專利名稱：經(jīng)哌啶基取代的尿素化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括來說，本發(fā)明是關(guān)于合成經(jīng)哌啶基取代的尿素化合物的方法。本發(fā)明進一步 是關(guān)于在此合成期間所制備的新穎中間體。
背景技術(shù)：
花生四烯酸酯級聯(lián)是一種普遍存在的脂質(zhì)信號傳導(dǎo)級聯(lián)，其中因響應(yīng)各種細(xì)胞外 及/或細(xì)胞內(nèi)信號花生四烯酸自質(zhì)膜脂質(zhì)儲備物釋出。所釋放花生四烯酸隨后可用作各 種氧化酶的底物，所述氧化酶可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成在炎癥中起十分重要作用的信號 傳導(dǎo)脂質(zhì)。破壞形成所述脂質(zhì)的途徑仍是許多用于治療諸多炎性病癥的市售藥物的一 種重要策略。舉例來說，非類固醇抗炎藥(NSAID)可通過抑制環(huán)氧合酶(C0X1及 COX2)來破壞花生四烯酸至前列腺素的轉(zhuǎn)化。新穎哮喘藥(例如，順爾寧 (SINGULAIR)TM)可通過抑制脂氧合酶(LOX)來破壞花生四烯酸至白細(xì)胞三烯的轉(zhuǎn)化。
某些P450酶可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成一系列稱作環(huán)氧二十碳三烯酸(EET)的環(huán)氧化 合物衍生物。這些EET在內(nèi)皮組織(構(gòu)成動脈及血管床的細(xì)胞)、腎臟及肺中尤為普 遍。與前列腺素及白細(xì)胞三烯途徑的許多終產(chǎn)物相反，所述EET具有多種抗炎及抗高 血壓特性且已知所述EET是強效血管舒張藥及血管滲透介體。
盡管EET在活體內(nèi)具有強效力，但EET的環(huán)氧化合物部分可借助一種稱為可溶 性環(huán)氧化合物水解酶(sEH)的酶迅速水解成低活性二羥基二十碳三烯酸(DHET)形式。 己發(fā)現(xiàn)，抑制sEH可顯著地降低高血壓動物的血壓(參見，例如，于(Yu)等人，循環(huán) 研究(Oc.細(xì).)87:992-8 (2000)及斯諾(Sinal)等人，生物化學(xué)雜志(J編.C/ em.) 275:40504-10 (2000))，減少促炎性一氧化氮(NO)、細(xì)胞因子及脂質(zhì)介體生成，并通 過在活體內(nèi)促進脂氧素A4生成來解除炎癥(參見，施梅爾策(Schmelzer)等人，美國國 家科學(xué)院院干U(尸rac. Ato'"cac/. 102(28):9772-7 (2005))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種小分子化合物可抑制sEH并提高EET水平(莫里索(Morisseau)等人， 藥理學(xué)與毒理學(xué)年評04mm. i ev.尸/zwmflco/. To;dco/.) 45:311-33 (2005))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供合成尿素化合物的方法，所述化合物是sEH抑制劑且可用于(例如) 治療炎癥及高血壓。本發(fā)明也提供在合成中所使用的新穎中間體。所述化合物也可用 于抑制代謝綜合癥，如同在申請中的標(biāo)題為"用于抑制代謝綜合癥及治療相關(guān)病狀的 可溶性環(huán)氧化合物水解酶抑制劑(Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors for the Inhibition of Metabolic Syndrome and Treatment of Related Conditions)"的美國專利申請案第 60/887,124號中所揭示，其全文以引用方式并入本文中。
在一個實施例中，提供制備具有式I的尿素化合物的方法
其中Ri選自由下列組成的群組烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳 基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且w是0、 1 或2;
所述方法包含
a)使至少等摩爾量的式II化合物
其中X是-OH、鹵素、-OC(O)R，且當(dāng)X是-OH時，所述羧酸可修飾成經(jīng)活化羧 酸，其中R是烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷
基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，與式(in)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>b)使上文a)中所制備的所述式IV化合物與金剛烷胺在惰性溶劑及可將所述式IV 化合物的H2NC(0)-酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定條件下接觸，由此所 述異氰酸酯基與所述金剛烷氨基的胺反應(yīng)形成所述式I化合物。
在一個實施例中，提供制備具有式la的N-(l-?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)尿 素化合物的方法
<formula>formula see original document page 7</formula>
在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供式IV化合物:其中！12選自由下列組成的群組烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳 基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基， 所述方法包含
a)使至少等摩爾量的式IIa化合物
其中X是-OH、鹵素、-OC(O)R，且當(dāng)X是-OH時，所述羧酸可修飾成經(jīng)活化羧 酸，其中R是垸基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸 基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，
與哌啶—4-基酰胺在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供N-?；哙?4-基酰胺；
b)使上文a)中所制備的N-酰基哌啶-4-基酰胺與金剛垸胺在惰性溶劑及可將所述 N-?；哙?4-基酰胺的H2NC(0)-酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定條件 下接觸，由此使所述異氰酸酯基與所述金剛垸氨基的胺反應(yīng)以形成所述式Ia化合物。
在一個實施例中，X是鹵素且所述惰性溶劑優(yōu)選包含至少等摩爾量的堿。使用所 述堿來清除反應(yīng)期間所產(chǎn)生的酸。
在一個實施例中，X是-OC(O)R以提供化合物R、(0)OC(0)R或R2C(0)OC(0)R， 其中R1、 f及R各自獨立地如上文所定義。在某些情況下，R與W相同。在某些情 況下，R與f相同。
在一個實施例中，通過添加選自(二乙酰氧基碘)苯及堿/基于溴或氯的試劑(例如 堿/溴、堿/氯、堿/次溴酸鹽或堿/次氯酸鹽)的氧化劑利用霍夫曼(Hoffman)重排條件發(fā) 生所述酰胺基到異氰酸酯基的轉(zhuǎn)化。適宜堿包括諸如NaOH或KOH或醇鹽(甲醇鹽) 等堿水溶液。
在一個實施例中，提供制備具有式V的尿素化合物的方法
其中W選自由下列組成的群組垸基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳
基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)院基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且m是0、 1
或2;
所述方法包含
a)使至少等摩爾量的式VI化合物
R'C(O)X
R4S02X 8其中X是OH、鹵素，且當(dāng)X是-OH時，所述磺酸可修飾成經(jīng)活化磺酸; 與式III化合物
b)使上文a)中所制備的式VII化合物與金剛烷胺在惰性溶劑及可將所述式VII化
合物的酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定條件下接觸，由此所述異氰酸酯
基與所述金剛烷氨基的胺反應(yīng)形成所述式V化合物。
在一個實施例中，提供制備具有式Va的N-(l-烷基-磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金剛垸 -l-基)尿素化合物的方法
其中RS選自由下列組成的群組垸基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳
基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，
所述方法包含
a)使至少等摩爾量的式IV化合物
其中X是OH、囟素，且當(dāng)X是-OH時，所述磺酸可修飾成經(jīng)活化磺酸，與哌啶 -4-基酰胺在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供N-RS-磺?；哙?4-基酰胺；
b)使上文a)中所制備的N-烷基磺?；哙?4-基酰胺與金剛院胺在惰性溶劑及可 將所述N-垸基磺?；哙?4-基酰胺的酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定 條件下接觸，由此所述異氰酸酯基與所述金剛垸氨基的胺反應(yīng)形成所述式Va化合物。
在一個實施例中，所述惰性溶劑包含至少等摩爾量的堿。使用所述堿來清除反應(yīng) 期間所產(chǎn)生的酸。優(yōu)選堿包括諸如二異丙基乙胺、三乙胺等叔胺、吡啶、NaOH、 KOH 等。
在一個實施例中，通過添加選自(二乙酰氧基碘)苯及堿/基于溴或氯的試劑(例如 堿/溴、堿/氯、堿/次溴酸鹽或堿/次氯酸鹽)的氧化劑利用霍夫曼(Hoffman)重排條件發(fā) 生所述酰胺基到異氰酸酯基的轉(zhuǎn)化。適宜堿包括諸如NaOH或KOH的堿水溶液或諸
在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供式VII化合物:
R"S02X
9如甲醇鹽的醇鹽。
本發(fā)明方法提供優(yōu)于式I、式Ia、式V及式Va化合物替代途徑的出人意料的優(yōu)點。
在一個實施例中，所述方法限制形成N,N'-二-金剛烷基尿素，這是一種難以移除 的雜質(zhì)。例如，自金剛垸胺形成異氰酸酯導(dǎo)致產(chǎn)生大量N,N'-二金剛垸基尿素，而下文 式VIII異氰酸酯(上述合成中的關(guān)鍵中間體)對二-哌啶基尿素的形成來說是穩(wěn)定的。
在一個實施例中，所述方法提供兩鍋反應(yīng)，因為異氰酸哌啶基酯的形成可在金剛 烷胺存在下進行，由此限制反應(yīng)步驟的數(shù)量以及所需純化及/或分離的數(shù)量。
在一個實施例中，提供嵌套式反應(yīng)制程，由此免去在第二反應(yīng)之前分離第一中間 體的需要，由此提供單鍋反應(yīng)。所述嵌套式反應(yīng)制程利用反應(yīng)混合物中的高產(chǎn)率沉淀。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式vnia或vnib的新穎中間體
其中r7逸自由-co-w、 -so2-w及z組成的群組，其中w選自由下列組成的群
組烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取 代環(huán)垸基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基且Z是氨基保護基團；
限制條件是在式VIIIa中R7不為-COCF3、 -CH2-C6H5或
在某些情況下，R 是氨基保護基團。
在某些情況下，R"是提供?；哙せ蛩鼗衔锏娜〈?。 一個實施例提供式IX 化合物
其中RS是Cl6院基。
在某些情況下，W是提供垸基磺酰基哌啶基尿素化合物的取代基。 一個實施例提
供式X化合物
10其中Rg是CL6垸基。
具體實施例方式
如上所述，本發(fā)明是關(guān)于合成經(jīng)哌啶基取代的尿素化合物的方法以及關(guān)于在此合 成期間所制備的新穎中間體。
然而，在詳細(xì)闡述本發(fā)明之前，首先定義以下術(shù)語
定義
除非另有說明，否則應(yīng)用本文所用的下列定義。
"順式-環(huán)氧基二十碳三烯酸"("EET")是由細(xì)胞色素P450環(huán)加氧酶合成的生物介體。
"環(huán)氧化合物水解酶"("EH;"EC 3.3.2.3)是屬于a/卩水解酶折疊家族的酶，所述酶可 向稱為環(huán)氧化合物的3元環(huán)醚添加水。
"可溶性環(huán)氧化合物水解酶"("sEH")是一種可在內(nèi)皮、平滑肌及其它細(xì)胞類型 中將EET轉(zhuǎn)化成名為二羥基二十碳三烯酸("DHET")的二羥基衍生物的酶。鼠科動 物sEH的克隆及測序陳述于格蘭特(Grant)等人，生物化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.) 268(23):17628-17633 (1993)中。人類sEH序列的克隆、測序及登記號陳述于畢瑟姆 (Beetham)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)集刊(Arch. Biochem. Biophys.) 305(1):197-201 (1993)中。人類sEH的氨基酸序列也以SEQ ID NO:2陳述于美國專利第5,445,956號中； 編碼人類sEH的核酸序列作為此專利的SEQ IDNO:l的核苷酸42-1703陳述。
所述基因的進化及命名論述于畢瑟姆(Beetham)等人，DNA與細(xì)胞生物學(xué)(DNA CellBiol.)14(l):61-71 (1995)中?？扇苄原h(huán)氧化合物水解酶是單一高度保守基因產(chǎn)物， 其在嚙齒類動物與人類之間具有90%以上的同源性(阿蘭德(Arand)等人，歐洲生化學(xué) 會聯(lián)合會快報(FEBS Lett.), 338:251-256 (1994))。
"垸基"是指具有1個至10個碳原子且優(yōu)選具有1個至6個碳原子的單價飽和 脂肪族烴基基團。此術(shù)語包括(例如)直鏈及具支鏈烴基基團，例如，甲基(CH3-)、 乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(0^3012(:112012-)、 異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基 (CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
"烯基"是指具有2個至6個碳原子(且優(yōu)選為2個至4個碳原子)且具有至少 1個(且優(yōu)選為1個至2個)乙烯基(〉C-C勺不飽和位點的直鏈或具支鏈烴基基團。所 述基團通過(例如)乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-l-基例示。此術(shù)語包括順式及反式同分 異構(gòu)體或這些同分異構(gòu)體的混合物。
"炔基"是指具有2個至6個碳原子(且優(yōu)選為2個至3個碳原子)且具有至少 1個(且優(yōu)選為1個至2個)乙炔基(-OC-)不飽和位點的直鏈或具支鏈單價烴基基團。 所述炔基的實例包括乙炔基(-C^CH)及炔丙基(-CH2C^CH)。"經(jīng)取代烷基"是指具有1個至5個(優(yōu)選為1個至3個或更優(yōu)選為1個至2個)
選自由下列組成的群組的取代基的烷基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰基氨基、 ?；趸被?、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代 羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸被酋；被㈦呋?、
芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、 (羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán) 垸基氧基、環(huán)院基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、 經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵素、羥 基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫 基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代
雜環(huán)基硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺?；趸⒘虼；?、硫醇、垸基硫基
及經(jīng)取代垸基硫基，其中所述取代基如本文所定義。
"經(jīng)取代烯基"是指具有1個至3個(且優(yōu)選為1個至2個)選自由下列組成的
群組的取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰基氨基、酰基氧基、氨基、
經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰 基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、 芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧 基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)垸基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基 硫基、經(jīng)取代環(huán)垸基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、 環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵素、羥基、雜芳基、經(jīng)取代 雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代 雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、
S03H、經(jīng)取代磺?；⒒酋；趸⒘虼；⒘虼?、烷基硫基及經(jīng)取代垸基硫基，
其中所述取代基如本文所定義且限制條件為任一羥基取代不可連接到乙烯基(不飽和)
碳原子。
"經(jīng)取代炔基"是指具有1個至3個(且優(yōu)選為1個至2個)選自由下列組成的
群組的取代基的炔基烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、酰基、?；被?、?；趸被?、 經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰 基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、 芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧 基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)垸基氧基、環(huán)垸基 硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、 環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、卣素、羥基、雜芳基、經(jīng)取代 雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代 雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、
S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺?；趸?、硫代?；⒘虼?、垸基硫基及經(jīng)取代垸基硫基，
12其中所述取代基如本文所定義且限制條件為任一羥基取代不可連接到乙炔基碳原子。 "垸氧基"是指烷基如本文所定義的-O-垸基基團。烷氧基包括(例如)甲氧基、
乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基及正戊氧基。 "經(jīng)取代烷氧基"是指經(jīng)取代垸基如本文所定義的-O-(經(jīng)取代烷基)基團。 "?；?是指基團H-C(O)-、垸基-C(O)-、經(jīng)取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取
代烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、經(jīng)取代炔基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-c(o)-、 環(huán)烯基-c(o)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、經(jīng)取代芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、 經(jīng)取代雜芳基-c(o)、雜環(huán)基-c(o)-、及經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)-，其中垸基、經(jīng)取代烷基、
烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán) 烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文
所定義。?；?乙?；?基團CH3C(0)-。
"?；被?是指基團-NR^C(0)烷基、^112(^(0)經(jīng)取代烷基、^^^(0)環(huán)烷基、 -NR2()C(0)經(jīng)取代環(huán)垸基、^112()<3(0)環(huán)烯基、-順2()(:(0)經(jīng)取代環(huán)烯基、-NR2V(C^#
基、^112()(:(0)經(jīng)取代烯基、-服2^(0)炔基、-順，(0)經(jīng)取代炔基、^^^(0)芳基、 -> 12()(3(0)經(jīng)取代芳基、-討112()(:(0)雜芳基、-> 12(}(:(0)經(jīng)取代雜芳基、-^12()(:(0)雜環(huán)
基、及-NR^C(0)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中112()為氫或烷基，且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯
基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯 基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所 定義。
"?；趸?是指基團垸基-c(o)o-、經(jīng)取代烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、經(jīng)取代 烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經(jīng)取代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經(jīng)取代芳基-c(o)o扁、 環(huán)烷基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)垸基-c(o)o-、環(huán)烯基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(o)o-、雜 芳基-c(o)o-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)基-c(o)o-、及經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)o-，其
中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸 基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及 經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基"是指基團-NH2。
"經(jīng)取代氨基"是指R"及R"獨立地選自由下列組成的群組的基團-順211122:氫、
烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán) 垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)
取代雜環(huán)基、-S02-烷基、-S02-經(jīng)取代垸基、-S02-烯基、-802-經(jīng)取代烯基、-802-環(huán)烷 基、-S(V經(jīng)取代環(huán)烷基、-802-環(huán)烯基、-SCV經(jīng)取代環(huán)烯基、.S02-芳基、.S02-經(jīng)取代 芳基、-SCV雜芳基、-802-經(jīng)取代雜芳基、-802-雜環(huán)基、及-S02-經(jīng)取代雜環(huán)基且其中 R"及R"任選地與其所鍵結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，限制條件為 R"及R^均不為氫，且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔
基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、
13氫且R^為垸基時， 所述經(jīng)取代氨基在本文中有時稱為垸基氨基。當(dāng)R"及R"均為垸基時，所述經(jīng)取代氨 基在本文中有時稱為二垸基氨基。當(dāng)提及經(jīng)單取代氨基時，其意指R"或R^為氫但二 者不可均為氫。當(dāng)提及經(jīng)二取代氨基時，其意指R"及R"均不為氫。
"氨基羰基"是指基團-C(0)NR"R11，其中R^及R"獨立地選自由下列組成的群 組氫、浣基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代 芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜 環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^及RU連同其所鍵結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜 環(huán)基基團，且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸 基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜 芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基硫代羰基"是指基團-C(S)NR^R11，其中R^及R"獨立地選自由下列組成 的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng) 取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、 雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中RW及R"任選地連同其所鍵結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或 經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔 基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、 經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基羰基氨基"是指基團-NR^C(0)NR1^11，其中R^是氫或垸基且R^及R11 獨立地選自由下列組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、 經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^及R"任選地連同其所鍵 結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取 代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、 經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基硫代羰基氨基"是指基團-NR^C(S)NR,11，其中RM是氫或垸基且RW及 RU獨立地選自由下列組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、 經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^及R"任選地連同其所鍵 結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取 代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、 經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基羰基氧基"是指基團-0-C(0)NR^R11，其中R^及R11獨立地選自由下列組 成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、 經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳 基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^及R"任選地連同其所鍵結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取 代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳 基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基磺酰基"是指基團-S02NRWR11，其中RW及R"獨立地選自由下列組成的
群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取 代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、
雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R"及R"任選地連同其所鍵結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)
取代雜環(huán)基基團，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、 環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取 代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基磺?；趸?是指基團-0-S02NR"R11，其中R"及R"獨立地選自由下列 組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、 經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳 基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中RW及R"任選地連同其所鍵結(jié)的氮一起形成 雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、 經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氨基磺酰基氨基"是指基團-NR^-S02NRWR11，其中R^是氫或垸基且R1G及 R"獨立地選自由下列組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、 經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^及R"任選地連同其所鍵 結(jié)的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取 代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、 經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"脒基"是指基團-C^NR力NRWR11，其中R1G、 R"及1112獨立地選自由下列組 成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、 經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳 基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R^及R"任選地連同其所鍵結(jié)的氮一起形成雜環(huán) 基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取 代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳 基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"芳基"或"Ar"是指具有單個環(huán)(例如，苯基)或多個稠合環(huán)(例如，萘基或 蒽基)的6個至14個碳原子單價芳香族碳環(huán)基團，所述稠合環(huán)可為或可不為芳香族(例 如，2-苯并噁唑啉酮、2H-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，限制條件為連接點不位于 芳香族碳原子處。優(yōu)選芳基包括苯基及萘基。
"經(jīng)取代芳基"是指經(jīng)1個至5個(優(yōu)選為1個至3個或更優(yōu)選為1個至2個)選自由下列組成的群組的取代基取代的芳基烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、 炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被?、?；趸被?、經(jīng) 取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基 氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、經(jīng)取代芳基、 芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧 基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)垸基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)垸基 硫基、經(jīng)取代環(huán)垸基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、 環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、卣素、羥基、雜芳基、經(jīng)取代 雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代 雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、 s03H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰基氧基、硫代?；?、硫醇、烷基硫基及經(jīng)取代烷基硫基， 其中所述取代基皆如本文所定義。
"芳氧基"是指基團-O-芳基，其中芳基如本文所定義，其包括(例如)苯氧基及 萘氧基。
"經(jīng)取代芳氧基"是指基團-O-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文所定義。
"芳硫基"是指基團-s-芳基，其中芳基如本文所定義。
"經(jīng)取代芳硫基"是指基團-s-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文所定義。
"羰基"是指二價基團-c(o)-，其等效于-C^O)-。
"羧基(Carboxy或carboxyl)"是指-COOH或其鹽。
"羧基酯(Carboxyl ester或carboxy ester)"是指基團-C(O)O-垸基、-C(O)O-經(jīng) 取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代炔基、 -C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-C(O)O-環(huán)垸基、-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烷基、-C(O)O-
環(huán)烯基、-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、-c(o)o-雜 環(huán)基、及-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、
經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"(羧基酯)氨基"是指基團-NR^C(0)0-烷基、-NR2()-C(0)0-經(jīng)取代烷基、
^112()-(:(0)0-烯基、-順2()-(:(0)0-經(jīng)取代烯基、-服2()-(:(0)0-炔基、^112()-(:(0)0-經(jīng)取 代炔基、-nr2G-c(o)o-芳基、->^2()-(:(0)0-經(jīng)取代芳基、^112()《(0)0-環(huán)烷基、 -^12()-(:(0)0-經(jīng)取代環(huán)垸基、^112()-(:(0)0-環(huán)烯基、-> 12()-(:(0)0-經(jīng)取代環(huán)烯基、
-NR2G-C(0)0-雜芳基、-NR2Q-C(0)0-經(jīng)取代雜芳基、-NR2C)-C(0)0-雜環(huán)基及 -NR2")-C(0)0-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R"是垸基或氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、 經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、 芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。 "(羧基酯)氧基"是指基團-O-C(O)O-垸基、-O-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-O-C(O)O-
烯基、-o-c(o)o-經(jīng)取代烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-經(jīng)取代炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-經(jīng)取代芳基、-o-c(o)o-環(huán)烷基、-o-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)垸基、-o-c(o)o-環(huán)烯基、-o-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)烯基、-o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、 -o-c(o)o-雜環(huán)基及-o-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代
烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、 經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"氰基"是指基團-CN。
"環(huán)烷基"是指具有單個或多個環(huán)(包括稠合、橋接及螺環(huán)系統(tǒng))的3個至10
個碳原子環(huán)狀烷基。 一或多個環(huán)可為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，限制條件為連接點經(jīng)過 非芳香族非雜環(huán)基環(huán)碳環(huán)。適宜環(huán)垸基的實例包括(例如)金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁
基、環(huán)戊基及環(huán)辛基。環(huán)垸基的其它實例包括二環(huán)[2，2,2,]辛垸基、降莰烷基及螺二環(huán) 基，例如，螺[4.5]癸-8-基
"環(huán)烯基"是指具有單個或多個環(huán)且具有至少一個>0=(:<環(huán)不飽和位點(且優(yōu)選
為1個至2個>0=(3<環(huán)不飽和位點)的3個至10個碳原子非芳香族環(huán)垸基基團。
"經(jīng)取代環(huán)垸基"及"經(jīng)取代環(huán)烯基"是指具有1個至5個或優(yōu)選為1個至3個 選自由下列組成的群組的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基側(cè)氧基、硫酮、烷基、經(jīng)取代烷 基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、酰基、?；?基、?；趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基 硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺?；趸?、氨基磺酰基氨基、脒 基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧 基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烷基氧基、經(jīng) 取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基 氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵 素、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代 雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、 經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷 基硫基及經(jīng)取代烷基硫基，其中所述取代基皆如本文所定義。
"環(huán)烷基氧基"是指-O-環(huán)垸基。
"經(jīng)取代環(huán)垸基氧基"是指-O-(經(jīng)取代環(huán)烷基)。
"環(huán)烷基硫基"是指-S-環(huán)垸基。
"經(jīng)取代環(huán)焼基硫基"是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烷基)。
"環(huán)烯基氧基"是指-O-環(huán)烯基。
"經(jīng)取代環(huán)烯基氧基"是指-O-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。
"環(huán)烯基硫基"是指-S-環(huán)烯基。
17"經(jīng)取代環(huán)烯基硫基"是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。 "胍基"是指基團-NHC(:NH)麗2。
"經(jīng)取代胍基"是指-NR"C—NR")N(R13)2,其中每一R"獨立地選自由下列組成 的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán) 基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且兩個連接到相同胍基氮原子的R13基團任選地連同其所鍵結(jié)的 氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基基團，限制條件為至少一個R13不為氫，且其中所 述取代基皆如本文所定義。
鹵素"Halo或halogen"是指氟、氯、溴及碘且優(yōu)選為氟或氯。
"鹵代垸基"是指經(jīng)1個至5個、1個至3個、或1個至2個鹵素基團取代的烷 基，其中垸基及鹵素均如本文所定義。
"鹵代烷氧基"是指經(jīng)1個至5個、1個至3個、或1個至2個鹵素基團取代的 烷氧基，其中烷氧基及鹵素均如本文所定義。
"鹵代垸基硫基"是指經(jīng)1個至5個、1個至3個、或1個至2個鹵素基團取代 的烷基硫基，其中烷基硫基及鹵素均如本文所定義。
"羥基(Hydroxy或hydroxyl)"是指基團-OH。
"雜芳基"是指具有1個至IO個碳原子且環(huán)內(nèi)具有1個至4個選自由氧、氮及 硫組成群組的雜原子的芳香族基團。所述雜芳基可具有單個環(huán)(例如，吡啶基或呋喃 基)或多個稠合環(huán)(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)，其中所述稠合環(huán)可為或可不為 芳香族及/或包含雜原子，限制條件為所述連接點經(jīng)由所述芳香族雜芳基的原子。在一 個實施例中，所述雜芳基的氮及/或硫環(huán)原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物(N—0)、 亞磺酰基.、或磺?；糠?。優(yōu)選雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、硫代苯基及呋 喃基。
"經(jīng)取代雜芳基"是指經(jīng)1個至5個(優(yōu)選為1個至3個或更優(yōu)選為1個至2個) 選自由與對經(jīng)取代芳基所定義相同的取代基基團組成群組的取代基取代的雜芳基。 "雜芳氧基"是指-O-雜芳基。 "經(jīng)取代雜芳氧基"是指基團-O-(經(jīng)取代雜芳基)。 "雜芳硫基"是指基團-S-雜芳基。 "經(jīng)取代雜芳硫基"是指基團-S-(經(jīng)取代雜芳基)。
"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"是指具有1個至10個環(huán)碳 原子及1個至4個選自由氮、硫、或氧組成群組的環(huán)雜原子的飽和或部分飽和(但非 芳香族)基團。雜環(huán)涵蓋單個環(huán)或多個稠合環(huán)，包括稠合橋環(huán)及螺環(huán)系統(tǒng)。在稠合環(huán) 系統(tǒng)中， 一或多個環(huán)可為環(huán)垸基、芳基或雜芳基，限制條件為連接點經(jīng)過非芳香族環(huán)。 在一個實施例中，所述雜環(huán)基基團的氮及/或硫原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物、 亞磺?；⒒蚧酋；糠?。
"經(jīng)取代雜環(huán)的"或"經(jīng)取代雜環(huán)垸基"或"經(jīng)取代雜環(huán)基"是指經(jīng)1個至5個 (或優(yōu)選為l個至3個)與對經(jīng)取代環(huán)垸基所定義相同取代基取代的雜環(huán)基基團。
18"雜環(huán)基氧基"是指基團-O-雜環(huán)基。
"經(jīng)取代雜環(huán)基氧基"是指基團-O-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。
"雜環(huán)基硫基"是指基團-S-雜環(huán)基。
"經(jīng)取代雜環(huán)基硫基"是指基團-S-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。 雜環(huán)及雜芳基的實例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、 吡嗪、嘧啶、嗒嗪、中氮茚、異吲哚、剛哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、 喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、
菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、 二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻 唑垸、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl，也稱作thiamorpholinyl)、 1,1-二側(cè)氧基硫嗎啉基、哌啶基、吡咯垸及四氫呋喃基。
"硝基"是指基團-N02。
"側(cè)氧基"是指原子(=0)或(-0-)。
"螺二環(huán)基團"是指兩個環(huán)具有單一公用環(huán)碳原子的二環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。 "磺?；?是指二價基團-S(0)2-。
"經(jīng)取代磺?；?是指基團-SCV垸基、-802-經(jīng)取代垸基、-802-烯基、-SCV經(jīng)取 代烯基、-802-環(huán)垸基、-802-經(jīng)取代環(huán)烷基、-802-環(huán)烯基、-802-經(jīng)取代環(huán)烯基、-S02-芳基、-S02-經(jīng)取代芳基、-802-雜芳基、-802-經(jīng)取代雜芳基、-S02-雜環(huán)基、-SCV經(jīng)取 代雜環(huán)基，其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、 經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、 雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。經(jīng)取代磺酰基包括諸如甲基-S02-、苯基-802-及4-甲基苯基-S02-等基團。術(shù)語"垸基磺?；?是指-S02-烷基。術(shù)語"鹵代烷基磺 ?；?是指-S02-鹵代烷基，其中鹵代垸基如本文所定義。術(shù)語"(經(jīng)取代磺酰基)氨基" 是指-NH(經(jīng)取代磺?；?，其中經(jīng)取代磺?；绫疚乃x。
"磺?；趸?是指基團-OSCV烷基、-OS02-經(jīng)取代烷基、-OS02-烯基、-OS02-經(jīng)取代烯基、-0802-環(huán)垸基、-0802-經(jīng)取代環(huán)垸基、-0802-環(huán)烯基、-OSCV經(jīng)取代環(huán) 烯基、-0802-芳基、-OS(V經(jīng)取代芳基、-oscv雜芳基、-oscv經(jīng)取代雜芳基、-oso2-雜環(huán)基、-0802-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、 經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、 雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"硫代?；?是指基團H-C(S)-、院基-C(S)-、經(jīng)取代垸基-C(S)-、烯基-C(S)-、經(jīng)
取代烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經(jīng)取代炔基-c(s)-、環(huán)垸基-c(s)-、經(jīng)取代環(huán)垸基-c(s)-、 環(huán)烯基-c(s)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、經(jīng)取代芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、 經(jīng)取代雜芳基-c(s)-、雜環(huán)基-c(s)-、及經(jīng)取代雜環(huán)基-c(s)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、
烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán) 烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基皆如本文所定義。
"硫醇"是指基團-SH。
"硫代羰基"是指二價基團-c(s)-，其等效于-C^S)-。
"硫酮"是指原子^s)。
"垸基硫基"是指基團-s-垸基，其中烷基如本文所定義。 "經(jīng)取代烷基硫基"是指基團-s-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代垸基如本文所定義。
"立體異構(gòu)體(Stereoisomer或stereoisomers)"是指一或多個立體中心手性不同的 化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體。
"互變異構(gòu)體"是指化合物質(zhì)子位置不同的交替形式，例如，烯醇-酮及亞胺-烯胺 互變異構(gòu)體、或含有與環(huán)-NH-部分及環(huán):N-部分連接的環(huán)原子的雜芳基基團互變異構(gòu) 體形式，例如，吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
"經(jīng)活化羧酸"是指比游離羧酸更易受親核攻擊的羧酸基團衍生物。經(jīng)活化羧酸的 實例包括至N-羥基琥珀酰亞胺、咪唑酮等的衍生化。
"經(jīng)活化磺酸"是指比游離磺酸更易受親核攻擊的磺酸基團衍生物。經(jīng)活化磺酸的 實例包括諸如磺酸甲酯等磺酸烷基酯。
"醫(yī)藥上可接受的鹽"是指化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽，所述鹽來源于各種業(yè)內(nèi)熟 知的有機及無機抗衡離子，且包括(僅作為實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨； 并且當(dāng)所述分子含有堿性官能團時，指有機酸或無機酸的鹽，例如，氫氯酸鹽、氫溴 酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽及草酸鹽。
"氨基保護基團"是指當(dāng)將其與氨基鍵結(jié)時可防止在氨基處發(fā)生不期望反應(yīng)且可通 過常用化學(xué)及/或酶促程序來移除以復(fù)原所述氨基的任一基團。任何已知氨基封閉基團 可用于本發(fā)明。 一般來說，如此選擇氨基封閉基團使所得經(jīng)封閉氨基對在隨后預(yù)定 化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)系列中所用的特定試劑及反應(yīng)條件不具反應(yīng)性。在完成反應(yīng)后，選擇 性移除所述氨基封閉基團以重新生成氨基。適宜氨基封閉基團的實例包括(作為闡釋) 叔丁氧基羰基(Boc)、芐基氧基羰基(Cbz)、芐基、l-(l'-金剛烷基)-l-甲基乙氧基羰基 (Acm)、烯丙基氧基羰基(Aloc)、節(jié)基氧基甲基(Bom)、 2-對聯(lián)苯基異丙基氧基羰基 (Bpoc)、叔丁基二甲基甲硅垸基(Bsi)、苯甲?；?Bz)、芐基(Bn)、 9-弗基甲基氧基羰基 (Fmoc)、 4-甲基芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基苯基亞磺?；?Nps)、 3-硝基-2-吡啶亞磺 ?；?NPys)、三氟乙酰基(Tfa)、 2,4，6-三甲氧基芐基(Tmob)、三苯甲基(Trt)等。若需要， 也可使用與固態(tài)載體共價連接的氨基封閉基團。 一般合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明方法利用以下一般方法及程序使用易于購得的起始材料。應(yīng)了解，此處給 出典型或優(yōu)選制程條件(即，反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比率、溶劑、壓力等)， 除非另有說明，否則也可使用其它制程條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用特定反應(yīng)物或溶 劑而變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)最優(yōu)化程序來確定。
此外，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，可能需要常用保護基團以防止某些官能團
20發(fā)生不期望反應(yīng)。用于各種官能團的適宜保護基團以及用于保護及去保護特定官能團 的適宜條件為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。舉例來說，許多保護基團闡述于格林(T. W. Greene)及伍茲(G. M. Wuts)，有機合成中的保護基團(iVote"/"g /" Ogam'c
6"，^^/力，第3版，威立(Wiley)，紐約(NewYork)， 1999及本文所引用的參考文獻中。
而且，本發(fā)明化合物可含有一或多個手性中心。因此，若需要，則所述化合物可 以純立體異構(gòu)體形式(即，以個別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式或以富含立體異構(gòu) 體的混合物形式)制備或分離。除非另有說明，否則所有所述立體異構(gòu)體(及富含其 的混合物)均屬于本發(fā)明的范圍。純立體異構(gòu)體(或富含其的混合物)可使用(例如) 業(yè)內(nèi)熟知的光學(xué)活性起始材料或立體選擇性試劑來制備。另一選擇為，所述化合物的 外消旋混合物可使用(例如)手性管柱色譜、手性拆分劑等來分離。
用于下列反應(yīng)的起始材料通常為已知化合物或可通過已知程序或其經(jīng)明顯修改 的形式來制備。舉例來說，許多起始材料可自諸如奧德里奇化學(xué)公司(AldrichChemical Co.)(密爾沃基(Milwaukee)，威斯康星州(Wisconsin),美國)、巴赫姆(Bachem)(托 蘭斯(Torrance)，加利福尼亞州(California),美國)、依姆卡化學(xué)公司(Emka-Chemce) 或西格瑪(Sigma)(圣路易斯(St. Louis)，密蘇里州(Missouri)，美國)等供應(yīng)商購得。 其它可通過闡述于諸如下列標(biāo)準(zhǔn)參考文本中的程序或其經(jīng)明顯修改的形式來制備菲 澤(Fieser)及菲澤的有機合成試劑(J eag^^/or Ogam'c ^"決ei)，第1-15巻(約翰威 立父子出版公司(John Wiley and Sons)， 1991);羅達(Rodd)的碳化合物化學(xué)(C/ em^^y o/Carkw Compozm力，第1-5巻及增刊(埃塞維爾科學(xué)出版公司(Elsevier Science Publishers), 1989);有機反應(yīng)(Oga"/c i eacft'o"力，第1-40巻(約翰威立父子出版公
司，1991);馬弛(March)的高等有機化學(xué)04t/va"ced Ogflw'c C/zem^oO (約翰威立父 子出版公司，第4版)；及拉洛克(Larock)的有機轉(zhuǎn)換全書(Cc^/^/ze肌've Ogam'c rra似/orm"ftom) (VCH出版公司，1989)。
各種起始材料、中間體及本發(fā)明化合物在需要時可使用諸如下列常用技術(shù)進行分
離及純化沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾及色譜?？墒褂弥T如下列常用方法對所述 化合物實施表征借助熔點、質(zhì)譜、核磁共振及各種其它光譜分析。
以下反應(yīng)

圖1僅為闡釋目的使用4-酰胺基哌啶基團且闡釋按照本發(fā)明方法的
N-(l-?；哙?4-基)-N'-(金剛垸-l-基)尿素化合物的合成
反應(yīng)圖1
21在反應(yīng)圖1中，利用常用條件對化合物1.1的氨基實施?；?。具體來說，使化學(xué)
計量當(dāng)量或輕微過量的羧酸酐1.2 (僅為闡釋目的而使用)與化合物1.1在諸如四氫呋
喃、氯仿、二氯甲烷等適宜惰性稀釋劑存在下反應(yīng)。當(dāng)使用酰氯代替酸酐時，所述反 應(yīng)一般在過量適宜堿存在下實施以清除反應(yīng)期間所產(chǎn)生的酸。適宜堿己為所屬領(lǐng)域的 技術(shù)人員所熟知且包括(僅作為實例)三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。另一選擇為，
在朔滕-鮑曼類型(Schotten-Baumann-type)條件下使用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿水 溶液作為堿實施所述反應(yīng)。
一般來說，所述反應(yīng)在約0至約4(TC溫度下實施足以實現(xiàn)基本完成所述反應(yīng)的時 間段，所述反應(yīng)一般在約1至約24小時內(nèi)發(fā)生。在反應(yīng)完成時，可通過諸如沉淀、蒸 發(fā)、色譜、結(jié)晶等常用條件分離酰基哌啶基酰胺，化合物1.3，或(另一選擇為)其未 經(jīng)分離及/或純化即用于下一步驟。在某些情況下，化合物1.3自反應(yīng)中沉淀出來。
隨后在常用條件下使化合物1.3經(jīng)受霍夫曼重排條件以形成異氰酸酯化合物1.4。 在某些情況下，霍夫曼重排條件包含與優(yōu)選地選自(二乙酰氧基碘)苯及堿/基于溴或氯 的試劑(例如堿/溴、堿/氯、堿/次溴酸鹽或堿/次氯酸鹽)的氧化劑反應(yīng)。具體來說， 在諸如乙腈、氯仿等適宜惰性稀釋劑存在下將約化學(xué)計量當(dāng)量的N-?；?4-酰胺基哌 啶，化合物1.4與(例如)(二乙酰氧基碘)苯合并。 一般來說，所述反應(yīng)在約40至約 IOO'C且優(yōu)選約70至約85"溫度下實施足以實現(xiàn)基本完成所述反應(yīng)的時間段，所述反 應(yīng)一般在約O.l至約12小時內(nèi)發(fā)生。在反應(yīng)完成時，可通過諸如沉淀、蒸發(fā)、色譜、結(jié)晶等常用條件分離中間體異氰酸酯，化合物1.4。
另一選擇為且優(yōu)選地，所述反應(yīng)在金剛垸胺，化合物1.5存在下實施，如此在形 成異氰酸酯，化合物1.4后，所述化合物的異氰酸酯官能團即可與化合物1.5的氨基官 能團原位反應(yīng)以提供化合物1.6。在此實施例中，所使用中間體異氰酸酯的計算量優(yōu)選 相對于金剛垸胺過量且一般以基于所用金剛垸胺的當(dāng)量數(shù)計約1.1至約1.2當(dāng)量的量使 用。所述反應(yīng)條件與上文所陳述條件相同且可通過諸如沉淀、蒸發(fā)、色譜、結(jié)晶等常 用條件分離所得產(chǎn)物。
化合物1.4是穩(wěn)定中間體。在某些情況下，所形成的化合物1.3基本上不含雜質(zhì)。 因此，反應(yīng)圖1可以嵌套式反應(yīng)制程進行。
下文反應(yīng)圖2闡釋按照本發(fā)明方法尿素化合物的替代合成，其中為闡釋目的再次 使用4-酰胺基哌啶
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中113與112相同，且X及PG如本文所定義。
具體來說，在反應(yīng)圖2中，在金剛垸基尿素與哌啶基環(huán)發(fā)生偶合之后，酰化所述 哌啶基氮原子。在反應(yīng)圖2中，使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常用氨基保護基團 (PG)來保護化合物2.1的胺官能團。在某些情況下，所述氨基保護基團是可來源于芐 基氯及芐基溴的芐基保護基團。以上文詳述方式使化合物2.3經(jīng)受霍夫曼重排條件以 形成異氰酸酯化合物2.4?；衔?.4是穩(wěn)定中間體?；衔?.4與金剛烷胺的反應(yīng)按 照反應(yīng)圖1實施且優(yōu)選以單一反應(yīng)步驟實施，其中使中間體化合物2.4與金剛烷胺， 化合物2.5原位反應(yīng)以形成化合物2.6。使化合物2.6經(jīng)受可移除保護基團的條件以獲 得化合物2.7。在某些情況下，所述保護基團是芐基且移除條件是鈀-碳與甲醇及甲酸。 按照上文反應(yīng)圖1，用化合物2.8酰化化合物2.7以形成化合物2.9。
下文反應(yīng)圖3闡釋按照本發(fā)明方法的N-(l-烷基磺?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基) 的合成反應(yīng)圖3
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中RS如本文所定義。
具體來說，在反應(yīng)圖3中，使氨基化合物3.1與磺?；u化物即化合物3.2 (僅用 于闡釋目的)反應(yīng)以提供磺酰胺化合物3.3。所述反應(yīng)一般通過使化合物3.1與至少一 當(dāng)量(優(yōu)選約1.1至約2當(dāng)量)的磺?；u化物(為闡釋目的描述為磺酰基氯化物) 在諸如二氯甲垸、氯仿等惰性稀釋劑中反應(yīng)實施。通常，所述反應(yīng)優(yōu)選是在介于約-10 'C至約20'C之間的溫度下實施約1至約24小時。優(yōu)選地，所述反應(yīng)在適宜堿存在下 實施以清除反應(yīng)期間所產(chǎn)生的酸。適宜堿包括(例如)諸如三乙胺、二異丙基乙胺、 N-甲基嗎啉等叔胺。另一選擇為，在朔滕-鮑曼類型(Schotten-Baumann-type)條件下使
用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿水溶液作為堿實施所述反應(yīng)。在反應(yīng)完成時，通過包 括中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等在內(nèi)的常用方法回收所得磺酰胺，化合物3.3，或
(另一選擇為)其未經(jīng)純化及/或分離即用于下一步驟。
使化合物3.3經(jīng)受如上所述霍夫曼重排條件以形成異氰酸酯化合物3.4?；衔?3.4與金剛垸胺，化合物3.5的反應(yīng)按照反應(yīng)圖1實施且優(yōu)選以單一反應(yīng)步驟實施，其 中使所述異氰酸酯，化合物3.4與金剛垸胺，化合物3.5原位反應(yīng)以形成化合物3.6。
上述反應(yīng)中所用磺酰氯也為巳知化合物或為可通過常用合成程序自已知化合物 制備的化合物。所述化合物一般是使用三氯化磷及五氯化磷自對應(yīng)磺酸來制備。通常 通過使磺酸與約2至5摩爾當(dāng)量的三氯化磷及五氯化磷以純品形式或在惰性溶劑(例 如二氯甲烷)中于介于約0'C至約8(TC之間的溫度下接觸約1至約48小時來實施所述
霍夫曼重排條件反應(yīng)以提供磺酰氯。另一選擇為，磺酰氯可在常用反應(yīng)條件下自對應(yīng)硫醇化合物(即 自式RS-SH化合物，其中RS如本文所定義)通過用氯(Cl2)及水處理所述硫醇制備。
化合物3.4是穩(wěn)定中間體。在某些情況下，所形成的化合物3.3基本上不含雜質(zhì)。 因此，反應(yīng)圖3可以嵌套式反應(yīng)制程進行。
下文反應(yīng)圖4闡釋按照本發(fā)明方法的尿素化合物的替代合成。
反應(yīng)圖4
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中R6與RS定義相同，X及PG如本文所定義。
具體來說，在反應(yīng)圖4中，在金剛烷基尿素，化合物4.5與哌啶基環(huán)發(fā)生偶合之 后，磺?；鲞哙せ印Ｔ诜磻?yīng)圖4中，使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常 用氨基保護基團(PG)來保護化合物4.1的胺官能團。在某些情況下，所述氨基保護基 團是可來源于芐基氯或芐基溴的芐基保護基團。以上文詳述方式使化合物4.3經(jīng)受霍 夫曼重排條件以形成異氰酸酯化合物4.4?；衔?.4是穩(wěn)定中間體?；衔?.4與金 剛烷胺，化合物4.5的反應(yīng)按照反應(yīng)圖1實施且優(yōu)選以單一反應(yīng)步驟實施，其中使中 間體化合物4.4與金剛垸胺，化合物4.5原位反應(yīng)以形成化合物4.6。使化合物4.6經(jīng) 受可移除保護基團的條件以獲得化合物4.7。在某些情況下，所述保護基團是芐基且移 除條件是鈀-碳與甲醇及甲酸。隨后按照上文反應(yīng)圖3用化合物4.8對化合物4.7實施 磺?；孕纬苫衔?.9。
在上文反應(yīng)圖中的中間體包括式VIIIa或VIIIb化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中R7選自由-CO-W、 -802- 或2組成的群組，其中W是烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、 經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán) 基；且Z是氨基保護基團，限制條件是在式Villa中R7不為-COCF3、 -CH2-C6H5或
O H
o U
在某些情況下，R"是胺的保護基團。
在某些情況下，117是提供酰基哌啶基尿素化合物的取代基<
化合物
o
人
一水
實施例提供式IX
0=C=N
IX
其中RS是Cw烷基。
在某些情況下，W是提供磺?；哙せ蛩鼗衔锏娜〈?
X化合物
o
-水
實施例提供式
0=C=N
O
X
其中W是Cw烷基。
下文反應(yīng)圖5闡釋中間體5.3 (其中RS如先前所定義)的實例性合成'
反應(yīng)圖5
細(xì)2 NCO
(R8c;。hc) 八 二乙酸亞碘酰苯
Et3N, DCM 0-5 。C至rt. 18h
5.1
CDCI3,40GC,2h
O人R8 5.3
具體來說，在反應(yīng)圖5中，用酐(R8C0)20酰化化合物5.1得到化合物5.2。隨后 將化合物5.2經(jīng)由與二乙酸亞碘酰苯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成異氰酸酯5.3。
自化合物5.1至化合物5.2的轉(zhuǎn)換也可通過使化合物5.1與酸R8COOH及酰胺偶 合試劑反應(yīng)來實施。適宜偶合試劑包括諸如N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、 N,N，-二異丙基碳化二亞胺(DIPCDI)、及l(fā)-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDCI)等 碳化二亞胺。所述碳化二亞胺可與添加劑結(jié)合使用，例如二甲基氨基吡啶(DMAP)或諸 如7-氮雜-l-羥基苯并三唑(HOAt)、 l-羥基苯并三唑(HOBt)、及6-氯-l-羥基苯并三唑 (Cl-HOBt)等苯并三唑。
酰胺偶合試劑也包括基于銨及鱗的試劑。銨鹽包括N-[(二甲基氨基)-lH-l，2,3-三
26唑并[4，5-b]吡啶-l-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)、 N-[(lH-苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HBTU)、 N-[(lH-6-氯苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HCTU)、N-[(lH-苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨四氟硼酸鹽N-氧化物(TBTU)、及N-[(lH-6-氯苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨四氟硼酸鹽N-氧化物(TCTU)。轔鹽包括7-氮雜苯并三唑-l-基-N-氧基-三(吡咯垸基)鱗六氟磷酸鹽(PyAOP)及苯并三唑-l-基-N-氧基-三(卩比咯垸基)鱗六氟磷酸鹽(PyBOP)。酰胺形成步驟可在諸如二甲基甲酰胺(DMF)等極性溶劑中實施且也可包括諸如二異丙基乙胺(DIEA)或二甲基氨基吡啶(DMAP)等有機堿。
實例
提供下列實例以闡釋本發(fā)明的某些方面并幫助所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員實踐本發(fā)明。不應(yīng)以任何方式將所述實例視為限制本發(fā)明的范圍。在這些實例中，下列縮寫具有以下含義
bd=寬雙重峰
m=多重峰
m.p.熔點
MS質(zhì)譜分析十二MS中的母峰加上IT
s單峰
THF=四氫呋喃
實例l
N-(l-乙?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)尿素的合成制備N-乙?；哙?4-基酰胺
在氮氣氣氛中向反應(yīng)器中裝入1.00摩爾當(dāng)量4-哌啶甲酰胺、15.9摩爾當(dāng)量THF及1.23摩爾當(dāng)量N, N-(二異丙基)乙胺。將所得混合物冷卻至20°C (內(nèi)部)，并以使內(nèi)部溫度保持低于30。C的速率添加I.IO摩爾當(dāng)量乙酸酐。在完成添加后，攪拌反應(yīng)混合物同時保持內(nèi)部溫度為2(TC。監(jiān)測反應(yīng)含量，直至相對于N-乙酰基哌啶-4-基酰胺產(chǎn)物未反應(yīng)的4-哌啶甲酰胺的量小于1% (—般約4-10小時)。通過過濾收集沉淀產(chǎn)物并用THF洗滌來移除過量(二異丙基)乙胺氫氯酸鹽。將固體產(chǎn)物在真空烘箱中于氮氣吹掃下同時保持內(nèi)部溫度S5(TC下干燥至恒重以提供白色固體狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為94%。
& NMR(CD3OD) S: 4.48-4.58 (bd, 1H), 3.92-4.01 (bd, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H),2.62-2.74 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.93 (m， 2H)， 1.45-1.72 (m， 2H);MS: 171 [M+H]+; m.p. 172-174。C制備N-(l-乙?；哙?4-基)-N'-(金剛垸-l-基)尿素
向反應(yīng)器中裝入1.00摩爾當(dāng)量N-乙酰基哌啶-4-基酰胺、0.87摩爾當(dāng)量1-金剛垸胺及49.7摩爾當(dāng)量乙腈，并在氮氣氣氛中將所得混合物加熱至75t:(內(nèi)部)。以使所
27述反應(yīng)混合物保持在75-80°C (內(nèi)部)之間的方式逐份裝入(二乙酰氧基碘)苯(l.OO摩爾當(dāng)量)。在添加(二乙酰氧基碘)苯后，將所述反應(yīng)混合物加熱至80°C (內(nèi)部)。監(jiān)測反應(yīng)含量，直至相對于產(chǎn)物N-(l-乙?；哙?4-基)-N'-(金剛垸-l-基)尿素未反應(yīng)的1-金剛垸胺的量小于5% (—般約1-6小時)。完成后，將所述反應(yīng)混合物冷卻至25°C (內(nèi)部)，并在真空中蒸餾出約24摩爾當(dāng)量溶劑同時保持內(nèi)部溫度低于40°C。將所述反應(yīng)混合物在攪動下冷卻至0-5°C (內(nèi)部)并再攪拌2小時。通過過濾收集工藝產(chǎn)物并用乙腈洗滌。將粗產(chǎn)物在真空烘箱中于氮氣吹掃并保持內(nèi)部溫度2(TC下干燥至恒重。用水將干燥粗產(chǎn)物制漿4小時并保持內(nèi)部溫度為20i5t:(內(nèi)部)并隨后通過過濾收集。在氮氣氣氛中用庚垸洗滌濾餅，隨后在真空烘箱中于氮氣吹掃并保持內(nèi)部溫度^7(TC下干燥至恒重以提供白色固體狀產(chǎn)物，基于1-金剛垸胺產(chǎn)率為72%。
'HNMR(DMS0-d6) S: 5.65-5.70 (bd, 1H)， 5.41 (s, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.61-3.70,(m， 1H), 3.46-3.58 (m， 1H), 3.04-3.23 (m, 1H)， 2.70-2.78 (m， 1H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (s, 6H):1.64-1.82 (m, 2H), 1.59 (s， 6H), 1.13-1.25 (m, 1H), 1.00-1.12 (m， 1H); MS: 320 [M+H]+;m.p.202-204。C
實例2
N-(l-甲垸磺?；哙?4-基)-N'-(金剛垸-l-基)尿素的合成制備N-甲烷磺?；哙?4-基酰胺
在氮氣氣氛中向反應(yīng)器中裝入1.0摩爾當(dāng)量4-哌啶甲酰胺、16.4摩爾當(dāng)量THF及1.2摩爾當(dāng)量N，N-(二異丙基)乙胺。將所得混合物冷卻至0-5'C (內(nèi)部)，并以使內(nèi)部溫度保持低于l(TC的速率添加1.2摩爾當(dāng)量甲垸磺酰氯。在完成添加后，攪拌反應(yīng)混合物使溫度上升至20°C (內(nèi)部)。監(jiān)測反應(yīng)含量，直至相對于1^-甲垸磺?；哙?4-基酰胺產(chǎn)物未反應(yīng)的4-哌啶甲酰胺的量小于1% (—般約2-12小時)。通過過濾收集沉淀產(chǎn)物，隨后用二氯甲烷洗滌以移除過量(二異丙基)乙胺氫氯酸鹽。將固體產(chǎn)物在真空烘箱中于氮氣吹掃并保持內(nèi)部溫度《(TC下干燥至恒重以提供淺黃色固體狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為87%。
& NMR(DMSO-d6) S: 7.30 (s, 1H), 6.91 (s， 1H), 3.46-3.59 (m, 2H)， 2.83 (s, 3H)，2.60-2.76 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.43-1.62 (m， 2H); MS: 207[M+H]+; m.p. 126-128。C
制備N-(l-甲烷磺?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)尿素
向反應(yīng)器中裝入1.00摩爾當(dāng)量N-甲烷磺?；哙?4-基酰胺、1.06摩爾當(dāng)量1-金剛垸胺及39.3摩爾當(dāng)量乙腈，并在氮氣氣氛下將所得混合物加熱至4(TC (內(nèi)部)。以使所述反應(yīng)混合物保持低于75°C (內(nèi)部)的方式逐份裝入(二乙酰氧基碘)苯(1.20摩爾當(dāng)量)。在添加(二乙酰氧基碘)苯后，在65-70。C (內(nèi)部)下加熱反應(yīng)混合物，并監(jiān)測反應(yīng)含量直至相對于產(chǎn)物N-(l-甲烷磺?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)尿素未反應(yīng)的1-金剛垸胺的量小于5% (—般少于約6小時)。將所得混合物冷卻至2(TC (內(nèi)部)并過濾以移除少量不溶性物質(zhì)。使濾液靜置48小時，此時通過過濾收集沉淀產(chǎn)物。將
28固體產(chǎn)物在真空烘箱中于氮氣吹掃并保持內(nèi)部溫度《(TC下干燥至恒重以提供產(chǎn)物，基于N-甲垸磺?；哙?4-基酰胺產(chǎn)率為58%。
& NMR(CDC13) S: 3.95-4.08 (m, 2H), 3.74-3,82 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 1H), 3.78 (s，3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.02-2.12 (m， 5H), 1.90 (s, 6H), 1.67 (s, 6 H)， 1.40-1.50 (m, 2H);MS: 356 [M+H]+; m.p. 228-229°C
實例3
l-乙?；哙?4-異氰酸酯的合成乙酸酐 入 二乙酸亞碘酰苯 h
Et3N,DCM 、NV CDCI3,40oC,2h
0"5OC至rt，18h 工 rt^PH
0*^CH3 O CH3
在0-5。C下，向哌啶-4-甲酰胺(6.0 mmol)于CH2Cl2 (30 mL)中的溶液中添加Et3N(2.5 mL, 18.0 mmol)，隨后添加乙酸酐(0.7 mL， 7.2 mmol， 1.2當(dāng)量)。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并在環(huán)境溫度下攪拌18小時。通過過濾收集沉淀固體，用CH2C12 (2x25mL)洗滌，并干燥，以定量產(chǎn)率獲得白色固體狀l-乙?；哙?4-甲酰胺。LCMS 171[M+H], NMR (300 MHz, CDC13)5: 4.53-4.49 (m, 1H)， 3.98-3.93 (m, 1H), 3.19-3.09 (m，1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 1.89-1.80 (m， 2H), 1.71-1.47 (m, 2H)。
在40。C下向l-乙?；哙?4-甲酰胺(200mg， 1.18 mmol)于CDC13 (2mL)中的溶液中分兩份添加二乙酸亞碘酰苯(492 mg， 1.53 mmol)。于40。C下攪拌2小時后所得混合物變?yōu)榫|(zhì)溶液。在冷卻至室溫后，用LCMS及iHNMR表征所述反應(yīng)混合物。LCMS169 [M+H]， 'H雇R(300 MHz, CDC13)S: 4.53-4.39 (m, 1H), 3.79-3.60 (m, 1H)， 3.19-3.28(m， 1H), 3.21-3.13 (m， 1H), 2.83-2.43 (m， 1H), 1.72-1.60 (m, 2H)， 1.48-1.26 (m， 2H)。
應(yīng)了解，雖然結(jié)合上述實施例闡述本發(fā)明，但上述闡述及實例意欲闡釋而非限制本發(fā)明的范圍。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員易知在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它方面、優(yōu)點及修改。
權(quán)利要求
1、一種制備具有式I的尿素化合物的方法其中R1選自由下列組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且m是0、1或2；所述方法包含a)使至少等摩爾量的式II化合物R1C(O)X(II)其中X是-OH、鹵素或-OC(O)R，其中R是烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，與式(III)化合物在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供式IV化合物b)使上文a)中所制備的式IV化合物與金剛烷胺在惰性溶劑及可將所述式IV化合物的H2NC(O)-酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定條件下接觸，由此所述異氰酸酯基與所述金剛烷氨基的胺反應(yīng)形成所述式I化合物。
2、一種制備具有式Ia的N-(l-酰基哌啶-4-基)-N'-(金剛垸-l-基)尿素化合物的方法其中R2是垸基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán) 烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，R里C(O)X在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供式IV化合物:所述方法包含a)使至少等摩爾量的式IIa化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>其中X是-OH、鹵素或-OC(O)R，其中R是烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳 基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，與哌啶-4-基酰胺在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供N-?；哙?4-基酰胺；b)使上文a)中所制備的N-酰基哌啶-4-基酰胺與金剛垸胺在惰性溶劑及可將所述 N-?；哙?4-基酰胺的H2NC(0)-酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定條件 下接觸，由此使所述異氰酸酯基與所述金剛烷氨基的胺反應(yīng)形成所述式Ia化合物。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中X是鹵素且所述惰性有機溶劑包含至少 等摩爾量的堿。
4、 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述堿選自由二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、 NaOH及KOH組成的群組。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中X是-OC(O)R，其中R獨立地如上文所 定義。
6、 如權(quán)利要求l所述的方法，其中R與R'相同。
7、 如權(quán)利要求2所述的方法，其中R與f相同。
8、 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述酰胺基到異氰酸酯基的轉(zhuǎn)化通過添 加選自(二乙酰氧基碘)苯、堿/溴、堿/氯、堿/次溴酸鹽及堿/次氯酸鹽的氧化劑發(fā)生。
9、 一種制備具有式V的尿素化合物的方法其中114選自由下列組成的群組垸基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳 基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且m是0、 1 或2;所述方法包含a)使至少等摩爾量的式VI化合物R4S02X其中x是氫或鹵素， 與式m化合物 <formula>formula see original document page 3</formula>在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供式VII化合物:b)使上文a)中所制備的式VII化合物與金剛垸胺在惰性溶劑及可將所述式VII化合物的酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定條件下接觸，由此所述異氰酸酯基與所述金剛垸氨基的胺反應(yīng)形成所述式V化合物。
10、一種制備具有式Va的N-(l-烷基-磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金剛垸-l-基)尿素化合 物的方法其中RS選自由下列組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，所述方法包含a)使至少等摩爾量的式IV化合物其中X是氫或鹵素，與哌啶-4-基酰胺在惰性溶劑中于一定條件下接觸以提供 N-RS-磺?；哙?4-基酰胺；b)使上文a)中所制備的N-烷基磺?；哙?4-基酰胺與金剛烷胺在惰性溶劑及可 將所述N-烷基磺?；哙?4-基酰胺的酰胺基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯基的試劑存在下于一定 條件下接觸，由此所述異氰酸酯基與所述金剛垸氨基的胺反應(yīng)形成所述式Va化合物。
11、 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述惰性有機溶劑包含至少等摩爾量 的堿。
12、 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述堿選自由二異丙基乙胺、三乙胺、吡 啶、NaOH及KOH組成的群組。
13、 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述酰胺基到異氰酸酯基的轉(zhuǎn)化通過 添加選自(二乙酰氧基碘)苯、堿/溴、堿/氯、堿/次溴酸鹽及堿/次氯酸鹽的氧化劑發(fā)生。
14、 一種式VIIIa或VIIIb化合物其中R 是-CO-W、 -802-\￥或 ，其中W是烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代R)S02X芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基， 限制條件是在式VIIIa中R7不為-COCF3、 -CH2-C6H5或<formula>formula see original document page 5</formula>
15、 一種式IX化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中RS是Cl6院基。
16、 一種式X化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>其中W是d-6垸基。
全文摘要
本發(fā)明揭示合成經(jīng)哌啶基取代的尿素化合物的方法。本發(fā)明進一步是關(guān)于在此合成期間所制備的新穎中間體。
文檔編號C07D211/58GK101663273SQ200880003369
公開日2010年3月3日 申請日期2008年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月29日
發(fā)明者理查德·D·小格雷斯 申請人:亞瑞特醫(yī)療公司