專利名稱：：標(biāo)記的谷氨酰胺和賴氨酸類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類用于診斷靜脈和動(dòng)脈血栓形成、栓塞或感染部位的化合物，涉及含有它們的藥物制劑，它們?cè)谠\斷疾病方面的用途及制備它們的方法。
背景技術(shù)：
：以前，血栓成像放射藥物包括放射性標(biāo)記的纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原；放射性標(biāo)記的人體纖維蛋白的片斷E,;放射性標(biāo)記的纖維蛋白溶酶原活化劑，如組織纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)和標(biāo)記的抗纖維蛋白抗體。已有人論述了基于檢測(cè)血小板積累部位的方法，如通過(guò)施用放射性標(biāo)記的血小板(例如，使用^In8-羥基喹啉)或放射性標(biāo)記的抗血小板抗體。最近，人們經(jīng)過(guò)努力，已經(jīng)將目光集中在放射性標(biāo)記的肽或多肽如細(xì)胞粘連基元RGD(其中R,G和D分別是氨基酸精氨酸，甘氨酸和天冬氨酸的標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě))；血小板因子4或其片斷或抗凝劑肽如整合蛋白(disintegrin)上。因子X(jué)III是一種血漿糖蛋白，它以催化失活(或酶原)方式存在于血液和某些組織中。在鈣離子存在下通過(guò)凝血酶將因子X(jué)III轉(zhuǎn)化成其活化形式因子X(jué)IIIa。因子X(jué)IIIa也被稱為血漿轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，纖維蛋白連接酶或纖維蛋白穩(wěn)定因子。在血塊形成的最后一步是纖維蛋白的共價(jià)交聯(lián)，它是因凝血酶使纖維蛋白原蛋白分解而形成的。纖維蛋白分子排列并由酶因子X(jué)IIIa催化賴氨酰的NH2和CONH2基團(tuán)分別與谷氨酰胺基團(tuán)共價(jià)交聯(lián)，使血塊結(jié)構(gòu)上具有剛性。交聯(lián)作用穩(wěn)定了纖維蛋白塊的結(jié)構(gòu)，并賦予其阻礙纖維蛋白水解的能力。交聯(lián)的形成是血液正常凝固和傷口愈合以及病理癥狀如血栓形成的重要方面。由于動(dòng)脈血栓型腦梗塞是常見(jiàn)的中風(fēng)類型，因此，因子X(jué)IIIa底物可用來(lái)診斷中風(fēng)。其還涉及動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)炎過(guò)程，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。WO91/16931公開(kāi)了放射性標(biāo)記的因子X(jué)III類似物(其中的活動(dòng)部位已由氨基酸取代作用滅活)可用作血栓成像放射藥物。還已知因子X(jué)IIIa能催化低分子量胺結(jié)合蛋白的丫-谷氨酰胺部位。類似地，因子X(jué)IHa還能催化低分子量結(jié)合賴氨?；鶊F(tuán)。因此，這種低分子量胺(或谷氨酰胺類似物)可以用作蛋白的因子X(jué)IIIa誘導(dǎo)的賴氨酰/谷氨酰胺交聯(lián)作用的竟?fàn)幮砸种苿?。已有關(guān)于合成這類胺方面的論述，即合成胺是通過(guò)豬肝轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶催化將標(biāo)記的腐胺(，4-丁二胺)攝取到N,N，-二甲基酪蛋白的竟?fàn)幮砸种苿L.Lorand等人，《生物化學(xué)》(Biochem.)，U，1756(1979)]。WO89/00051(CytrxBiopoolltd,)要求保護(hù)一種方法，即用通過(guò)因子X(jué)lIIa共價(jià)結(jié)合到纖維蛋白的標(biāo)記的化合物靶向纖維蛋白沉積物。與纖維蛋白結(jié)合的化合物可以是"用作通常稱為因子X(jué)IIIa的血酶的底物的任何肽，，。優(yōu)選的肽包括四肽序列-Asn-Gln-Glu-Gln-(或以內(nèi)酯氨基酸縮寫(xiě)命名法命名的NQEQ)。該文獻(xiàn)還公開(kāi)了從a-2抗纖溶酶的NH2端點(diǎn)排序的12鏈節(jié)肽NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH，以及合成的類似物NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Tyr-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH,(分別指NQEQVSPLTLTLLK和NQEQVSPYTLTLLK)。后者是用1251標(biāo)記的，而且表現(xiàn)出在體外可被吸收到凝血酶塊中。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，用適當(dāng)可檢測(cè)成分標(biāo)記的合成的賴氨酸和谷氨酰胺類似物也可以用作酶因子X(jué)IIIa的底物。使用適當(dāng)保護(hù)基可以得到對(duì)體內(nèi)代謝，尤其是肽酶代謝物缺乏敏感性的化合物，因此是更有用的靶向劑。本發(fā)明提供了下列化合物Y-(CR2)n-X-NHJ其中X是C-O或CR2;n是1-6整數(shù)；Y是L(A)m或I^R2CR-，其中L是金屬絡(luò)合劑；A是-CR2-,-CR-CR-,-C三C-，-NRCO-,國(guó)CONR-,-S02NR-，-NRS02-，-CR2OCRr,-CR2SCR2-,-CR2NRCR2-，C^環(huán)雜亞烷基，0>.8環(huán)亞烷基，Cs-2亞芳基，Cw2雜亞芳基或聚亞烷基二醇，聚乳酸或聚乙醇酸部分；m是整數(shù)O-10;及R、和R2之一是-NH(B)pZ1,另一個(gè)是-CO(B)qZ2,其中p和q是整數(shù)0-45;各B分別選自Q或氨基酸，其中Q是環(huán)肽；及Zi和zz是保護(hù)基；J和各R分別選自H，C卜4烷基，C卜4烯基，C卜4炔基，C卜4烷氧基烷基或C卜4羥基烷基；條件是(i)R1和R"基團(tuán)中氨基酸殘基的總數(shù)不得超過(guò)45;(ii)如杲X是CR2，則Y是-CRR1112及Z2是金屬絡(luò)合劑；(iii)如果Y是-CRRW則至少Ri和I^之一帶有至少一種可檢測(cè)部分。本發(fā)明還包括了用可檢測(cè)成分標(biāo)記的上述化合物的制備方法，以及這些化合物及相關(guān)化合物在診斷或治療血栓形成，栓塞，動(dòng)脈粥樣硬化，炎癥或癌癥方面的用途。術(shù)語(yǔ)"環(huán)肽"指5-15個(gè)氨基酸組成的序列，這個(gè)氨基酸序列的兩端由共價(jià)鍵相連，該鍵可以是肽鍵或二硫鍵或合成的非肽鍵，如硫醚，磷酸二酯，二硅氧烷或尿烷鍵。術(shù)語(yǔ)"氨基酸"指L-或D-氨基酸，氨基酸類似物或氨基酸模擬物，它們可以是天然的或純合成原物的模擬物，并且可以是光學(xué)純的，即單個(gè)對(duì)映體，因此也可以是手性的或?qū)τ丑w的混合物。本發(fā)明優(yōu)選的氨基酸是光學(xué)純的。術(shù)語(yǔ)"氨基酸模擬物"指天然氨基酸異構(gòu)體的合成類似物，即被設(shè)計(jì)成模擬天然化合物空間和電子結(jié)構(gòu)的化合物，這類異構(gòu)體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，它包括但不限于depsipeptide,逆轉(zhuǎn)錄肽類，硫酰胺類，環(huán)烷類或1,5-二取代的四唑類[見(jiàn)M.Goodman,《生物多聚物》(Biopolymers),M，137(1985)]。術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"指生物上相容的可以抑制或壓抑肽或氨基酸的氨基或羧基末端的體內(nèi)代謝的基團(tuán)。這類基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，對(duì)于胺的末端(Z1)選擇下列基團(tuán)較為合適乙?；?，Boc(其中Boc是叔丁氧羰基)，F(xiàn)moc(其中Fmoc是芴基甲氧羰基)，節(jié)氧羰基，三氟乙?；┍蹂U基，Dde[即l-(4，4-二甲基-2,6-二氧亞環(huán)己基)乙基]，Npys(即3-硝基-2-吡啶亞氧硫基)或金屬絡(luò)合基團(tuán)；對(duì)于羧基末端(Z2)，則選擇下列基團(tuán)甲酰胺，叔丁酯，節(jié)酯，環(huán)己酯，氨基醇或金屬絡(luò)合基團(tuán)。優(yōu)選的保護(hù)基是金屬絡(luò)合基團(tuán)，最優(yōu)選的是結(jié)合于金屬的金屬絡(luò)合物。肽的羧基末端對(duì)羧基肽酶引起的體內(nèi)裂解特別敏感。因此，金屬絡(luò)合基團(tuán)或金屬絡(luò)合物優(yōu)選附著在羧基末端上。當(dāng)R1是-NH(B)p.!QZ1或R2是-CO(B)q-!QZ2時(shí)，保護(hù)基可以是閉合環(huán)肽(Q)環(huán)的共價(jià)鍵。"可檢測(cè)成分"是發(fā)射信號(hào)或適于人體診斷圖像的成分，它可以是用于放射性藥物成像或治療的放射性同位素，用于MRI對(duì)比成像的順磁性金屬或此類物質(zhì)，用于X射線對(duì)比成像不透X射線的基團(tuán)或金屬，地，成像成分是金i(子，最優(yōu)選的是放射性金i:、'當(dāng)Y是-CRR)I^時(shí)，優(yōu)選W和W之一由下列部分的一個(gè)或多個(gè)肽片段組成ot2-抗纖溶酶，纖連蛋白或(3-酪蛋白，纖維蛋白原或糖蛋白G。這些肽片段含有至少3個(gè)，優(yōu)選4-20個(gè)氨基酸殘基。當(dāng)Y是-CRR1112及-(CR2)-X-NHJA-(CH2)4NH2(即賴氨酸的氨基酸側(cè)鏈)時(shí)，優(yōu)選R'和RS之一由a2-抗纖溶酶，纖連蛋白或(3-酪蛋白的這種肽片段組成。a2-抗纖溶酶，纖連蛋白或(3-酪蛋白，纖維蛋白原或糖蛋白G的氨基酸序列可以在下列文獻(xiàn)中查到a2-抗纖溶酶前體[M.Tone等人，《生物化學(xué)雜志》(J.Biochem.、，102,1033(1987)];p-酪蛋白[L.Hansson等人，《基因》(Gene)，193(1994)];纖連蛋白[A.Gutman等人，F(xiàn)EBSLett，巡，145(1996)];糖蛋白G-1前體[V.Dixit等人，《美國(guó)科學(xué)院大會(huì)》(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA)，83,5449(1986)];R.F.Doolittle,《生物化學(xué)年鑒》(Ann.Rev.Biochem.),^1,195(1984)。位于不同基團(tuán)N末端的優(yōu)選氨基酸序列為(i)對(duì)于0C2-抗纖溶酶，NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH，或其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸被交換，添加或去除的序列NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH，NH2-Asn-Gln-Glu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH,NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Gly-OH;或(")對(duì)于酪蛋白Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-Ser-Lys曙Val-Ile-Gly。當(dāng)本發(fā)明化合物是肽時(shí)，即Y是Wl^CR-時(shí)，氨基酸殘基數(shù)量最好是2-30,最優(yōu)選3-20，尤其是3-15。優(yōu)選的化合物為J代表H,即，有NH2基團(tuán)的末端。X優(yōu)選C-O，即優(yōu)選式Y(jié)-(CR2)n-CONH2化合物。最優(yōu)選的化合物是式Y(jié)-(CR2)x-(CH2)2CONH2或化合物式Y(jié)-(CR2)y-(CH2)4NH2，其中x是0-4整數(shù)，y是0-3整數(shù)。特別優(yōu)選有谷氨酰胺同樣側(cè)鏈的化合物，即Y-(CR2)x-(CH2)2CONH2的谷氨酰胺類似物。適合用于本發(fā)明的非金屬放射性同位素包括但不限于放射性碘，如1231,1251,1311,優(yōu)選1231;正電子發(fā)射體，如"F,"C或75Br，以及用于治療的同位素如^At。含有金屬絡(luò)合劑的本發(fā)明化合物優(yōu)選只有一種類型的目標(biāo)分子附著，W-(CR2)n-X-NHJ取代基。該絡(luò)合劑上也可以有其他取代基，但希望-(CR2)n-X-NHJ取代基是主要負(fù)責(zé)生物定位性質(zhì)的。本發(fā)明金屬絡(luò)合物可以含有一種或多種相同或不同的金屬離子。因此，在一些情況下多核絡(luò)合物可以具有優(yōu)越的性質(zhì)，如某些金屬簇合物具有超順磁性，因此特別適合用作MRI造影劑。本發(fā)明優(yōu)選的金屬絡(luò)合物僅包含單個(gè)金屬離子。如果金屬絡(luò)合物中的金屬是放射性金屬，則它既可以是正電子發(fā)射體(如68Ga或64Cu),也可以是丫發(fā)射體(如99mTc，lllIn，113mIn或67Ga)。用于診斷成像的最優(yōu)選的放射性金屬是Y發(fā)射體，尤其是"""Tc。某些放射性核素的金屬絡(luò)合物可以用作對(duì)多種疾病如癌癥進(jìn)行放射性治療的放射性藥物，或血栓形成或restenosis的治療。用于這類》丈射性治療應(yīng)用的放射性同位素包括9()Y,89Sr,67Cu，186Re,188Re，169Er,153Sm和198Au。無(wú)論選擇哪種金屬絡(luò)合物，首選它要能以下方式與因子X(jué)IIIa結(jié)合它不會(huì)輕易從血液中代謝掉，其結(jié)果是在標(biāo)記的因子X(jué)nia底物到達(dá)要成像的體內(nèi)位置之前金屬絡(luò)合物不會(huì)從因子X(jué)IIIa底物上裂解開(kāi)來(lái)。因此，優(yōu)選因子X(jué)IIIa底物能夠與本發(fā)明金屬絡(luò)合物共價(jià)結(jié)合。使用金屬絡(luò)合劑，更優(yōu)選螯合劑將這些金屬離子絡(luò)合。螯合劑由通過(guò)非配價(jià)主鏈共價(jià)鏈接在一起的2-10個(gè)金屬供體原子組成。優(yōu)選的螯合劑具有4-8個(gè)金屬供體原子，既可以是開(kāi)鏈形式，也可以是大環(huán)排列形式，也可以是它們的結(jié)合形式。最優(yōu)選的螯合劑有4-6個(gè)金屬供體原子，并且并列地相對(duì)于金屬中心構(gòu)成5或6員螯合環(huán)。這種多卣化合物和/或大環(huán)螯合劑形成穩(wěn)定的金屬絡(luò)合物，它可以戰(zhàn)勝內(nèi)生竟?fàn)幣潴w如轉(zhuǎn)鐵蛋白和血漿蛋白的對(duì)體內(nèi)金屬的竟?fàn)帯；蛘?，可以用單配位基螯合劑?gòu)成帶有所要金屬離子的穩(wěn)定絡(luò)合物，即使它們?cè)诮饘倥湮簧喜荒苄纬沈蟿?。已知的這種絡(luò)合劑的實(shí)例，尤其是適用于99mTc的的絡(luò)合劑是肼，膦，砷和異腈。合適的螯合劑的實(shí)例是雙齒體如二胺或二膦，三齒體如單胺二硫醇，或四齒體如二胺二肟(US4615876),或?qū)?yīng)于酰胺供體的配體(WO94/08949);WO94/22816的四齒配體；N2S2二胺二硫醇，二酰胺二石充醇或酰胺胺二斬u醇；N3S硫醇三酰胺；N4配體，如四胺，大環(huán)胺或酰胺薛己體:i口cyclam,oxocyclam(形成天然得纟備合物)或dioxocyclam;或二硫縮氨基脲。上述配體特別適合于锝，但也用于其他金屬。其他合適的配體如SandozWO91/01144所述，它包括了特別適合于銦，釔和禮的配體，尤其是大環(huán)氨基羧酸酯配體和氨基磷酸配體。形成釓非離子(即中性)金屬絡(luò)合物的配體是已知的，并且如US4885363所述。配體也可以由短的氨基酸序列構(gòu)成，如WO92/13572所述的Cys/氨基酸/Cys三肽，或EP0719790A2所述的肽配體。優(yōu)選的螫合劑具有以下結(jié)構(gòu)式RN[(CR2)aN(CH2)bCR=NOH]2其中各a是2或3;各b是1或2;一個(gè)R是氨基亞烷基,螯合劑通過(guò)它與其他分子相連；其他R分別是H，d-do烴基，烷氧基，烷氧基烷基，胺，酰胺，羥基，羥基烷基或羧酸酯，或兩個(gè)R與它們相連的原子構(gòu)成羧基雜環(huán)飽和的或不飽和環(huán)?；诜请牡慕饘衮蟿└倪M(jìn)了對(duì)附著作用和金屬離子的控制，因此是優(yōu)選的。本發(fā)明還包括ot2-抗纖溶酶，纖連蛋白，p-酪蛋白，破傷風(fēng)，淀粉狀蛋白，捕獲蛋白(trappin)或聚谷氨酰胺基團(tuán)的肽片段，所說(shuō)肽片段含有3-45個(gè)氨基酸殘基并運(yùn)載末端金屬絡(luò)合劑。制備連接有官能團(tuán)的螯合劑("雙功能螯合")的方法是已知的。已經(jīng)被連到螯合劑上的官能團(tuán)包括胺，羧酸，氰酸鹽，疏代氰酸鹽，馬來(lái)酰亞胺和活性酯如N-羥基琥珀酰亞胺。針對(duì)二胺二肟配體的螯合-胺共軛物在WO95/19187給出。如果所需的因子X(jué)IIIa底物官能團(tuán)是胺，則本發(fā)明配體可以通過(guò)雙官能團(tuán)化合物的反應(yīng)來(lái)制備，其中所說(shuō)雙官能團(tuán)化合物包含一個(gè)胺基團(tuán)(優(yōu)選用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)保護(hù)基保護(hù))和一個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)如磺酰氯，酰氯，活性酯或烷基/千基卣化物。然后，既可以將反應(yīng)性基團(tuán)偶合成雙官能團(tuán)螯合物的側(cè)胺基團(tuán)，也可以用來(lái)衍生一個(gè)或多個(gè)含N配體的胺供體原子?；蛘?，可以將單保護(hù)的二胺與帶有側(cè)活性酯或羧基的雙官能團(tuán)螯合物反應(yīng)，生成通過(guò)酰胺鍵連到配體系統(tǒng)上的保護(hù)的胺基團(tuán)。在說(shuō)明概述的兩種合成途徑中所得配體保護(hù)的胺共軛物在適當(dāng)條件下被脫保護(hù)，得到所要的胺功能化的配體。如果所要的因子xma底物官能團(tuán)是甲酰胺基團(tuán)，則所要的配體可以，例如，通過(guò)適當(dāng)鏈長(zhǎng)的-卣烷基甲酰胺與帶有側(cè)胺基團(tuán)的雙官能團(tuán)螯合物反應(yīng)，得到甲酰胺類配體。pH條件下反應(yīng)制成。該P(yáng)溶液中優(yōu)選^^有與lr屬弱絡(luò)合的:己體(如氯r葡萄糖酸鹽或檸檬酸鹽)，即金屬絡(luò)合物是通過(guò)配體交換或反螯合作用制成的。這樣的條件是用來(lái)抑制不需要的副作用，如金屬離子的水解。如果金屬離子是"，c,則常用的起始原料是得自"Mo產(chǎn)生器的高锝酸鈉。锝存在于Tc(VII)氧化態(tài)的99mTc-高锝酸鹽中，它是相對(duì)不反應(yīng)的。因此，從低氧化態(tài)锝絡(luò)合物Tc(I)到Tc(V)的制備通常需要添加適當(dāng)?shù)倪€原劑如亞錫離子以簡(jiǎn)化絡(luò)合過(guò)程。其他合適的還原劑描述如下。金屬絡(luò)合物還應(yīng)該最好表現(xiàn)出低非特定血液本底。因此，本發(fā)明主要涉及用于哺乳動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行成像的診斷劑，其中酶因子xnia被活化，而血蛋白如纖維蛋白或膠原沉積。該診斷劑尤其用于人體的診斷成像。該診斷劑含有為酶因子X(jué)IIIa而采用的底物，該酶被適于外部成像的金屬絡(luò)合物標(biāo)記，如放射性金屬(用于閃爍圖形)或順磁性金屬離子(用于MRI)。本發(fā)明金屬絡(luò)合物含有側(cè)氨基或甲酰胺官能團(tuán)，它們被用來(lái)通過(guò)酶因子X(jué)IIIa分別共價(jià)連接到蛋白谷氨?；鶗貂０坊蛸嚢滨?。纖維蛋白與因子X(jué)IIIa之間的關(guān)系突出了本發(fā)明絡(luò)合劑在診斷病癥方面的有效應(yīng)用，所說(shuō)病癥源自纖維蛋白沉積或堆積和因子X(jué)III的活化。已知纖維蛋白沉積的增加將是一些疾病的特征，如血栓形成，動(dòng)脈粥樣硬化，纖維化肝和播散性血管內(nèi)凝結(jié)。纖維蛋白在伴隨許多疾病過(guò)程的組織發(fā)炎部位沉積，如在感染，自身免疫病或癌癥過(guò)程中。因子xin和組織反谷氨酰胺酶在已知的生理?xiàng)l件下被活化。在編程性細(xì)胞死亡和新蛋白陣列結(jié)構(gòu)產(chǎn)生期間可以看到酶水平會(huì)升高。因此，本發(fā)明絡(luò)合劑也可以用于檢測(cè)編程性細(xì)胞死亡和病癥如關(guān)節(jié)炎，這時(shí)陣列蛋白的沉積增加。由于因子xni在體內(nèi)敏感部位被活化(即血栓形成，栓塞等)，這使我們獲得了本發(fā)明金屬絡(luò)合物的定位機(jī)理。那么，共價(jià)連接的金屬絡(luò)合物可以用放射性核素閃爍圖形儀或磁共振成像裝置(MRI)外部成像，從而提供診斷患病部位的非<曼入性方法。至于本發(fā)明涉及的治療方面，發(fā)明者有體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)(本文沒(méi)有列出)初步表明在本發(fā)明標(biāo)記的肽(與下面實(shí)施例17相符)存在下產(chǎn)生的凝塊比沒(méi)有標(biāo)記的肽存在時(shí)產(chǎn)生的凝塊小。在此基礎(chǔ)上，例如，通過(guò)交聯(lián)在凝塊上的纖維蛋白的有力抑制劑的作用，本文定義的肽(一般含有4-30個(gè)，例如，約10個(gè)氨基酸殘基)可以作為有效的藥物增加凝塊溶解的速率。因此，本文公開(kāi)的化合物有可能被用作治療用的溶解血栓或抗凝結(jié)藥物。本發(fā)明還涉及制備連接因子xma底物的金屬絡(luò)合物的試劑盒。該試劑盒用來(lái)獲得適于人體給藥，例如，通過(guò)注射進(jìn)入血液的無(wú)菌產(chǎn)品。下面討論可選方案。當(dāng)可檢測(cè)成分是"m丁c時(shí)，該試劑盒中可以有裝有游離配體或?qū)⒔饘倥c可藥用還原劑結(jié)合的螯合劑的小瓶，還原劑包括連二亞硫酸鈉，二亞硫酸鈉，抗壞血酸，甲脒亞硫酸，亞錫離子或酒石酸亞錫?；蛘?，該試劑盒中除了有放射性金屬或順磁金屬外，還有金屬絡(luò)合物，經(jīng)過(guò)金屬轉(zhuǎn)移作用(即配體交換)得到所要的產(chǎn)物。對(duì)于"m丁c，該試劑盒優(yōu)選是凍干的，而且設(shè)計(jì)成用"m丁C放射性同位素產(chǎn)生器產(chǎn)生的無(wú)菌"，c-高锝酸鹽(Tc04)重構(gòu)的形式，得到無(wú)需進(jìn)一步手工操作的適于人體給藥的溶液。本發(fā)明還可以提供適于給人注射的單位劑量形式，例如，可以制成事先裝好的無(wú)菌注射器。當(dāng)可檢測(cè)成分是放射性同位素如99mTc時(shí)，裝有單位劑量的注射器也可以注射器架的形式提供(以保護(hù)操作者免受強(qiáng)放射性劑量照射)。上述試劑盒或預(yù)裝注射器中可以任意裝有其他成分如緩沖液；可藥用溶解劑(例如環(huán)糊精，或表面活性劑如Pluronic,Tween或磷脂)；可藥用穩(wěn)定劑或抗氧化劑(如抗壞血酸，2,5-二羥苯曱酸或?qū)Π被郊姿?或用于凍干的填充劑(氯化鈉或甘露糖醇)。下列實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法和它們?cè)诔上穹矫娴挠猛尽１景l(fā)明具體化合物的合成方法在實(shí)施例1-9中給出，在實(shí)施例10-12中給出用^I或"mTc進(jìn)行放射性標(biāo)記的情況?；衔?(現(xiàn)有技術(shù))被包含在比較實(shí)施例中。增加血漿在體外的穩(wěn)定性的事例在實(shí)施例13中給出。在體外和體內(nèi)攝取血塊的事例分別由實(shí)施例15和17給出，并在實(shí)施例18中報(bào)告了放射性標(biāo)記的化合物產(chǎn)生的正常鼠生物分布效應(yīng)。1231-化合物1的體外血漿穩(wěn)定性較差(見(jiàn)實(shí)施例13),估計(jì)是由于蛋白酶活性。對(duì)于放射性標(biāo)記的化合物2-5和7-49在羧基和氨基末端引入保護(hù)基使血漿穂定性大大增加。大多數(shù)受試化合物表現(xiàn)出較高的血塊吸收能力，即對(duì)血塊的親和力。其他化合物的吸收能力較低，而化合物14，16，18，31，34，36,46和48吸收能力顯著降低。從化合物14所示的ot2-抗纖溶酶衍生系列的2位除去Gln殘基將使這種示蹤劑的攝入量大幅度下降，因此，我們強(qiáng)烈建議Gln-2是這類序列中的主要氨基酸。對(duì)正常鼠和在新老血塊模型中的生物分布的詳細(xì)描迷在實(shí)施例16和17中闡述。這些化合物的血液清除率(bloodclearancerate)相對(duì)較快，生物半壽命在1至2小時(shí)之間。"，c-化合物3的生物分布是有代表性的例子，在此情況下估計(jì)tw為2小時(shí)。從本底組織如血，肺，心和肌肉的迅速間離顯示出本發(fā)明制劑在成像方面喜人的藥物動(dòng)力，并顯示出它們作為放射性診斷劑的能力。雖然由于這些化合物使人們可以看到一些肝膽管分泌物，但分泌的主要途徑還是通過(guò)尿道。鼠模型中新老血塊吸收許多放射性標(biāo)記的化合物的效果很好(相對(duì)濃度或RC-5-15)，血塊與本底組織的比例(>5)對(duì)于成像來(lái)說(shuō)非常喜人。實(shí)施例18表明"，c-化合物5適用于鼠模型中的血塊成像。"，c-化合物2-49與1231-化合物1(RC-1.5)相比血漿穩(wěn)定性已經(jīng)得到改善，它們可以負(fù)責(zé)改善體內(nèi)血塊吸收這些化合物。實(shí)施例17對(duì)新老血塊的血塊吸收情況的比較結(jié)果表明，本發(fā)明制劑表現(xiàn)出的吸收情況是常數(shù)，而且與血塊的新舊程度無(wú)關(guān)。因此，這些真機(jī)制劑對(duì)預(yù)先存在的血塊，例如在肺栓塞中發(fā)現(xiàn)的那些，有改善的成像能力。實(shí)施例在下列表中z是芐氧羰基，F(xiàn)moc是芴基甲氧羰基，Ac是乙?；?，Pn44是Pn216是Hynic是<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>除了注明的那些，所有化合物都是用ES+質(zhì)鐠儀分析。用a注釋的化合物用FAB分析，而用b注釋的是用MALDI-TOF質(zhì)譜儀分析。實(shí)施例1:化合物1和2的合成通過(guò)將Fmoc-Lys(Boc)固定在2-氯三苯甲基樹(shù)脂上而將保護(hù)的肽Ac-Asn(Trt)畫(huà)Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-OH裝配在樹(shù)脂上，然后連續(xù)進(jìn)行脫保護(hù)/與適當(dāng)保護(hù)的氨基酸偶合循環(huán)(如P.Lioyd-Williams，F(xiàn).Albericio和E.Girald所述，《肽與蛋白質(zhì)合成的化學(xué)方法》(ChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins),CRC出版社，1997)。通過(guò)用0.1%TFA的二氯甲烷裂解，脫保護(hù)和RP-HPLC(系統(tǒng)A)純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例2:化合物3-9，12-21，28-33,35，37,42和45-49的合成如實(shí)施例1所述，將適當(dāng)保護(hù)的肽與適當(dāng)保護(hù)的氨基酸裝配在一起。將保護(hù)的片斷與樹(shù)脂分離，然后與6-氨基甲基-3,3,6,9,9-五甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮二肟(制備方法見(jiàn)WO95/19187),3,3,11,11-四甲基-7-氨基乙基-4,7,10-三氮雜十三烷-2,12-二酮二肟(制備方法見(jiàn)WO98/31399)或6_Boc-肼基吡啶-3-羧酸N-幾基琥珀酰亞胺酯(制備方法見(jiàn)美國(guó)專利5,206,370)偶合，溶液中用BOP作偶合劑。通過(guò)在TFA/水/三乙基曱硅烷(90/5/5)中脫保護(hù)和RP-HPLC(系統(tǒng)A)純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例3:化合物22-27的合成在裝有化合物5，8或9(lmg)的Eppendorf小瓶中加入乙酸氨緩沖液(40(HU，0.2M，pH4)，碘化鈉(0.5當(dāng)量，15mg/10ml于O.lMNaOH中)和過(guò)乙酸(1.5當(dāng)量，0.1M溶液)。將反應(yīng)混合物充分混合1分鐘后分離一-和二-碘化物，并用制備性HPLC收集。重復(fù)該方法，得到足量的分離產(chǎn)物。實(shí)施例4:化合物10和11的合成將Fmoc-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)-Va-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Leu曙L(fēng)eu-Lys(Boc)-Gly(200mg，0.73mmo1),Pn216(30mg,0.87mmol)和HBTU(33mg,0.87mmol)溶解于無(wú)水DMF(2.5ml)。在溶液中加入二異丙基乙胺(20ml，1.15mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.75小時(shí)。然后用哌啶(0.5ml)處理反應(yīng)混合物并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。經(jīng)半制備性HPLC純化得到白色固體產(chǎn)物(nimg,82%);ES+-MS:m/z952.40(M+3H+)。將1-金剛烷羧酸或3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸(1.5摩爾當(dāng)量)，保護(hù)的肽Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)曙Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Thr(但u)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Pn216(1摩爾當(dāng)量)和HBTU(1.2-1.5摩爾當(dāng)量)溶解于無(wú)水DMF(〗ml)。加入二異丙基乙胺(ll摩爾當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到用HPLC判斷反應(yīng)已完成。然后用95%三氟乙酸的CH2Cl2處理此保護(hù)的肽片段。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相HPLC純化得到產(chǎn)物。實(shí)施例5:化合物34的合成例如，除了不用根據(jù)合成還原肽鍵的經(jīng)典方法得到的Fmoc-AsnCTr^-H^CHzNI^-GlnCTrO-OH外，通過(guò)Gln(Trt)與Fmoc-Asn(Trt)衍生的醛進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)合成保護(hù)的肽(見(jiàn)G.Guichard等人，《肽研究》(PeptideRes.)，《3),121(1993),該文在此引作參考)。用實(shí)施例2方法制備和純化所得化合物。實(shí)施例6:化合物36，38和39的合成如實(shí)施例1所示，但卻是在Rink樹(shù)脂上，合成這些保護(hù)的肽。除去甘氨酸N保護(hù)基后將肽與戊二酸酐仍在所說(shuō)樹(shù)脂上反應(yīng)。用羧酸戊二酸酯的BOP/HOBt進(jìn)行活化，并與6-氨基曱基一3，3，6,9,9-五甲基一4,8-二氮雜十一烷-2，10-二酮二肟或3,3,11,11-四甲基-7-氨基乙基-4,7，10-三氮雜十三烷-2,12-二酮二肟在樹(shù)脂上偶合，得到保護(hù)的產(chǎn)物。用TFA/水(9/5)裂解，得到粗產(chǎn)物，然后用RP-HPLC(系統(tǒng)A)進(jìn)一步純化。實(shí)施例7:化合物40和41的合成將所需分子量的a-N-(叔丁氧羰基)-聚(乙二醇)氨基-CD-琥珀酰亞氨基碳酸酯和1摩爾當(dāng)量6-氨基甲基-3，3，6,9,9-五TI-^S-二氮雜十一烷-2,10-二酮二肟或3,3,11,11-四曱基-7-氨基乙基-4,7,10-三氮雜十三烷-2,12-二酮二肟的無(wú)水四氫呋喃溶液(5ml)在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到白色固體。經(jīng)過(guò)快速色語(yǔ)純化，用異丙醇/氨/水(10:l:l)洗脫，得到標(biāo)題化合物為白色固體。將37%HC1滴加到于甲醇中的冰冷溶液中以除去Boc保護(hù)基，然后將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入4MNaOH(4.18ml)使反應(yīng)混合物堿化至約pH10。用半制備性HPLC(系統(tǒng)D)分離產(chǎn)物。將所得固體溶解于DMF并在其中加入保護(hù)的肽片段。加入二異丙基乙胺和HBTU并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柚钡椒磻?yīng)完成。產(chǎn)物經(jīng)HPLC(系統(tǒng)E)純化，得到無(wú)色膠體。將所得膠體溶解于二氯甲烷(2ml)，溶液用TFA(0.2ml)處理5小時(shí)。用1MNaOH(2ml)堿化反應(yīng)物，抽真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。在剩余物中加入MeOH(2.5ml),用Acrodisc過(guò)濾器(LC13PVDF0.45m)過(guò)濾混合物。經(jīng)過(guò)HPLC(系統(tǒng)E)將產(chǎn)物從甲醇溶液中分離。實(shí)施例8:化合物43的合成將12-N-Fmoc-氨基十二酸與上述3，3，1l,U-四甲基-7-氨基乙基-4,7,10-三氮雜十三烷-2，12-二酮二肟偶合。用20%哌啶的DMF除去Fmoc保護(hù)基，用HPLC(系統(tǒng)F)純化產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物與保護(hù)的肽片段偶合，然后按上述方法進(jìn)行脫保護(hù)。產(chǎn)物經(jīng)HPLC(系統(tǒng)G)純化。實(shí)施例9:化合物44的合成根據(jù)Fmoc堿化策略并用BOP/HOBt逐步延長(zhǎng)，將部分脫保護(hù)的肽H-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(tBu)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-OH裝配在2-氯三苯曱基氯樹(shù)脂上。經(jīng)過(guò)哌啶處理除去N端保護(hù)，并用0.5c/oTFA的二氯曱烷溶液將部分保護(hù)的肽從固體托物上剝離。根據(jù)已知方法(例如，見(jiàn)M.Rodriguez等人，《國(guó)際肽蛋白研究雜志》(Int.J,Pept.ProteinRes.)，H,441(1990)),在固體碳酸氬鈉存在下用BOP作縮合劑在10mMDMF溶液中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。最后，在TFA/水/乙二硫醇(90/5/5)的混合物中進(jìn)行脫保護(hù)，得到粗標(biāo)題化合物，然后用HPLC(系統(tǒng)A)進(jìn)行純化。實(shí)施例10:用1231標(biāo)記化合物1一2和化合物44將乙酸銨緩沖液(200n1,0.2M,pH4.0)加到裝有配體溶液(20)li1,20|tig)和Na1271(lOfil，1.5ng)的Eppendorf試管中。在溶液被充分混合后，加Na1231(5-50pl，11lMBq)。在加入PAA溶液(IOjjI,O.OIM)之前充分混合上迷溶液，然后進(jìn)行攪拌。測(cè)量該制劑的活性。在所有情況下通過(guò)HPLC將所要產(chǎn)物與反應(yīng)副產(chǎn)物和未標(biāo)記的底物分離。實(shí)施例U:用99mTc標(biāo)記化合物3,5-43和45-49將O.lml的一份溶解于H20的化合物(lmg/ml)與脫氧鹽水(0.9。/。w/v，lml)和0.035mlNaOH水溶液(0.1M)—起放入一個(gè)充有氮?dú)獾?0ml玻璃小瓶中。在溶液中加入锝產(chǎn)生器洗脫劑(lml，約0.4GBq),然后加入氯化亞錫水溶液(0.1ml，約10fig)。標(biāo)記物的pH值為9.0-10.0。小瓶在實(shí)驗(yàn)室溫度(15-25°C)下培養(yǎng)30分鐘使有效的標(biāo)記。將所得制劑稀釋成所要的放射性濃度，或進(jìn)行HPLC純化(系統(tǒng)B)在試驗(yàn)之前除去未標(biāo)記的起始原料，和放射性雜質(zhì)。純化之后抽真空除去有機(jī)溶劑，然后將樣品重新溶解于約5ml的0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，得到試驗(yàn)濃度6-9MBq/ml。使用前用下列薄層色語(yǔ)法(TLC)測(cè)定放射化學(xué)濃度，i)ITLCSG2cmx20cm,用0.9%w/v鹽水洗脫；ii)WhatmanNo.12cmx20cm,用50:50v/v乙腈H20。將標(biāo)記的底物保留在或緊挨著原來(lái)在TLC系統(tǒng)(i)中的位置，并且移到緊靠系統(tǒng)(ii)前面溶劑的位置。如果用合適的檢測(cè)儀分析，放射化學(xué)純度一般超過(guò)標(biāo)記化合物的85%。實(shí)施例12:用99mTc標(biāo)記化合物4將O.lml的一份溶解于水的化合物(lmg/ml)與溶解于水的麥黃酮(0.5ml，37.5mg)和溶解于水的苯膦酸三鈉鹽(0.1ml，10mg)—起放入一個(gè)充有氮?dú)獾?0ml玻璃小瓶中。在溶液中加入锝產(chǎn)生器洗脫劑(lml，約0.4GBq)，然后加入氯化亞錫的0.1MHC1溶液(0.02ml，約2pg)。標(biāo)記物的pH值為4.5-5.5。將小瓶在60'C養(yǎng)30分鐘使標(biāo)記物產(chǎn)生效果。按實(shí)施例IO所述進(jìn)行純化和測(cè)定放射化學(xué)濃度。實(shí)施例3:體外血漿穩(wěn)定性在一份化合物(50f^1,10MBq/ml)中加入等體積血漿(鼠或人的)或鹽水。將混合物在37。C培養(yǎng)，并用HPLC(系統(tǒng)C)在第0，30和120分鐘測(cè)量其穩(wěn)定性。鹽水稀釋液被用作對(duì)照物。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例14:HPLC系統(tǒng)流速所有系統(tǒng)均為lml/min。系統(tǒng)A柱WatersCl8250x4,5mm;粒徑4pm。梯度25分鐘內(nèi)10-60。/。B梯度洗脫。洗脫劑A:0.1%TFA水溶液。洗脫劑B:0.1%TFA的乙腈溶液。系統(tǒng)B柱WatersC18150x3.9mm;粒徑4pnu梯度22分鐘內(nèi)0-10(T/。B梯度洗脫。洗脫劑A:0.1q/。TFA水溶液。洗脫劑B:0.1%TFA的乙腈溶液。系統(tǒng)C柱WatersCl8150x3.9mm;粒徑4pm。梯度20分鐘內(nèi)0-100。/。B梯度洗脫。洗脫劑A:50mMNH4OAc緩沖液(pH5.6)。洗脫劑B:乙腈。系統(tǒng)D柱HamiltonPRP-l，305mmx7.0mm;梯度IO分鐘內(nèi)0-65。/。B梯度洗脫。洗脫劑A:5%氨水溶液。洗脫劑B:乙腈。系統(tǒng)E柱HamiltonPRP-1,150mmx4.1腿；梯度15分鐘內(nèi)0-10(T/。B梯度洗脫。洗脫劑A:5%氨水溶液。洗脫劑B:乙腈。系統(tǒng)F柱聚合物實(shí)'瞼室PLRP-S,150mmx2.5mm;梯度15分鐘內(nèi)0-100。/。B梯度洗脫。洗脫劑A:5%氨水溶液。洗脫劑B:乙腈系統(tǒng)G柱HamiltonPRP-1，150mmx4.1mm;梯度15分鐘內(nèi)0-100。/。B梯度洗脫。洗脫劑A:0."/qTFA水溶液。洗脫劑B:0.1°/。TFA的乙腈溶液。實(shí)施例15:人血漿塊的形成采用以下方法誘發(fā)體外人血漿塊，研究放射標(biāo)記的底物結(jié)合纖維蛋白。在硅化的5ml玻璃小瓶中加入(a)800pl含有氯化鈣的Tris(羥甲基)氨基甲烷緩沖的鹽水溶液(pH7.5)(50mMTris,150mM氯化鈉，4mM氯化鈣)；(b)每ml含有100單位凝血酶的約40^1生理鹽水溶液；(c)含有標(biāo)記底物的約400nl人血漿，標(biāo)記物濃度一般為10kBq/ml。為了形成血塊將一根粗糙的玻璃棒插到小瓶中。用類似方法但不加凝血酶和氯化鈣準(zhǔn)備對(duì)照物小瓶。將試驗(yàn)溶液在實(shí)驗(yàn)室溫度(約20。C)培養(yǎng)60分鐘，然后加入約400|til33.5mM乙二胺四乙酸二鈉鹽的冷溶液。通過(guò)吸濾到0.45pM硝基纖維素濾紙(事先浸泡在含有0.1。/。Tween20的1.5%BSA/Tris(羥甲基)氨基乙烷緩沖鹽水(pH7.5)中)上，然后用含有最終濃度為0.1%v/vTween20的約2x10mlTris(羥甲基)氨基乙烷緩沖鹽水(pH7.5)洗滌，從血清中分離出血塊。整個(gè)放射性(活度)的比例由合適的檢測(cè)儀器的計(jì)數(shù)結(jié)果計(jì)算。留在濾紙上的餾分的放射性，在減去從對(duì)照物測(cè)得的非特定結(jié)合之后，是與濾出的血塊復(fù)合測(cè)量的結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例17:在鼠模型中誘發(fā)血塊形成鼠下腔靜脈模型(IVC)用15%尿烷將鼠(雄性Wistar，250-350g)麻醉。剖腹手術(shù)后分離出腔靜脈和散落的周圍脂肪組織。將一根鈿導(dǎo)線(1.5cmx0.5mm)插入下腔靜脈，并在手術(shù)后5分鐘通過(guò)以前插入的股靜脈向靜脈內(nèi)注射0.4ml鞣花酸(1.2x1(T4M),并允許形成血塊。這種模型中形成的血塊重量約為27mg,n-32，(5-50mg范圍)。血塊形成后5分鐘(新鮮血塊)和60分鐘(陳舊血塊)注射(試驗(yàn))化合物。60分鐘后將動(dòng)物處死并除去血塊，稱重和計(jì)數(shù)。其他組織，例如血液，肺，心臟也纟皮解剖和計(jì)數(shù)。攝入血塊的示蹤劑表示成相對(duì)濃度(cpm/g血塊被dose/g動(dòng)物)，并且凝結(jié)在本底組織中。結(jié)果新鮮血塊<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表中"Cmpd"代表化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>身體其余部位9iid/g陳舊血塊化合物相對(duì)濃度血塊/血液血塊/肺血塊/心血塊/肝<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表中"Cmpd"代表化合物。實(shí)施例18:鼠模型中誘發(fā)的血塊成像如實(shí)施例17所迷在雄性Wistar鼠(250-350g)誘發(fā)血塊形成，只是這些實(shí)驗(yàn)中的鉑導(dǎo)線被放入頸靜脈。注射后60分鐘注射化合物，在腹膜注射15-180分鐘期間要求的平面圖象。Park藥物異莰烷I丫相機(jī)被用于這些實(shí)驗(yàn)，用LEUHR或LEPH準(zhǔn)直儀收集胸腔的300K或150K計(jì)數(shù)》從腹膜注射15分鐘后可看到血塊。由于化合物被迅速清除，腹膜注射180分鐘后血塊與本底的比例達(dá)到最大值?？s寫(xiě)Ac乙醜基Boc叔丁氧羰基Cmpd化合物DMF二甲基甲酰胺ES電子噴霧器FAB快速原子轟擊F"moc芴基甲氧錟基肌C高效液相色鐠儀MALDI-TOF激光解吸作用離子化-飛行時(shí)間構(gòu)成的矩陣Nal萘基丙安酸RCP放射化學(xué)純度RP-肌C反相高效液相色譜儀TFA三氟乙酸TLC薄層色語(yǔ)附困的說(shuō)明困l是以"mTc-化合物5成像困(15，30,60和180分鐘)困2是以"mTc-化合物5成像困(180分鐘)。權(quán)利要求1.式(II)的金屬絡(luò)合物其中p和q是整數(shù)0-14，并且(p和q)在12-14范圍內(nèi)；每一個(gè)B分別獨(dú)立地是一個(gè)氨基酸殘基；和式(II)包括α2-抗纖溶酶的一個(gè)肽片段，選自NQEQVSPYTLLKG，NQEAVSPYTLLKG和NQQQVSPYTLLKG；Z1是保護(hù)基團(tuán)，其是抑制或壓制該肽體內(nèi)代謝的生物相容性基團(tuán)；Z2是金屬絡(luò)合劑(L)；其中Z2的金屬絡(luò)合劑與至少一個(gè)可檢測(cè)部分形成金屬絡(luò)合物，其中該可檢測(cè)部分是一種適合于放射性藥物成像的放射性金屬。2.權(quán)利要求l的金屬絡(luò)合物，其中所述放射性金屬是"m丁c。3.—種人用制劑，其中含有權(quán)利要求1或2的金屬絡(luò)合物。4.權(quán)利奏求1定義的式(II)金屬絡(luò)合物在制備用于診斷血栓形成或栓塞部位的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了賴氨酸和谷氨酰胺合成類似物，其功能在于當(dāng)用可檢測(cè)成分標(biāo)記后可作為纖維蛋白穩(wěn)定酶因子X(jué)IIIa的底物。采用適當(dāng)保護(hù)基可使化合物的敏感性降低到體內(nèi)代謝，尤其是被肽酶代謝的程度，進(jìn)而使這些化合物成為有用的藥劑，用于診斷血栓形成，栓塞，粥樣硬化，炎癥或癌癥。文檔編號(hào)C07K14/78GK101407543SQ20081016660公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期1999年5月14日優(yōu)先權(quán)日1998年5月15日發(fā)明者A·E·斯托雷,A·基布森,B·圭爾博特,I·A·威爾遜,M·門(mén)迪扎巴爾,P·克諾克斯,S·錢皮安申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司