出50%以上的阻滯活性，與此相比，實施例23的化合物只對4種激酶顯示出阻滯活性。也就是說，TAE684對廣泛的激酶具有強的阻滯活性，與此相比，相同濃度的實施例23的化合物的阻滯譜不同于TAE684，對特定的激酶的選擇性高，即，與TAE684相比，由于目標(biāo)以外的激酶阻滯(這可以成為發(fā)生副作用的原因)而導(dǎo)致的安全性問題非常少。此外，實際對各種激酶阻滯譜進行細査時，作為與實施例23的化合物相比TAE684具有更高的阻滯活性的激酶，可以列舉MUSK、MER、PHKG1，當(dāng)TAE684的濃度為100nM時，對這些激酶顯示出90%以上的阻滯活性，而相同濃度的實施例23的化合物對這些激酶幾乎不顯示阻滯活性(不足20%)。己知的是，MUSK是一種神經(jīng)肌肉接點的乙酰膽堿受體功能所需的激酶，當(dāng)該激酶發(fā)生突變時或抗MUSK抗體呈陽性時，出現(xiàn)表現(xiàn)出肌無力癥狀的遺傳疾病，其中所述肌無力癥狀為眼皮下垂、溢出唾液、影響呼吸等(HumMolGenet.200413，3229-3240以及NatMed.20017,365-368)。試驗例5中所示出的TAE684中見到的一般癥狀的惡化現(xiàn)象與MUSK中發(fā)生突變時的表現(xiàn)形式具有多個共同的癥狀，因此可以認為，施用30mg/kg以上的TAE684時所出現(xiàn)的一般癥狀的惡化可能與MUSK的阻滯有關(guān)聯(lián)。已知的是，MER是一種維持視網(wǎng)膜細胞生存所需的激酶，當(dāng)該激酶發(fā)生突變時，出現(xiàn)視野慢慢變窄而可能導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜色素變性癥狀的遺傳疾病(NatureGenet.200026,270-271)。因此，不能夠否定由于TAE684的MER阻滯活性而引起視網(wǎng)膜細胞異常的可能性。另一方面，實施例23的化合物的MER阻滯活性比TAE684的MER阻滯活性弱，因此可以認為其幾乎不會引起視網(wǎng)膜細胞異常的問題。已知的是，PHKG1是一種肌肉中的糖原代謝所需的酶，由酶絡(luò)合物的亞單位的突變而引起的遺傳疾病，可能顯現(xiàn)出糖原病、運動中的肌痛、易疲勞、肌肉強直、肝腫大、腹部膨脹、糖原病(糖原貯積)引起的肌肉萎縮、代謝性肌病(Am.J.Med.Genet.2005133A,82-84)。因此，不能夠否定由于TAE684的PHKG1阻滯活性而引起肌肉組織異常的可能性。另一方面，實施例23的化合物的PHKG1阻滯活性比TAE684的PHKG1阻滯活性弱，因此可以認為其幾乎不會引起肌肉組織異常的問題。另一方面，作為與TAE684相比實施例23的化合物具有更高的阻滯活性的激酶，可以列舉MNKl以及MNK2。當(dāng)TAE684的濃度為100nM時，對這2個激酶分別顯示出4.8%以及32%的阻滯活性，而相同濃度的實施例23的化合物對這2個激酶分別顯示出60%以及80%的阻滯活性，但是有報道，同時破壞了MNK1和MNK2基因的小鼠可以正常地成長(MolecularandCelluarBiology200424,6539-6549)。因此，難以認為實施例23的化合物的MNK1以及MNK2阻滯活性會引起重度疾病。試驗例7對MUSK蛋白的激酶活性的阻滯活性評價使用激酶活性檢測試劑盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio社)，對MUSK蛋白(力A*"<才寸4二>7株式會社)對肽底物的磷酸化活性進行研究。將被測試化合物加入到含有酶蛋白的反應(yīng)液中，使其最終濃度為10000nM至3nM八個梯度，然后加入ATP，反應(yīng)1小時。所使用的ATP濃度為10^M。制備含有酶蛋白的、并且未添加被測試化合物的反應(yīng)液(僅添加0.4%的DMSO溶劑代替被測試化合物)，并在添加或未添加ATP的條件下，進行相同的反應(yīng)。將未添加被測試化合物的、并且未添加ATP時的磷酸化計數(shù)定為100%阻滯，將未添加被測試化合物的、并且添加了ATP時的磷酸化計數(shù)定為0%阻滯，并根據(jù)邏輯回歸分析，計算出阻滯50%時被測試化合物的濃度(1(:5())。結(jié)果，本發(fā)明的化合物以及TAE684對MUSK蛋白的激酶活性顯示出阻滯活性。關(guān)于幾種本發(fā)明化合物以及TAE684的ICso值示于表6中。Ex表示實施例編號。56ExIC50(nM)2315001231100128l腦TAE68417上述試驗例7的結(jié)果證實了，與本發(fā)明化合物相比，TAE684在對MUSK蛋白的激酶活性的阻滯活性方面具有非常強的活性。試驗例5中所示出的TAE684中見到的一般癥狀的惡化現(xiàn)象與MUSK中出現(xiàn)突變時的表現(xiàn)形式具有多個共同的癥狀，因此可以認為，施用30mg/kg以上的TAE684時所出現(xiàn)的一般癥狀的惡化現(xiàn)象可能與MUSK的阻滯有關(guān)聯(lián)。試驗例8對NCI-H2228細胞的抗腫瘤試驗(體內(nèi)，invivo)將懸浮在PBS中的3X106個NCI-H2228細胞注射植入到5周齡的雄性NOD/SCID小鼠(日本千^一A義'DK—社)的背部皮下。植入三周后，開始施用被測試化合物。溶劑組以及被測試化合物施用組各使用6只小鼠進行試驗，將被測試化合物溶解在由10%的1-甲基-2-吡咯垸酮(SIGMA-ALDRICH社)/90%的聚乙二醇300(Fluka社)組成的溶劑中，并將其以3mg/kg的劑量經(jīng)口施用。1天1次共施用14天，每隔一天測定體重以及腫瘤徑。使用下式來計算腫瘤體積。呵腫瘤的長徑(mm)]X[腫瘤的短徑(mm)]2X0.5將被測試化合物施用開始日以及施用終止日的溶劑組的腫瘤體積分別定為100%抑制、0%抑制，并計算出被測試化合物的抑制率。結(jié)果，本發(fā)明化合物對NCI-H2228細胞(腫瘤)顯示出抗腫瘤作用。其中，實施例23的化合物以及實施例123的化合物對NCI-H2228細胞(腫瘤)的增殖的抑制分別為116%以及108%。由此證實了，通過經(jīng)口施用本發(fā)明化合物，可以抑制植入有H2228的小鼠的腫瘤增大，從而本發(fā)明化合物具有經(jīng)口活性。以上結(jié)果證實在試驗例14中，本發(fā)明化合物對EML4-ALK融合蛋白vl以及突變型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性具有阻滯活性，并且對人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞以及HCC827細胞的增殖具有抑制活性。此外證實了基于這些作用，在試驗例8中，本發(fā)明化合物對NCI-H2228細胞(腫瘤)具有抗腫瘤作用。而且證實了在試驗例5中，本發(fā)明化合物即使以300mg/kg的劑量(該劑量比在TAE684中能夠觀察到一般癥狀的惡化現(xiàn)象時的用量還要高)施用時也不會出現(xiàn)毒性反應(yīng)，是一種比TAE684安全性更高的化合物。由此可知，本發(fā)明化合物可用作預(yù)防和/或治療癌(作為一種形態(tài)為肺癌，作為其它的形態(tài)為非小細胞肺癌或小細胞肺癌，另外作為其它的形態(tài)為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌，進一步作為其它的形態(tài)為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌，進一步作為其它的形態(tài)為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌等)的藥物組合物的有效成分。此外，在非專利文獻7中已證實，在表達EML4-ALK融合蛋白的肺癌細胞株中，存在著表達EGFR蛋白(其與EML4-ALK融合蛋白一起正常地發(fā)生活化)的肺癌細胞株。關(guān)于對這些肺癌細胞株的增殖抑制，必須阻滯這兩種蛋白(非專利文獻7)，但是本發(fā)明化合物對EML4-ALK融合蛋白vl以及突變型EGFR(L858R)蛋白具有相同的阻滯活性，由此可以認為本發(fā)明化合物在某一定用量下對這樣的肺癌細胞株也具有優(yōu)異的增殖抑制活性，從而可以認為其可用作預(yù)防和/或治療EML4-ALK融合聚核苷酸陽性以及突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌的藥物組合物的有效成分。而且可以認為，對EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的癌、以及對突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌，可以使用單一劑量的本發(fā)明化合物。另一方面，TAE684與本發(fā)明化合物對突變型EGFR(L858R)蛋白激酶活性具有相同的阻滯活性、并且對HCC827細胞的增殖具有相同的抑制活性，但是在試驗例5中，與實施例23的化合物相比，TAE684從低劑量開始出現(xiàn)重度的毒性反應(yīng)，因此對突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌而言，與實施例23的化合物相比，TAE684存在著這樣的問題在獲得充分的增殖抑制效果所需的藥效劑量下可能會出現(xiàn)安全性問說明書第45/154頁題。此外，通過下面的一系列試驗，也證實了式(I)所示化合物的藥理活性。另外，如果沒有特別指出，可以采用公知的方法來實施以下所示的試驗例，當(dāng)使用市售的試劑或試劑盒等時，可以根據(jù)市售商品的說明書來實施。全長ALKcDNA是St.JudeChildren'sResearchHospital的SteveMorris博士提供的。此外，本研究項目己獲得自治醫(yī)科大學(xué)基因分析研究倫理審查委員會的批準。抗磷酸化ALK抗體使用的是CellSignalingTechnology社的產(chǎn)品，并且抗ALK抗體使用的是NEOMARKERS社的產(chǎn)品。試驗例9EML4-ALK融合聚核苷酸的分離(1)cDNA庫的構(gòu)建采用已獲得知情同意的62歲男性的肺腺癌切除樣本，使用RNA純化試劑盒(RNeasyMini柱;Qiagen社)來提取RNA，并使用逆轉(zhuǎn)錄酶(PowerScriptReverseTranscriptase)和引物(序列編號3的寡核苷酸以及CDS引物IIA)(均為Clontech社的產(chǎn)品)來合成cDNA。此外，通過使用引物(5，-PCRprimerIIA;Clontech社)和聚合酶(PrimeSTARHSDNA聚合酶；夕力，"、才)進行的聚合酶鏈反應(yīng)(polymerasechainreaction(PCR))(在98。C下10秒、在68。C下6分鐘，共進行17次循環(huán))，選擇性地擴增全長cDNA，然后在cDNA的兩端上連接BstXI接頭">^卜口V二^社)。將所獲得的cDNA連接在逆轉(zhuǎn)錄病毒質(zhì)粒上，并將其引入到大腸桿菌DH10B(<>t'卜口工>社)中，由此構(gòu)建逆轉(zhuǎn)錄病毒質(zhì)粒庫。結(jié)果，成功地構(gòu)建了株數(shù)超過共計150萬個集落形成單位的質(zhì)粒庫。(2)灶形成分析(7才一力只形成T、;/ir^)使用轉(zhuǎn)染試劑，將上述庫中的質(zhì)粒2pg與包裝用質(zhì)粒各0.5pg(pGP、pE-eco，均為夕力，"W才公司的產(chǎn)品)引入到BOSC23包裝細胞內(nèi)。引入2天后回收上清作為重組逆轉(zhuǎn)錄病毒庫溶液，以4嗎/ml的濃度加入聚凝胺(polybrene;Sigma公司)，然后將其以MOI(感染復(fù)數(shù)，multiplicityofinfection)為0.1的濃度加入到小鼠3T3細胞內(nèi)。2天后，59將3T3細胞的培養(yǎng)上清替換成在DMEM-F12培養(yǎng)基(M>e'卜a、y'工>社)中加入5%的牛血清(<>e卜o-y^>社)以及2mM的L-谷氨酰胺后形成的物質(zhì)，然后繼續(xù)培養(yǎng)2周，由此獲得10種以上的轉(zhuǎn)化灶。分離各3T3細胞株后，繼續(xù)分別培養(yǎng)，并萃取各株的基因組DNA。將10ng的該基因組DNA作為模板，使用5'-PCRprimerIIA引物以及DNA聚合酶(PrimeStarHSDNA聚合酶；夕力5"<才)進行PCR(在98X:下10秒、在68。C下6分鐘，共進行30次循環(huán))，擴增嵌入到各3T3株中的病毒的cDNA并回收，然后克隆到pT7Blue-2載體中。所獲得的cDNA中的一個cDNA(序列編號1)具有3926個堿基對的長度，并且具有編碼1059個殘基的蛋白質(zhì)(序列編號2)的單個長的開放閱讀框(序列編號1的第271-3447堿基)。有趣的是，新的具有全長序列的該cDNA所代碼的蛋白質(zhì)的氨基末端側(cè)約有一半的殘基(序列編號2的1-496氨基酸殘基)與棘皮動物微管結(jié)合蛋白4(echinodermmicrotubuleassociatedproteinlike-4;EML4，GenBank登錄號為NM—019063)的1-496殘基完全相同，另一方面，羧基末端側(cè)約有一半殘基(序列編號2的497-1059殘基)與間變性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase;ALK，GenBank登錄號為AB209477)的氨基酸序列完全相同。根據(jù)以上結(jié)果，可以認為該cDNA是EML4cDNA和ALKcDNA的融合cDNA。另夕卜，所獲得的cDNA(EML4-ALK融合聚核苷酸vl的cDNA)中含有ALK的酪氨酸激酶區(qū)域。試驗例10臨床樣本中的EML4-ALK融合聚核苷酸的檢測采用33例臨床樣本(非小細胞肺癌切除標(biāo)本)以及1例健康人的外周血單核細胞，來合成cDNA。為了檢測EML4-ALK融合聚核苷酸vl的cDNA，將采用上述臨床樣本以及健康人的外周血單核細胞而制備的cDNA作為底物，將由序列編號4以及序列編號5所示的堿基序列構(gòu)成的寡核苷酸作為引物，使用定量PCR試劑盒(QuantiTectSYBRGreen;Qiagen社)進行PCR(在94。C下15秒、在6(TC下30秒、在72。C下1分鐘，共進行50次循環(huán))。采用相同的樣本，作為對照，試圖進行3-磷酸甘油醛脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase;以下稱為GAPDH)基因cDNA的PCR擴增。為了檢測GAPDHcDNA，將由序列編號6以及序列編號7所示的堿基序列構(gòu)成的寡核苷酸用作引物。將擴增后的各試樣與大小標(biāo)記物DNA(標(biāo)記物；50bpladder,4>e'卜口>社)一起進行電泳。結(jié)果，如圖1的上段所示，在3例病例中檢測到EML4-ALK融合聚核苷酸vl的cDNA。另外，在所分析的全部例子中，明確地證實了GAPDHcDNA的擴增(圖1的下段)。此外，分析這3例的PCR產(chǎn)物的堿基序列，結(jié)果證實所有的PCR產(chǎn)物的堿基序列為相同的序列(含有EML4基因和ALK基因的融合點的247個bp。序列編號8)。即，對33例非小細胞肺癌病例進行分析的結(jié)果，證實了在9.1%的病例(3/33例)中，EML4基因和ALK基因發(fā)生融合。作為肺癌的原因之一，已知有EGFR基因的突變。采用公知的方法，對上述所分析的33例樣本進行分析以分析EGFR基因堿基序列是否發(fā)生異常時，在6例中證實有外顯子19的部分缺失。具有EGFR基因突變的病例和EML4-ALK融合聚核苷酸陽性病例屬于不同的亞群。即，可以預(yù)測到，對具有EGFR基因突變的肺癌患者顯示出治療效果的現(xiàn)有的治療劑對EML4-ALK融合聚核苷酸陽性的肺癌患者無效。此外，對上述所分析的33例樣本進行檢查以檢查是否存在全長ALK基因時，在8例中存在全長ALK基因。在該8例中其中的7例是不存在EML4-ALK融合聚核苷酸的樣本。即，在EML4-ALK融合聚核苷酸為陽性的3例中有2例不存在全長ALK基因。試驗例11EML4-ALK融合蛋白vl的腫瘤形成能力的研究將EML4-ALKvl/pMXS(其是這樣的物質(zhì)通過用限制性內(nèi)切酶EcoRI以及Sail來消化EML4-ALK融合聚核苷酸vl以正向克隆到pT7Blue-2載體中而形成的克隆株，取出插入物，并將其亞克隆到pMXS(J.Biol.Chem.，275巻，24945-24952頁，2000年)的EcoRI-SalI的位點中)作為底物，使用突變導(dǎo)入試劑盒(QuickChangeSite-DirectedMutagenesis試劑盒；Stratagene社)，制備了將作為EML4-ALK融合蛋白vl的第589氨基酸(ATP結(jié)合位點)的賴氨酸殘基替換為蛋氨酸后的EML4-ALK(K589M)/pMXS。反應(yīng)中使用了由序列編號9以及序列61編號10構(gòu)成的寡核苷酸。根據(jù)常規(guī)方法，將ALKcDNA(Morris，SW等,Science.1994Mar4;263(5151):12814)克隆到逆轉(zhuǎn)錄酶病毒載體pMXS中(將其分別命名為ALK/pMXS、ALK/pMX-iresCD8)。將上述的EML4-ALKvl/pMXS、全長ALK/pMXS、EML4-ALK(K589M)/pMXS表達質(zhì)粒以及沒有插入cDNA的空載體(pMXS)采用磷酸鈣法導(dǎo)入到3T3成纖維細胞內(nèi)，并培養(yǎng)21天，此時，如圖2上段所示，僅在導(dǎo)入了EML4-ALK融合蛋白vl表達病毒時能夠觀察到多個轉(zhuǎn)化灶。比例尺表示100nm。此外，將相同的導(dǎo)入3T3細胞各5乂105個接種到裸鼠的皮下，并觀察20天，此時，仍然僅在EML4-ALK融合蛋白vl表達細胞中形成腫瘤。另夕卜，腫瘤形成數(shù)(Tumorformation)(3T3細胞接種部位數(shù)、以及其中形成了腫瘤的部位數(shù))如下。全長ALK表達細胞的腫瘤形成數(shù)為8個中有0個，EML4-ALK融合蛋白vl表達細胞的腫瘤形成數(shù)為8個中有8個。此外，EML4-ALK(K589M)表達細胞的腫瘤形成數(shù)為8個中有0個。這些結(jié)果表明，即使使全長ALK蛋白表達，也沒有腫瘤形成能力，并且EML4-ALK融合蛋白vl具有腫瘤形成能力，因此EML4-ALK融合聚核苷酸vl為致癌基因。另夕卜，在EML4-ALK(K589M)中沒有觀察到EML4-ALK的腫瘤形成能力，因此可以認為腫瘤形成能力依賴于激酶活性。以下，將導(dǎo)入了EML4-ALK融合蛋白vl表達質(zhì)粒從而使EML4-ALK融合蛋白vl表達的3T3細胞稱為vl表達3T3細胞。試驗例12EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滯劑的篩選方法(1)EML4-ALK融合蛋白vl的獲得將N末端附加有FLAG標(biāo)簽的EML4-ALK融合蛋白vl插入到能夠同時表達插入cDNA和細胞表面抗原CD8的載體pMX-iresCD8(J.Biol.Chem.2001年，276巻，p.39012-3卯20)中，從而制備表達FLAG-EML4-ALKvl和CD8這二者的載體FLAG-EML4-ALKvl/pMX-iresCD8。使用FLAG-EML4-ALKvl/pMX-iresCD8，根據(jù)與上述相同的方法，制作重組逆轉(zhuǎn)錄病毒，以使小鼠淋巴系統(tǒng)細胞株BA/F3細胞感染。采用細胞分離用磁珠試劑以及純化柱(針對CD8的磁珠結(jié)合單克隆抗體和MiniMACS純化柱；均為MiltenyiBiotec社的產(chǎn)品)，簡便地純化細胞表面CD8表達細胞。將所述的表達N末端附加有FLAG標(biāo)簽的EML4-ALK融合蛋白vl的BA/F3細胞在含有10%的胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中進行培養(yǎng)，從而獲得2.7乂109個細胞。用PBS洗滌3次，然后將細胞用溶解液(50mMTris-HCl(pH7.4)，150mMNaCl，l%Tritonxl00，5mMEDTA，5mMEGTA，lmMNaV04，1mMDTT，蛋白酶抑制劑混合劑complete)溶解。采用抗FLAGM2抗體親和凝膠(ANTI-FLAGM2AffinityGel;SIGMA-ALDRICH公司)，根據(jù)產(chǎn)品信息中所記載的方法，對存在于離心后所獲得的上清中的EML4-ALK融合蛋白vl進行純化。(2)EML4-ALK融合蛋白vl的體外激酶活性的檢測使用激酶活性檢測試劑盒(HTRFKinEASE-TK;Cisbio公司)，對上述純化后的EML4-ALK融合蛋白vl對肽底物的磷酸化活性進行研究。將隨附在試劑盒中的TKSubstrate1用作底物，添加100pM的ATP或不添加ATP，然后將其分別在室溫下反應(yīng)1小時，并根據(jù)試劑盒所推薦的方法來檢測HTRF數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未添加ATP時相比，添加ATP時HTRF數(shù)量(即，肽底物的磷酸化)增加約12倍。如上所述，通過使用抗磷酸化ALK抗體或激酶活性檢測試劑盒，可以檢測EML4-ALK融合蛋白vl的體外激酶活性。(3)化合物對EML4-ALK融合蛋白vl體外激酶活性的阻滯作用對于己知具有ALK阻滯作用的化合物一化合物A、化合物B、化合物C以及化合物D，采用上述激酶活性檢測試劑盒，對它們對EML4-ALK融合蛋白vl體外激酶活性的阻滯作用進行了研究。將各化合物加入到含有EML4-ALK融合蛋白vl的反應(yīng)液中，使其最終濃度為10nM或10nM，然后，添加或不添加ATP并進行反應(yīng)。其他步驟根據(jù)上述(2)的方法來進行。將不存在化合物、并且未添加ATP時的磷酸化的個數(shù)定為100%阻滯，將不存在化合物、并且添加了ATP時的磷酸化的個數(shù)定為0%阻滯，并根據(jù)下式來計算化合物對EML4-ALK融合蛋白vl激酶活性的阻滯％。=(1-[添加化合物且添加ATP時的63磷酸化個數(shù)一未添加化合物且未添加ATP時的磷酸化個數(shù)]/[未添加化合物且添加了ATP時的磷酸化個數(shù)一未添加化合物且未添加ATP時的磷酸化個數(shù)])xioo結(jié)果示于表7中。另外，以下的化合物AD是前述的專利文獻1中所記載的化合物AD。被測試化合物最終濃度活性阻滯(％)化合物A10jxM99化合物B10pM56化合物C10nM99化合物D10nM99任何一種化合物都阻滯了純化EML4-ALK融合蛋白vl對肽底物的磷酸化活性。以上結(jié)果表明，通過制備EML4-ALK融合蛋白并將體外激酶活性作為指標(biāo)，可以來篩選本發(fā)明的阻滯蛋白活性的物質(zhì)。試驗例13EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滯劑對表達EML4-ALK融合聚核苷酸vl的細胞的細胞增殖阻滯作用將懸浮在PBS中的vl表達3T3細胞3X1()S個注射植入到5周齡的雄性Balb/c裸鼠(日本*^一^文D"'—社)的背部皮下。植入7天后，開始施用EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滯劑一化合物C。溶劑組及化合物C組各使用4只小鼠進行試驗，將化合物C溶解在由10%的1-甲基-2-P比咯烷酮(l-methyl-2-pyrrolidinone)(SIGMA-ALDRICH社)/90%的聚乙二醇300(polyethyleneglycol300)(Fluka社)組成的溶劑中，并將其以10mg/kg經(jīng)口施用。1天1次共施用14天，每隔一天測定體重以及腫瘤徑。使用下式來計算腫瘤體積。-[腫瘤的長徑(mm)]X[月中瘤的短徑(mm)〗2x0.5將化合物施用開始日以及施用終止日的溶劑組的腫瘤體積分別定為100%阻滯、0%阻滯，并計算化合物C的阻滯率。結(jié)果，化合物C對vl表達3T3細胞(腫瘤)的增殖的阻滯達103%。64采用與上述相同的方法，研究化合物D的抗腫瘤作用，不同之處在于在植入6天后開始施用化合物，l天l次共施用10天。結(jié)果，化合物D對vl表達3T3細胞(腫瘤)的增殖的阻滯達101%。試驗例14化合物對EML4-ALK融合蛋白vl體外激酶活性的阻滯作用根據(jù)與試驗例12(3)相同的方法，采用上述激酶活性檢測試劑盒，對化合物對EML4-ALK融合蛋白vl體外激酶活性的阻滯作用進行研究。將被測試化合物加入到含有EML4-ALK融合蛋白vl的反應(yīng)液中，使其最終濃度為1000nM至0.3nM八個梯度，然后加入ATP。另外，制備含有EML4-ALK融合蛋白vl、但未添加被測試化合物的反應(yīng)液(僅添加0.4%的DMSO溶劑以代替被測試化合物)，并在添加或未添加ATP的條件下進行反應(yīng)。其他步驟根據(jù)試驗例12(2)的方法來進行。將未添加被測試化合物的、并且未添加ATP時的磷酸化計數(shù)定為100%阻滯，將未添加被測試化合物的、并且添加了ATP時的磷酸化計數(shù)定為0%阻滯，并根據(jù)邏輯回歸分析，計算阻滯50%時的被測試化合物的濃度(IC5Q)。結(jié)果，式(I)所示化合物阻滯了EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性。特別是，在上述試驗中，幾種式(I)所示化合物顯示出了1000nM或100nM以下的ICso值。其中，實施例l的化合物顯示出了42nM的IC5o值。上述各試驗的結(jié)果，證實了式(I)所示化合物具有阻滯EML4-ALK融合蛋白vl的激酶活性的作用。由此，其可用作EML4-ALK融合基因陽性的癌(作為另外的形態(tài)為EML4-ALK融合基因陽性的肺癌等)的治療劑。使用本領(lǐng)域中通常所使用的藥用賦形劑、藥用載體等，根據(jù)通常使用的方法，可以來制備含有一種或兩種以上的式(I)所示化合物或其可藥用的鹽作為有效成分的藥物組合物?？梢圆捎媒?jīng)口給藥的劑型(例如片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等)，或者采用非經(jīng)口給藥的劑型(例如關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼軟膏、經(jīng)皮用的液體制65劑、軟膏劑、經(jīng)皮用的貼劑、經(jīng)粘膜的液體制劑、經(jīng)粘膜的貼劑、吸入劑等)來進行給藥。作為用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可以采用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸鋁鎂等)混合。按照常規(guī)方法，在組合物中也可以含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑或羧甲基淀粉鈉等崩解劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑。根據(jù)需要，片劑或丸劑也可以用糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜進行包衣。用于經(jīng)口給藥的液體組合物包括可藥用的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑或酏劑等，并且含有常用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。除了惰性稀釋劑以外，該液體組合物中也可以含有諸如增溶劑、潤濕劑、混懸劑之類的助劑以及甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液劑、混懸劑或乳劑。作為水性的溶劑，例如包括注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性的溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類、或聚山梨醇酯80(藥典名)等。這樣的組合物中還可以含有等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、或溶解助劑。它們(例如)可以通過可截留細菌的過濾器進行過濾、加入殺菌劑、或者進行照射而被滅菌。此外，也可以將這些組合物制成無菌的固體組合物，在使用之前用無菌水或無菌的注射用溶劑進行溶解或混懸后使用。作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜劑、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、洗液、滴眼劑、眼軟膏等。這種外用劑包含常用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性的液體制劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏基劑或洗劑基劑，可以列舉聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蠟、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。吸入劑或經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜劑，可以以固體、液體或半固體的狀態(tài)使用，并且可以按照以往公知的方法來制備這些經(jīng)粘膜劑。還可以適當(dāng)?shù)靥砑?例如)公知的賦形劑、還有pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增稠劑等。給藥時可以使用合適的吸入或吹送用裝置。例如，可以使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨地或作為配方后的混合物粉末來給藥、或者可以將化合物與可藥用的載體組合后，作為溶液或懸浮液來給藥。干燥粉末吸入器等可用于一次給藥或多次給藥，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的膠囊?；蛘?，也可以采用加壓氣溶膠噴霧等形式，通過使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭?例如，氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等適當(dāng)?shù)臍怏w)來給藥。通常在經(jīng)口給藥時，l天的給藥量按體重約為0.001100mg/kg，優(yōu)選為0.130mg/kg，更優(yōu)選為0.110mg/kg，并將該劑量一次服用或者分24次服用。靜脈內(nèi)給藥時，合適的l天的給藥量按體重約為0.000110mg/kg，并將該劑量一日一次或分為多次給藥。另外，使用經(jīng)粘膜劑時，按體重約為0.001100mg/kg，并將該劑量一日一次或分為多次給藥。應(yīng)考慮癥狀、年齡、性別等，根據(jù)不同的情況，而適當(dāng)?shù)剡x擇給藥量。式(I)所示化合物可以與疾病的各種治療劑或預(yù)防劑并用，其中所述疾病為前述的式(I)所示化合物對其顯示出有效性的那些疾病。通常，當(dāng)在腫瘤、特別是惡性腫瘤的化學(xué)療法中單獨施用抗腫瘤劑時，從副作用等觀點考慮，其效果有限，并且往往不能獲得充分的抗腫瘤效果。為此，在臨床治療中，進行將作用機制不同的兩種或三種以上制劑組合使用的多種制劑并用療法。通過將作用機制不同的抗腫瘤劑組合使用，該并用療法可以1)減少非敏感性細胞集團、2)預(yù)防或延遲藥物耐受性的出現(xiàn)、3)通過將毒性不同的藥劑組合以分散毒性等，以達到減輕副作用或增強抗腫瘤作用的目的。合用時，可以同時給藥，或者分別連續(xù)給藥，或者按照所希望的時間間隔給藥。同時給藥時的制劑可以是配方劑，也可以是分別制備的制劑。作為可以并用的藥劑，可以列舉垸基化制劑、代謝拮抗劑等化學(xué)療法制劑、免疫療法制劑、激素療法制劑、細胞增殖因子阻滯劑等，具體來說，可以列舉順鉑、卡鉑、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、長春瑞濱、阿瓦斯丁(bevacizumab)等藥物。實施例以下基于實施例對式(I)所示化合物的制備方法進行更詳細的說明。而且，本發(fā)明并不局限于以下實施例中所記載的化合物。此外，將原料化合物的制備方法分別表示在制備例中。另外，式(I)所示化合物的制備方法并不只局限于以下所示的具體實施例的制備方法，也可以通過這些制備方法的組合或者本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法來制備式(I)所示化合物。此外，在實施例、制備例和下述表中，使用以下的縮寫。Rex:制備例編號，Ex:實施例編號，No:化合物編號，STRUCTURE:化學(xué)結(jié)構(gòu)式，Data:物理化學(xué)數(shù)據(jù)(FAB+:FAB-MS[M+H]+，F(xiàn)AB-:FAB-MS[M-H]-，ESI+:ESI-MS[M+H]+，CI+:CI[M+H]+，EI:EI[M]+，NMR-DMSOd6:在二甲基亞砜-(16中'H-NMR的峰S(ppm)，NMR-CDC13:在氖代氯仿中'H-NMR的峰5(ppm)，MP:熔點(°C)、Amrph:表示該化合物為非晶體，Cryst:表示該化合物為晶體)，Salt:鹽(空欄表示該化合物為游離體)、CL1:一鹽酸鹽，CL2:二鹽酸鹽，CL3:三鹽酸鹽，F(xiàn)M:二富馬酸鹽，Me:甲基，Et:乙基，ipr:異丙基，tBu:叔丁基、nBu:正丁基。Rsyn和Syn:制備方法(數(shù)字表示該化合物是通過采用與該數(shù)字表示的制備例編號或?qū)嵤├幪柕幕衔锵嗤闹苽浞椒?、采用對?yīng)的原料而制備的)。制備例1向丙垸-2-硫醇(1.5mL)、碳酸鉀(3g)以及N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合液中，加入4-氯-2-氟硝基苯(2.5g)，在室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)液中加入水，用醋酸乙酯萃取，并將萃取液用水以及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉千燥后，減壓蒸除溶劑，從而得到4-氯-2-異丙基硫基-l-硝基苯(3.30g)的黃色油狀物。制備例2向異丙基亞磺酸鈉(3.3g)和N-甲基-2-吡咯垸酮(20mL)的混合液中加入2,3-二氯硝基苯(4g)，在7(TC下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入水，過濾收集所析出的固體，并用二乙醚洗滌，從而得到3-氯-2-異丙基磺酰基-l-硝基苯(3.0g)的白色固體。制備例3向間氯過氧苯甲酸(7.89g)和氯仿(100mL)的混合液中，加入制備例l的化合物(3.3g)和氯仿(50mL)的混合液，在5(TC下攪拌7小時。冷卻反應(yīng)液后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=3:1-2:1)純化殘余物，從而得到4-氯-2-異丙基磺?；?l-硝基苯(3.33g)的黃色固體。制備例4在冰浴冷卻下，向2-硝基苯磺酰氯(5.09g)、N-甲基乙胺(1.35g)以及氯仿(100mL)的混合液中，加入三乙胺(4.11mL)，于室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取，并將有機層用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂千燥。減壓蒸除溶劑，從而得到N-乙基-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(6.48g)的褐色油狀物。制備例5向N-環(huán)丙基-2-硝基苯磺酰胺(5.63g)、碳酸鉀(4.82g)以及N,N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合液中加入碘甲垸(2.17mL)，在室溫下攪拌6小時。減壓蒸除反應(yīng)液，向殘余物中加入水，并用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己垸二乙醚=1:0-1:1)純化殘余物，從而得到N-環(huán)丙基-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(5.35g)的茶色固體。制備例6向制備例3的化合物(3.3g)和醋酸(30mL)的混合液中加入鐵粉(2.23g)，在8(TC下攪拌3小時后，除去反應(yīng)液中的不溶物，并減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入醋酸乙酯(100mL)，除去不溶物后，用水以及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=3:1-2:1)純化殘余物，從而得到4-氯-2-異丙基磺?；桨?2.79g)的淡橙色固體。69制備例7向2,4-二氯-6-甲氧基-1,3，5-三嗪(370mg)和四氫呋喃(10mL)的混合液中，加入2-(異丙基磺?；?苯胺(400mg)、N-乙基-N-異丙基丙垸-2-胺(0.72mL)以及四氫呋喃(5mL)的混合液，在室溫下攪拌過夜后，進一步在7(TC下攪拌7小時。冰浴冷卻反應(yīng)液后，加水(60mL)，并過濾收集所析出的固體，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿)純化后，用己垸洗滌，從而得到4-氯-N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-6-甲氧基-l，3,5-三嗪-2-胺(200mg)的白色固體。制備例8在冰浴冷卻下，向2-(異丙基磺?；?苯胺(450mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合液中，加入55%的油性氫化鈉(200mg)并攪拌30分鐘，然后加入2,4-二氯喹唑啉(500mg),在冰浴冷卻下攪拌30分鐘后，進一步在室溫下攪拌過夜。冰浴冷卻反應(yīng)液后加水，用醋酸乙酯萃取，并將有機層用水以及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=5:1-3:1)純化殘余物，從而得到2-氯-N-[2-(異丙基磺?；?苯基]喹唑啉-4-胺(0.67g)的淡黃色固體。制備例9向2-氟苯胺(232mg)、2，4-二氯喹唑啉(400mg)以及N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合液中加入碳酸鉀(430mg)，在室溫下攪拌8小時。向反應(yīng)液中加水(40mL)，并過濾收集所析出的固體，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=5:1-3:1)純化，從而得到2-氯-N-(2-氟苯基)喹唑啉-4-胺(0.22g)的淡黃色固體。制備例10向制備例24的化合物(309mg)和乙腈(5mL)的混合液中，加入吖丁啶鹽酸鹽(112mg)、N-乙基-N-異丙基丙垸-2-胺(0.42mL)，在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加水，過濾收集所析出的固體后，干燥，從而得至lj4-吖丁啶-l-基-6-氯-N-(2-氟苯基)-l,3，5-三嗪-2-胺(253mg)的白色固體。制備例1170在冰浴冷卻下，向4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.49g)和四氫呋喃(30mL)的混合液中，加入叔丁醇鉀(830mg)并攪拌30分鐘，然后加入4-氟-2-甲氧基-l-硝基苯(l.OOg)和四氫呋喃(20mL)的混合液，在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)液中加入水、醋酸乙酯，以進行萃取，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己垸二乙醚=4:1)純化殘留物，從而得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(898mg)。制備例12向4_氟_2-甲氧基-1-硝基苯(5g)、碳酸鉀(10g)以及N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合液中，加入1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5g)，在70。C下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加水(150mL)，過濾收集所析出的固體，用二乙醚洗滌，從而得到8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(7.86g)的淡黃色固體。制備例13向3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡咯垸-l-羧酸叔丁酯(3.04g)和氯仿(30mL)的混合液中加入三氟醋酸(10mL)，在室溫下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑后，加入4-氟-2-甲氧基-l-硝基苯(1.93g)、碳酸鉀(12.2g)以及N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合液，在8(TC攪拌過夜。減壓蒸除溶劑后，向殘余物中加入水，并用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，從而得到l-[l-(3-甲氧基-4-硝基苯基)妣咯烷-3-基]-4-甲基哌嗪(2.16g)。制備例14向制備例57的化合物(6.68g)、1-甲基哌嗪(4.17mL)以及二氯甲垸(100mL)的混合液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(8.04g)，在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=1:0-20:1)純化殘余物，從而得到l-[l-(3-乙氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(6.68g)。制備例15向4-氟-2-甲基-l-硝基苯(3.08g)、碳酸鉀(6.80g)以及N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合液中加入哌啶-4,4-二醇鹽酸鹽(3.83g)，在7(TC下攪拌2天。減壓蒸除反應(yīng)液，向殘余物中加入水、醋酸乙酯，并過濾收集所析出的固體。干燥后，加入二氯甲烷(56mL)、1-甲基哌嗪(3.00mL)以及三乙酰氧基硼氫化鈉(5.75g)，在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗漆。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=1:0-20:1)純化殘余物，從而得到1_甲基_4-[1-(3-甲基-4-石肖基苯基)哌啶-4-基]哌嗪(1.29g)。制備例16向濃硫酸(40mL)和醋酸(60mL)的混合液中加入N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(14.2g)后，加入多聚甲醛(2.79g)，在氬氣氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)液加入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，從而得到7-氯-2-(三氟乙?；?-l,2,3,4-四氫異喹啉(13.7g)的淡黃色固體。制備例17將制備例16的化合物(13.7g)溶解在濃硫酸(60mL)中，然后冷卻至O"C，在l小時內(nèi)滴加硝酸鉀(3.3g)和濃硫酸(60mL)。進一步在冰浴冷卻下攪拌1小時后，將反應(yīng)液加入到冰水中。用醋酸乙酯萃取后，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，將殘余物用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，從而得到7-氯-6-硝基-2-(三氟乙?；?-1，2,3，4-四氫異喹啉(4.46g)的無色固體。制備例18在冰浴冷卻下，向l-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]H"^—烷-9-羧酸叔丁酯(5.80g)和二鵬烷U00mL)的混合液中，依次加入1M氫氧化鈉水溶液(24.9mL)、氯甲酸芐酯(3.55mL)，于室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己垸醋酸乙酯=9:1-1:1)純化殘余物，從而得到1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4，9-二羧酸4-芐基9-叔丁基酯(8.06g)的無色糊狀物。制備例19向制備例18的化合物(8.06g)和乙醇(200mL)的混合液中加入4M鹽酸二鵬烷溶液(30mL)，在室溫下攪拌16小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物用二乙醚-乙醇重結(jié)晶，從而得到l-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]H~—烷-4-羧酸芐酯鹽酸鹽(3.86g)的無色固體。制備例20向制備例12的化合物(7.83g)和乙醇(100mL)的混合液中，加入負載有10%鈀的碳(水分為53%)(2.83g)，在常壓下于氫氣氣氛中、室溫下攪拌過夜。用硅藻土(Celite)過濾后，減壓蒸餾濾液，從而得到4-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基苯胺(6.83g)的淡紫色固體。制備例21向制備例71的化合物(1.32g)和醋酸(30mL)的混合液中加入鐵粉(0.79g)，在8(TC下攪拌3小時后，除去反應(yīng)液中的不溶物并減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入醋酸乙酯并除去不溶物后，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，從而得到2-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(290mg)。上述制備例中所制備的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于表8表9中。另外，分別使用相應(yīng)的原料，采用與上述制備例中相同的方法，制備了表10表16中所示的制備例化合物。此外，這些制備例化合物的儀器分析數(shù)據(jù)示于表17表19中。實施例1向2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯胺(230mg).和乙醇(3mL)的混合液中加入甲磺酸(0.11mL)，在室溫下攪拌15分鐘后，加入制備例8的化合物(200mg)，在10(TC下攪拌3小時。將反應(yīng)液冷卻后，加水(20mL)，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使pH為8，然后過濾收集所析出的固體。通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇飽和氨水=50:1:0.1-30:1:0.1)純化所獲得的固體，從而得到N、[2-(異丙基磺?；?苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺(0.26g)的黃色無定形物。實施例2向2-甲氧基-N、甲基-N、(l-甲基哌啶-4-基)苯-l,4-二胺(150mg)和乙醇(3mL)的混合液中加入甲磺酸(0.08mL)，在室溫下攪拌15分鐘后，加入制備例8的化合物(240mg)，在IO(TC下攪拌3小時。冷卻反應(yīng)液后，加入水以及飽和碳酸氫鈉水溶液，使pH為8，然后用醋酸乙酯萃取，并將萃取液用水以及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇飽和氨水=100:1:0.1-50:1:0.1)純化殘余物，從而得到褐色無定形物。將所獲得的無定形物溶解在乙醇(5mL)和醋酸乙酯(5mL)中，加入4M氯化氫的醋酸乙酯溶液(0.3mL)，并攪拌10分鐘。加入醋酸乙酯(20mL)，過濾收集所析出的固體，從而得到N、[2-(異丙基磺?；?苯基]-N、口-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌嗪-4-基)氨基]苯基}喹唑啉_2,4-二胺三鹽酸鹽(0.15g)的淡黃色固體。實施例3向制備例27的化合物(200mg)、2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯胺(158mg)以及乙腈(10mL)的混合液中，加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.13mL)，加熱回流12小時。向反應(yīng)液中加水，過濾收集所析出的固體并干燥。通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=20:1)進行純化，從而得到2-({4-[(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基苯基)氨基]-1,3，5-三嗪-2-基}氨基)^-甲基苯甲酰胺(135mg)的白色固體。實施例4采用微波反應(yīng)裝置，將制備例22的化合物(209mg)、2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯胺(189mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.12mL)以及N-甲基-2-吡咯垸酮(3mL)的混合物在12(TC下攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加水，過濾收集所析出的固體，干燥后，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=1:0-20:1)進行純化。所得物溶解于醋酸乙酯中，加入4M氯化氫的醋酸乙酯溶液，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物用乙醇結(jié)晶，從而得到N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺三鹽酸鹽(273mg)。實施例5在室溫下，向制備例34的化合物(850mg)和乙腈(17mL)的混合液中，加入制備例37的化合物(806mg)、N-乙基-N-異丙基丙垸-2-胺(0.44mL)，并攪拌1小時。向反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=1:1)純化殘余物。將其溶解在醋酸乙酯中，加入4M氯化氫的醋酸乙酯溶液后，減壓蒸除溶劑。將殘余物用乙醇和醋酸乙酯的混合溶劑結(jié)晶，從而得到6-氯-N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-U,5-三嗪-2，4-二胺鹽酸鹽(323mg)。實施例6采用微波反應(yīng)裝置，將制備例78的化合物(320mg)、制備例20的化合物(260mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.17mL)以及N-甲基-2-卩比咯烷酮(lmL)的混合液在12(TC下反應(yīng)20分鐘。冷卻反應(yīng)液后，將其注入到水(20mL)中，過濾收集所析出的固體，然后干燥，從而得到淡紫色固體。向所獲得的固體中加入醋酸(2mL)以及水(lmL)，在7(TC下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入醋酸乙酯(50mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)，進行分液，并將有機層用水以及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；正己垸醋酸乙酯=1:1-1:3)純化殘余物，從而得到N-異丙基-2-氨基}-1,3，5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺(0.32g)的無定形物。實施例7將實施例163的化合物(174mg)、醋酸(2mL)以及水(lmL)的混合液在70。C下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉水溶液，并將有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，將所獲得的殘余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入l-甲基哌嗪(0.063mL)以及三乙酰氧基硼氫化鈉(122mg)，并在室溫下攪拌2天。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=1:0-20:1)純化殘余物，從而得到2-{[4-({2-甲氧75基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基〗氨基)-N-甲基苯磺酰胺(42mg)的無色固體。實施例8向?qū)嵤├?1的化合物(76mg)和乙腈(5mL)的混合液中加入吡咯垸(0.041mL)，加熱回流l小時。向反應(yīng)液中加水，并過濾收集所析出的固體。干燥后，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=20:1)進行純化，從而得到2-({4-[(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基苯基)氨基]-6-吡咯垸-l-基-l，3,5-三嗪-2-基〉氨基)-N-甲基苯甲酰胺(46mg)的白色粉末。實施例9向?qū)嵤├?8的化合物(3.15g)和醋酸乙酯(30mL)的混合液中，加入4M氯化氫的醋酸乙酯溶液(30mL)，在室溫下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂千燥。減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇飽和氨水=100:10:1)純化殘余物，從而得到N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(2.1g)的無色無定形物。實施例10向?qū)嵤├?2的化合物(140mg)、嗎啉(0.08mL)以及1，2-二氯乙烷(2mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(80mg),在室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取，并將有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=100:0-100:1)純化殘余物后，用二乙醚洗滌，從而得到N、[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N、[2-甲氧基-4-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)苯基]喹唑啉-2,4-二胺(0.1g)的黃色粉末。實施例11向?qū)嵤├?6的化合物(150mg)、三乙胺(0.05mL)以及四氫呋喃(2mL)的混合液中加入醋酸酐(0.03mL)，在室溫下攪拌6小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用醋酸乙酯萃取，并將有機層用水以及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=100:1-50:1)純化殘余物后，用己烷洗滌，從而得到N、[4-(4-乙?；哙?l-基)-2-甲氧基苯基]-N、[2-(異丙基磺?；?苯基]喹唑啉-2,4-二胺(0.11g)的黃色粉末。實施例12向?qū)嵤├?47的化合物(240mg)、甲醛(0.18mL)以及1,2-二氯乙垸(5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(280mg),在室溫下攪拌3天。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取，并將有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇飽和氨水=50:1:0.1-30:10:1)純化殘余物后，用二乙醚洗滌，從而得到N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-二氮雜螺[5.5]H^—垸-9-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺(135mg)的淡黃色粉末。實施例13將實施例22的化合物(169mg)和6M鹽酸(4mL)的混合液在5(TC下攪拌2小時。冷卻反應(yīng)液后，加入水以及1M氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，并用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，用乙醇-二乙醚重結(jié)晶，從而得到6-{[2-(異丙基磺酰基)苯基]氨基}-4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2(1印-酮(27mg)。實施例14將實施例23的化合物(250mg)和吡啶鹽酸鹽(lg)的混合物在200'C下攪拌10分鐘。將其冷卻至室溫，加水，然后用氯仿洗滌。減壓蒸除水層，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=1:0-10:1)純化殘余物，從而得到2-[(4-{[2-(異丙基磺?；?苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯酚(45mg)。實施例15向?qū)嵤├?02的化合物(630mg)、乙醇(10mL)以及四氫呋喃(10mL)的混合液中，加入負載有10%鈀的碳(水分為53%)(500mg)，在常壓下于氫氣氣氛中、室溫下攪拌2小時。用硅藻土過濾后，減壓蒸除濾液，并通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=1:0-20:1)純化殘余物，從而得到N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]"l-—烷-9-基)苯基]-l，3,5-三嗪-2,4-二胺(102mg)。實施例16向?qū)嵤├?77的化合物(1.09g)和醋酸乙酯(10mL)的混合液中，加入4M氯化氫的醋酸乙酯溶液UOmL)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸除反應(yīng)液，將殘余物用醋酸乙酯洗滌，過濾收集后，干燥，從而得到N-(7-氟-l,2，3,4-四氫異喹啉-6-基)-N'-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-l，3,5-三嗪-2,4-二胺二鹽酸鹽(950mg)的無色固體。實施例17向?qū)嵤├?78的化合物(1.2g)和甲醇(15mL)的混合液中加入2M鹽酸(15mL)，加熱回流過夜。減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌。蒸除溶劑，通過硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=1:0-20:1)純化殘余物，從而得至l」N-(7-氯-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N'-[2-(異丙基磺?；?苯基]-l,3,5-三嗪-2，4-二胺(260mg)的無色無定形物。實施例18向?qū)嵤├?2的化合物(13.6mg)、甲基胺鹽酸鹽(2.0mg)、三乙胺(3.0mg)、1，2-二氯乙垸(0.5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(10.5mg)，在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入氯仿、水，進行分液操作，減壓蒸除有機層，通過HPLC(柱SunFireC185|am19mmx100mm(waters公司)，溶劑MeOH/0.1%HCOOH-H20=10/90(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速25mL/min)分離純化殘余物，從而得到N、[2-(異丙基磺?；?苯基]-NM2-甲氧基4-[4-(甲基氨基)哌啶-l-基]苯基)喹唑啉-2,4-二胺(12.5mg)。另外，采用相同的方法進行反應(yīng)，然后進行脫保護、分離純化，從而得到實施例76、實施例77、實施例78、實施例85、實施例IIO。實施例1978向?qū)嵤├?2的化合物(9.6mg)、環(huán)己酮(2.9mg)以及二氯甲烷(0.5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(10.5mg)，在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入氯仿、水，進行分液操作，減壓蒸除有機層，通過HPLC(柱SunFireC185fim19mmx100mm(waters公司)，溶齊廿MeOH/0.1%HCOOH-H20=10/90(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速25mL/min)分離純化殘余物，從而得到N-[4-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)-2-甲氧基苯基]-N'-[2-(異丙基磺?；?苯基]-l,3，5-三嗪-2,4-二胺(5.1mg)另外，采用相同的方法進行反應(yīng)，然后進行脫保護、分離純化，從而得到實施例134、實施例141。實施例20向?qū)嵤├?2的化合物(9.6mg)、醋酸(1.8mg)、l-羥基苯并三唑(3.4mg)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合液中，加入100mg的PS—碳二亞胺(PS-Carbodiimide)(7^:f/—卜f夕/口、y'—公司)，在室溫下攪拌過夜。在室溫下，向反應(yīng)液中加入MP-碳酸鹽(MP-Carbonate)(7少3"乂一卜于夕乂口夕一公司)(50mg)以及PS—異氰酸酯(PS匿Isocyanate)(7A3"7—卜亍夕乂口、y—公司)(50mg)，攪拌2小時，并過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液，通過HPLC(柱SunFireC185pm19mmx100mm(waters公司)，溶齊ij:MeOH/0.1%HCOOH-H20=10/卯(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速25mL/min)分離純化殘余物，從而得到N-[4-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-2-甲氧基苯基]-N'-[2-(異丙基磺?；?苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺(6.8mg)。另外，采用相同的方法進行反應(yīng)，然后進行脫保護、分離純化，從而得到實施例160、實施例161、實施例162。上述實施例中所制備的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于表20表22中。另外，分別使用相應(yīng)的原料，采用與上述實施例中相同的方法，制備了表23表42中所示的實施例化合物。此外，這些實施例化合物的儀器分析數(shù)據(jù)示于表43表50中。79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>[表ll]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表14]Rex/±卜化學(xué)結(jié)構(gòu)式64CCyBuMeO65_/\。飛2y=/^~/MeO66Me、-OO卞H人M、N67*々^z1CI68/==/~/~^H2N^J^N^^N^N-MeMe69Me0U-MeRex/±卜Jul化學(xué)結(jié)構(gòu)式70EU々0O巧H,N=\r^s^Ni力NII^CI7102N《^"N^^)"I^^MeCI727:。73o^》74Mer^TN—〈、々N"""5^CI75r^Y"々NCl86[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表23]Ex/±卜加.化學(xué)結(jié)構(gòu)式Ex/±卜mi化學(xué)結(jié)構(gòu)式p95[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表30]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>[表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>[表41]<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>[表50]<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>此外，本發(fā)明中其它化合物的結(jié)構(gòu)示于表51表95中。通過采用上述的制備方法或?qū)嵤├杏涊d的方法、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法、或者這些方法的變化方法，合成了或者可以合成這些化合物。此外，表中的符號表示以下的意思。-Rla'、-Rlb'、-Rlc，、-Rld'、-R2'、-R3'、-R4'、-R5'、-R6a'、-R6b'、-R6e'、-116￡1'以及-11通式中的取代基。<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>[表62]<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>[表70]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>[表75]<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>[表78]<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>[表89]<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table>工業(yè)實用性式(I)所示的化合物或其鹽對EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滯活性、并且對人非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞和HCC827細胞的增殖具有抑制活性，其可用作預(yù)防和/或治療癌(作為一種實施方式為肺癌，作為另一種實施方式為非小細胞肺癌或小細胞肺癌，作為再一種實施方式為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌，進一步作為再一種實施方式為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌，進一步作為再一種實施方式為EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌等)的藥物組合物的有效成分。序列表全文下面序列表的數(shù)字標(biāo)題〈223〉中記載了人工序列(ArtificialSequence)的說明。具體而言，序列表的序列編號9和10的序列所表示的各堿基序列為人工合成的引物序列。權(quán)利要求1.式(I)所示的化合物或其鹽，[式18]式中的符號表示以下的意思-X-為(1)式(II)所示的基團、或者(2)式(III)所示的基團，[式19]-R5為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(5)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(6)-S-低級烷基、(7)氰基、(8)可被一個或兩個低級烷基取代的氨基、或者(9)可被一個以上的選自由低級烷基、氧代、-OH、-O-低級烷基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-R5的三嗪環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)，-R6a、-R6b、-R6c以及-R6d分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(5)-S-低級烷基、或者(6)氰基；-W為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(5)-S-低級烷基、(6)氰基、或者(7)由-A-B表示的基團，-A-為(1)-S(＝O)2-、或者(2)-C(＝O)-，-B為(1)低級烷基、(2)可被一個或兩個RZA取代的氨基、(3)環(huán)氨基(然而，-A-與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)、或者(4)環(huán)烷基，RZA為(1)低級烷基、或者(2)環(huán)烷基；-R1a、-R1b、-R1c以及-R1d分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、(3)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(4)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(5)-S-低級烷基、或(6)氰基，或者當(dāng)-W為-H時，-R1a或-R1b中的任意一者為-A-B表示的基團，-R1a或-R1b中的另外一者、-R1c以及-R1d分別相同或不同、為上述(1)～(6)中的任意一者；-R2為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、(5)可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、(6)-S-低級烷基、或者(7)氰基；-R3以及-R4為(1)一者為-H，另一者為可被一個以上的選自由RZB、氧代、-OH、-O-低級烷基、以及可被一個或兩個RZB取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-R3或-R4的苯環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)、(2)一者為-H，另一者為式(IV)所示的基團(然而，-L1以及-L2與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被RZC取代)、[式20](3)一者為-H，另一者為由-Y-Z表示的基團、或者(4)-R3以及-R4與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)(然而，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被-CO2-(可被一個以上的鹵素取代的低級烷基)取代)，RZB為(1)可被一個以上的選自由氧代、-OH、-O-低級烷基、-S-低級烷基、鹵素以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的低級烷基，RZC為(1)低級烷基、或者(2)-CO2-(可被苯基取代的低級烷基)，-Y-為(1)可被一個以上的選自由低級烷基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的哌啶-1，4-二基(然而，結(jié)合有-R3或-R4的苯環(huán)與該哌啶的1位氮原子結(jié)合，-Z與該哌啶的4位碳原子結(jié)合)、(2)可被一個以上的選自由低級烷基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的哌嗪-1，4-二基、(3)可被一個以上的選自由低級烷基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的吡咯烷-1，3-二基(然而，結(jié)合有-R3或-R4的苯環(huán)與該吡咯烷的1位氮原子結(jié)合，-Z與該吡咯烷的3位碳原子結(jié)合)、(4)可被一個以上的選自由低級烷基和氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的吖丁啶-1，3-二基(然而，結(jié)合有-R3或-R4的苯環(huán)與該吖丁啶的1位氮原子結(jié)合，-Z與該吖丁啶的3位碳原子結(jié)合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，-RZD為(1)-H、或者(2)低級烷基，-Z為(1)可被一個以上的選自由-RZE、氧代、-OH、-O-低級烷基、可被鹵素取代的苯基、哌啶-1-基、嘧啶-2-基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基、(2)可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-O-低級烷基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳基、(3)可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-O-低級烷基、氰基以及氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)烷基、(4)可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-OH、-O-低級烷基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳香族雜環(huán)、或者(5)式(V)所示的基團，[式21]-RZE為(1)可被一個以上的選自由氧代、-OH、可被鹵素取代的苯基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的低級烷基。2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中(1)-H、(2)-OH、[式21](3)鹵素、(4)低級垸基、(5)可被一個或兩個低級烷基取代的氨基、或者(6)環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-R5的三嗪環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)，-R6a、-R6b、-R"以及-R6d分別相同或不同，為(1)-H、或(2)鹵素；-W為(1)-H、(2)鹵素、或者(3)由-A-B表示的基團；-Rla、-Rlb、-R"以及-R"分別相同或不同，為(1)-H、(2)鹵素、或(3)-O-低級垸基，或者當(dāng)-W為-H時，-R"或-R"中的任意一者為-A-B表示的基團，-R"或-R"中的另外一者、-Rk以及-R"分別相同或不同、為上述(1)(3)中的任意一者；-112為(1)-H、(2)-OH、(3)鹵素、(4)低級烷基、或者(5)-O-低級垸基；-R3以及-R4為(1)一者為-H，另一者為可被一個以上的選自由RZB、氧代、-OH、以及可被一個或兩個RZB取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基(然而，結(jié)合有-R"或-R"的苯環(huán)與該環(huán)氨基所具有的氮原子結(jié)合)、(2)—者為-H，另一者為式(IV)所示的基團(然而，-L1以及-L2與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被Rze取代)、(3)—者為-H，另一者為由-Y-Z表示的基團、或者(4)-113以及-114與所結(jié)合的碳原子形成一體而表示非芳香族雜環(huán)(然而，當(dāng)該非芳香族雜環(huán)具有氮原子時，該氮原子可被-C02-(可被一個以上的鹵素取代的低級烷基)取代)，-Y-為(1)哌啶-l,4-二基(然而，結(jié)合有-113或-114的苯環(huán)與該哌瞎的l位氮原子結(jié)合，-Z與該哌啶的4位碳原子結(jié)合)、(2)哌嗪-l,4-二基、(3)吡咯烷-l，3-二基(然而，結(jié)合有-113或-114的苯環(huán)與該吡咯垸的l位氮原子結(jié)合，-Z與該吡咯垸的3位碳原子結(jié)合)、(4)吖丁啶-l,3-二基(然而，結(jié)合有-113或-114的苯環(huán)與該吖丁啶的l位氮原子結(jié)合，-Z與該吖丁啶的3位碳原子結(jié)合)、(5)-O-、或者(6)-N(-RZD)-，-Z為(1)可被一個以上的選自由-R"、氧代、-OH、可被鹵素取代的苯基、哌啶-l-基、嘧啶-2-基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基、(2)芳基、(3)環(huán)垸基、(4)芳香族雜環(huán)、或者(5)式(V)所示的基團，-RZE為(1)可被一個以上的選自由氧代、-OH、苯基、以及可被一個或兩個低級烷基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的低級烷基。3.式(VI)所示的化合物或其鹽，[式22]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中的符號表示以下的意思-x1-:式(vn)、或式(vin)所示的基團，[式23]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>-R15:-H、鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、-S-低級垸基、氰基、可被一個或兩個低級垸基取代的氨基、或者可被一個以上的選自由低級垸基、氧代、-OH、-O-低級烷基、以及可被一個或兩個低級垸基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基，-R16a、-R16b、-R16e以及-R6、分別相同或不同，為-H、鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、-S-低級烷基、或者氰基；-W1:鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、-S-低級垸基、氰基、或者由-A1-B'表示的基團，-A1-:-S(=0)2-、或者-C(二O)-，-B1:低級烷基、或者可被一個或兩個低級烷基取代的氨基；-Rl"、_RUb、.Rl"以及-Rlld:分別相同或不同，為-H、鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級垸基、-S-低級烷基、或者氰基；-R12:鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、可被一個以上的鹵素取代的O-低級烷基、-S-低級烷基、或者氰基；-R"以及-R":—者表示-H，另一者表示可被一個以上的選自由低級垸基、氧代、-OH、-O-低級垸基、以及可被一個或兩個低級垸基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基、或者-Y^Z'表示的基團，-Y1-:可被一個以上的選自由低級烷基以及氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的哌啶-l,4-二基或哌嗪-l,4-二基、或者-0-或-N(-RY)-，另夕卜，當(dāng)-R"或-R"為-YLzi、并且-YL為哌啶-l,4-二基時，結(jié)合有-R'3或-R14的苯環(huán)與該哌啶的1位氮原子結(jié)合，并且-Zi與該哌啶的4位碳原子結(jié)合，此外，-RY表示-H或低級垸基，-Z1:可被一個以上的選自由低級烷基、氧代、-OH、-O-低級烷基、以及可被一個或兩個低級垸基取代的氨基所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)氨基；可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的卣素取代的低級烷基、-0-低級烷基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳基；可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級烷基、-O-低級烷基、氰基以及氧代所構(gòu)成的組中的基團取代的環(huán)烷基；或者可被一個以上的選自由鹵素、可被一個以上的鹵素取代的低級垸基、-OH、-O-低級垸基以及氰基所構(gòu)成的組中的基團取代的芳香族雜環(huán).。4.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中-R13、-Rlb、-Rk以及-R"為-H，-112為-0-甲基，并且-R4為-H。5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中-113為4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基。6.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中-X-為式(II)所示的基團，并且-RS為-H。7.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中-W為由-A-B表示的基團，-A-為-S(K))r，并且-B為異丙基。8.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中-W為由-A-B表示的基團，-八-為-8(=0)2-，-B為可被一個或兩個RZA取代的氨基，并且RZA為甲基、乙基、異丙基、或環(huán)丙基。9.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其為下列化合物仏乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3,5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，N-異丙基-2-([4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1，3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-異丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2-基]氨基}-化甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基〉-N-甲基苯磺酰胺，N誦[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2，4-二胺，N、[2-(異丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(^-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基H,3,5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-哌嗪-l-基苯基)-1,3,5-三嗪—2，4-二胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(l-甲基-l,8-二氮雜螺[4.5]癸垸-8-基傳基]-1,3，5-三嗪-2，4-二胺，N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(1-甲基-l,9-二氮雜螺[5.5]H~—垸-9-基)苯基]-l，3,5-三嗪-2，4-二胺，N-環(huán)丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[甲基(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-l-基哌啶-1-基)苯基H,3，5-三嗪-2，4-二胺，1-(1-{4-[(4-{[2-(異丙基磺酰基)苯基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)0比咯垸-3-醇，N國[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-l,3,5-三嗪-2,4-二胺，或者N、[2-(異丙基磺?；?苯基]-NM2-甲氧基-4-[4-(l-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺。10.權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其為下列化合物N-乙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基)氨基)-1,3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，N-異丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基}氨基)-1,3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，N-異丙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基)氨基)-l,3，5-三嗪-2-基腐基卜N-甲基苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-l,3，5-三嗪-2-基]氨基卜N-甲基苯磺酰胺，N-p-(異丙基磺?；?苯基]-NH2-甲氧基4-口-(^甲基哌嗪-l-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N、[2-(異丙基磺酰基)苯基]-NM2-甲氧基-4-[肛(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2,4-二胺，或者N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-卩-甲氧基-[[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺。11.權(quán)利要求IO所述的化合物或其鹽，其為下列化合物N-乙基-2-U4-((2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基》氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基H,3,5-三嗪-2-基]氨基卜N,N-二甲基苯磺酰胺，或者N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]苯基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。12.權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其為N-[2-(異丙基磺?；?苯基]-N'-(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基]苯基H,3,5-三嗪-2，4-二胺。13.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、以及可藥用的賦形劑。14.EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白的激酶活性的阻滯劑，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。15.—種用于預(yù)防和/或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。16.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造用于預(yù)防或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的藥物組合物中的用途。17.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用作預(yù)防或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的藥物組合物的有效成分。18.—種預(yù)防或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的方法，包括給患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明提供一種可用作EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白激酶活性的阻滯劑的化合物。本發(fā)明人對具有阻滯EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白激酶活性作用的化合物進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的二(芳基氨基)芳基化合物對EML4-ALK融合蛋白以及突變型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滯活性，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明化合物可用作預(yù)防和/或治療癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸陽性和/或突變型EGFR聚核苷酸陽性的非小細胞肺癌的藥物組合物。文檔編號C07D403/12GK101687822SQ20088002360公開日2010年3月31日申請日期2008年7月4日優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日發(fā)明者古谷崇,島田逸郎,新堂信昭,曾我孝利,松矢高廣,神川晃雄,近藤裕,間野博行,飯久保一彥,黑光貞夫,黑澤一雄申請人:安斯泰來制藥株式會社