專利名稱：α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué)合成 方法。
(二)
背景技術(shù)：
左乙拉西坦(Levetiracetam)化學(xué)名為(s)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，是由比利時UBC公司開發(fā)的結(jié)構(gòu)與吡拉西坦相關(guān)的第 二代乙酰膽堿激動劑，主要用于治療局限性及繼發(fā)性全身性癲癇，目 前本品已在美國、瑞士、英國上市。左乙拉西坦是一種高效、毒副作 用小的廣譜抗癲癇藥，極具開發(fā)價值，它與多數(shù)抗癲癇藥相比，表現(xiàn) 出較強(qiáng)的抗致癲癇性能，并可有效地控制癲癇的發(fā)作。該藥不僅治療 指數(shù)4艮高，而且藥動學(xué)特征獨特，口服吸收快且安全，生物利用度達(dá) 100%。而oc-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯是合成左乙拉西坦的重
要中間體。
左乙拉西坦的合成根據(jù)文獻(xiàn)報道主要有以下四條合成路線(1) 以L-蛋氨酸為原料,先與曱醇成酯然后氨解得到(s) - oc -氨基-4-曱巰 基丁酰胺再與4-氯丁酸曱酯反應(yīng)成環(huán)后，雷尼鎳脫曱巰基得到左乙拉 西坦(GB: 2225322A, 1990 ); ( 2 )以丙醛為原料與氰化氫加成后氨解 得到2-氨基丁腈再經(jīng)水解，拆分得到(S)-a-氨基丁酰胺再與4-氯丁酰氯成環(huán)得到左乙拉西坦(抗癲癇新藥左乙拉西坦的工藝研究.萬方
數(shù)據(jù)庫，學(xué)位論文全文20020501 ); ( 3 )以oc-吡咯烷酮為原料與乙醛 酸反應(yīng)得到cx -羥基-2-氧代-1-吡咯烷酮乙酸，再與曱醇成酯后得到 a-甲氧基-2-氧代-l-吡咯烷酮乙酸乙酯，接著cc-曱氧基-2-氧代-1-吡咯烷酮乙酸乙酯與三氯化磷發(fā)生囟代反應(yīng)，再與磷酸酯進(jìn)行 Arbuzov反應(yīng)，Horner—Emmons Wittig反應(yīng)4f至J3—p比p各》克酉同一2—丁丈希 酸曱酯，再經(jīng)氫化還原以及氨化得到左乙拉西坦(US20020042508， 2002 ); (4)以a-吡咯烷酮為原料，以三乙基千基氯化銨(TEBA )為 相轉(zhuǎn)移催化劑，在氳化鈉的作用下生成鈉鹽，其鈉鹽再與2-溴代丁酸 曱酯反應(yīng)生成oc-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯，然后水解，拆分， 氨化得到目標(biāo)產(chǎn)物(合A必夢，2005, 13， 91-92)。
上述合成左乙拉西坦工藝路線中，主要存在合成路線長，使用劇 毒(如氰化物)或較為昂貴的試劑(如雷尼鎳)以及對環(huán)境影響大(如 二氯亞砜)和回收困難的原輔料，導(dǎo)致處理步驟相對較多，工藝流程 復(fù)雜，原材料消耗多，總收率低。
本項目采用一種簡潔的合成方法，以吡咯烷酮為起始原料的路 線，使用叔丁醇鈉使得a -吡咯烷酮生成負(fù)離子是本反應(yīng)順利進(jìn)行的 關(guān)鍵。本項目采用叔丁醇鈉使a-吡咯烷酮首先生成鈉鹽再進(jìn)行親核 取代反應(yīng)，而無需相轉(zhuǎn)移催化劑。該工藝路線，具有4喿作簡便、三廢 少、能耗小、成本低、產(chǎn)品的品位高等特點。
傳統(tǒng)a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯合成方法主要以a -吡 咯烷酮為起始原料，以三乙基千基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，相轉(zhuǎn)移催
6化劑的使用使得這條路線的工業(yè)化成本增加。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種具有操作簡便、 三廢少、能耗小、成本低、具有廣泛工業(yè)化前景的左乙拉西坦關(guān)鍵中
間體a -乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的合成工藝路線。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
(1)在惰性氣體保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中，如式(II )所示的a-吡咯烷酮在^k丁醇鈉的作用下，反應(yīng)溫度為0-60。C,反應(yīng)1 ~ 5個小 時；(2 )再在步驟(1)的反應(yīng)體系中加入如式(III)所示的2-溴代 丁酸曱酯在0 15(TC下繼續(xù)反應(yīng)1~20小時，反應(yīng)完畢反應(yīng)液后處 理得a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯，所述的or吡咯烷酮、叔丁 醇鈉、2-溴代丁酸曱酯才殳料物質(zhì)的量比為1: 1~1. 8: 1. 0~1.5。
<formula>formula see original document page 7</formula>
本發(fā)明所述的合成方法的反應(yīng)方程式為:
<formula>formula see original document page 7</formula>
本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為下列任意 一 種或兩種以上任意比例的 混合物Cl ~ C5的卣代烷烴、C2 ~ C8的月旨肪酯、C3 ~ C8的酮、C2 ~ C8的醚、苯、取代苯、二硫化碳、乙腈、硝基曱烷；較優(yōu)選為下列 任意一種或兩種以上任意比例的混合物二氯曱烷、三氯甲烷、l，l-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、l，l，l-三氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷，乙 酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、 乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、 丙酸戊酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫 呋喃、2-曱基四氫呋喃、苯、甲苯、二硫化碳、硝基曱烷、硝基苯、 乙腈、氯苯，二氯苯；更優(yōu)選為下列之一二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、 三氯曱烷、曱苯、乙酸乙酯、丙酮、2-曱基四氫呋喃、硝基甲烷、 氯苯、二氯苯；更優(yōu)選為下列任意一種或兩種以上任意比例的混合物 二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、三氯曱烷、曱苯、乙酸乙酯、丙酮、2-曱基四氫呋喃、硝基曱烷、氯苯、二氯苯；所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量 為a-吡咯烷酮質(zhì)量的2 ~ 20倍。
本發(fā)明所述的惰性氣體為氮氣或氬氣，優(yōu)選為氮氣。
本發(fā)明所述的投料物質(zhì)的量比a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代 丁酸曱酯為1: 1 ~ 1. 8: 1. 0 ~ 1. 5，優(yōu)選為1. 0: 1. 0 ~ 1. 5: 1. 0 ~ 1. 3。
本發(fā)明所述的步驟(l)的反應(yīng)溫度為0-6(TC,優(yōu)選為10~50°C, 反應(yīng)時間為1 5小時，優(yōu)選為1 4小時。
本發(fā)明所述的步驟(2)的反應(yīng)溫度為0~150°C,優(yōu)選為50~ 130°C,反應(yīng)時間為1 20小時，優(yōu)選為1 15小時。
本發(fā)明所述的后處理步驟為反應(yīng)液加水?dāng)嚢枋贵w系分層，水層 用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并進(jìn)行減壓蒸餾得到a-乙基-2-氧代 -l-吡咯烷乙酸甲酯產(chǎn)物。
較具體地，推薦所述a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的制備將叔丁醇鈉置于有機(jī)溶劑中，在常溫下加入oc -吡咯烷酮，在氮氣 保護(hù)下，于室溫反應(yīng)1 4小時。反應(yīng)結(jié)束后，再加入2-溴代丁酸曱 酯，在50~ 13Q。C下繼續(xù)反應(yīng)1 ~ 15小時。反應(yīng)完畢后反應(yīng)液加水?dāng)?拌使體系分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并進(jìn)行減壓蒸餾得 到oc-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯產(chǎn)物。所述的投料場質(zhì)的*比 a-吡咯烷酮；權(quán)丁醇鈉2-溴代丁酸甲酯為1. 0: 1.0-1.5: 1.0~ 1. 3;所述有機(jī)溶劑為下列任意一種或兩種以上任意比例的混合物 丙酮，三氯曱烷、曱苯、1, 2-二氯乙烷、2-曱基四氫呋喃、乙酸 乙酯、硝基曱烷、氯苯，有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量為a-吡咯烷酮質(zhì)量的 2~20倍。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在
本發(fā)明以簡單易得的吡咯烷酮為起始原料，使用^又丁醇鈉使得a -吡咯烷酮生成負(fù)離子是本反應(yīng)順利進(jìn)行的關(guān)鍵。本項目采用^又丁醇 鈉使a -吡咯烷酮首先生成鈉鹽再進(jìn)行親核耳又代反應(yīng)，相比于現(xiàn)有技 術(shù)，使用氫化鈉的和相轉(zhuǎn)移催化劑，本發(fā)明無需相轉(zhuǎn)移催化劑參與反 應(yīng)，具有操作簡便、后處理容易、三廢少、能耗小、成本低、產(chǎn)品的 品位高等優(yōu)點，是一條具有廣泛工業(yè)化前景的合成路線。 具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍不限于此 實施例1
9投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮7敘丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.1, 2-曱基四氫呋喃為溶劑，其用量為a-吡咯烷酮質(zhì) 量的20倍。
在裝有機(jī)械攪拌，回流冷凝管(上接干燥管)，溫度計和恒壓滴 定漏斗的4L的四口燒瓶中，加入4又丁醇鈉(124. 9g ,1. 3 mol)，溶于 1700g 2 -曱基四氫呋喃中以氮氣保護(hù)，在室溫下加入a-吡咯烷酮 (85 g, 1.0 mol),反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度為30°C。反應(yīng)完畢后， 在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯(199.1 g, 1.1 mol),保溫60°C 反應(yīng)8小時，反應(yīng)過程可用TLC監(jiān)測(展開劑石油醚/乙酸乙酯=1: 1，碘缸顯色)。反應(yīng)完畢后加800 mL水?dāng)嚢梵w系分層，水相以少量 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并進(jìn)行減壓蒸餾，得到a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯約163. 0 g，收率88. 1%,純度98. 5%。 實施例2
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.1, a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g),叔丁醇鈉為1.3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯為1.1 mol (199. 1 g) ， 2-曱基四氫 呋喃作溶劑，其用量為1700g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉在溫度為60°C 下反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反 應(yīng)溫度為70°C,反應(yīng)時間3小時。其他操作同實施例1,產(chǎn)品收率 87.4%，純度96. 7%。 實施例3
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為1.0: 1.3: 1.1, oc-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g),;權(quán)丁醇鈉為1.3 mol (124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯為1.1 mol (199. 1 g) ， 2-曱基四氫 呋喃作溶劑，其用量為1700g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉在溫度為0°C 下反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸甲酯，反 應(yīng)溫度為5(TC，反應(yīng)時間15小時。
其他操作同實施例l,產(chǎn)品收率88. 4%，純度97. 7%。 實施例4
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮僅丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.1， a-吡咯烷酮為1. 0 mol (85 g) , ^又丁醇鈉為1.3 mol (124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯為1.1 mol (199. 1 g) ， 2-甲基四氬 呋喃作溶劑，其用量為1700g。 a-吡咯烷酮與Tk丁醇鈉反應(yīng)3小時， 反應(yīng)溫度為10。C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯， 反應(yīng)溫度為8(TC,反應(yīng)時間1小時。
其他操作同實施例l，產(chǎn)品收率86. 4%,純度97. 9%。 實施例5
投料物質(zhì)的量比為oc-吡咯烷酮^又丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.1， a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g) , ^又丁醇鈉為1.3 mol (124. 9 g), 2-溴丁酸曱酯為1.1 mol (199. 1 g) ， 2-曱基四氳 呋喃作溶劑，其用量為1700g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉反應(yīng)4小時， 反應(yīng)溫度為60。C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱面旨， 反應(yīng)溫度為8 (TC,反應(yīng)時間1小時。
其他操作同實施例1,產(chǎn)品收率87.1%,純度96. 6 % 。實施例6
投料物質(zhì)的量比為oc-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸甲酯為 1.0: 1.3: 1.2， a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g)，詐又丁醇鈉為1.3 mol(124. 9g), 2-溴丁酸曱酯為1.2 mol(217.2g), 2-曱基四氫呋 喃作溶劑，其用量為1700g。
a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉反應(yīng)1小時， 反應(yīng)溫度為5 (TC ，反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2 -溴丁酸—甲—酉旨， 反應(yīng)溫度為8(TC，反應(yīng)時間15小時。
其他操作同實施例1，產(chǎn)品收率89. 1 % ,純度98. 1 % 。 實施例7
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.2， a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g)， 一又丁醇鈉為1.3 mo1(124. 9g), 2-溴丁酸曱酯為1.2 mo1(217. 2g), 2-曱基四氫呋 喃作溶劑，其用量為170g。 a-吡咯烷酮與7k丁醇鈉反應(yīng)1小時，反 應(yīng)溫度為40。C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反 應(yīng)溫度為8(TC,反應(yīng)時間10小時。
其他搡作同實施例1 ，產(chǎn)品收率70. 1 % ，純度96.1%。
實施例8
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.0: 1.0， cc-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g), ^又丁醇鈉為1， 0 mol (96.1 g), 2-溴丁酸甲酯為1. 0 mol(181g), 2-曱基四氫呋喃 作溶劑，其用量為I700g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉在反應(yīng)溫度為l(TC
12下反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反 應(yīng)溫度為6(TC，反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例l,產(chǎn)品收率87. 5%，純度98. 7%。 實施例9
投料物質(zhì)的量比為oc-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1. 0: 1. 1: 1. 0， a-吡咯烷酮為1. 0 mol (85 g)，詐又丁醇鈉為1. 1 moia。5. 7 g)， 2-溴丁酸曱酯為1. 0mol(181g), 2-曱基四氬呋喃 作溶劑，其用量為1700g。 a-吡咯烷酮與4又丁醇鈉反應(yīng)3小時，反 應(yīng)溫度為0°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸甲酯，反 應(yīng)溫度為60°C,反應(yīng)時間8小時。
其他4喿作同實施例1，產(chǎn)品收率86. 3%，純度97. 8%。 實施例10
投料物質(zhì)的量比為oc-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.2: 1.0， a-吡咯烷酮為1.0 mol(S5 g),，權(quán)丁醇鈉為1.2 mo1(115. 3g)， 2-溴丁酸曱酯為1. 0 mol(181g), 2-曱基四氳呋喃 作溶劑，其用量為1700g。 a-吡咯烷酮與ik丁醇鈉在室溫下反應(yīng)3 小時，反應(yīng)溫度為30°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸 曱酯，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例1 ，產(chǎn)品收率87. 8 % ，純度97. 7 % 。 實施例11
投料物質(zhì)的量比為oc-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸甲酯為 1.0: 1.3: 1.0, a-吡咯烷酮為1.0 raol (85 g)，叔丁醇鈉為1.3mol(124.9g)， 2-溴丁酸曱酯為1. 0 mol(181g), 2-曱基四氫呋喃 作溶劑，其用量為1700g。 oc-吡咯烷酮與叔丁醇鈉在室溫下反應(yīng)3 小時，反應(yīng)溫度為30°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸 曱酯，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例1 ，產(chǎn)品收率88. 8 % ,純度97.2%。 實施例12
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1. 0: 1. 5: 1. 0, a-吡咯烷酮為1. 0 mol (85 g) , ^又丁醇鈉為1. 5 mo1(144. lg)， 2-溴丁酸曱酯為1. 0mol(181g), 2-曱基四氫呋喃 作溶劑，其用量為1700g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉反應(yīng)3小時，反 應(yīng)溫度為30。C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反 應(yīng)溫度為6(TC,反應(yīng)時間8小時。
其他操:作同實施例l,產(chǎn)品收率88. 9%，純度97. 1%。 實施例13
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.5: 1.2， a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g)，，又丁醇鈉為1.5 mol (144. 1 g) ， 2 -溴丁酸曱酯為1, 2 mol (217. 2g) ， 2 -曱基四氬呋 喃作溶劑，其用量為1700g。
a-吡咯烷酮與ik丁醇鈉反應(yīng)3小時， 反應(yīng)溫度為3(TC,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯， 反應(yīng)溫度為6 (TC ,反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例1,產(chǎn)品收率88. 2 % ，純度97. 0 % 。 實施例14叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.5: 1.3, a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g),:，又丁醇鈉為1.5 mol(144.1g), 2-溴丁酸曱酯為1.2 mol(235.3g), 2-曱基四氫呋 喃作溶劑，其用量為1700g。
a-吡咯烷酮與^又丁醇鈉反應(yīng)3小時， 反應(yīng)溫度為30。C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酉旨， 反應(yīng)溫度為6(TC,反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例l，產(chǎn)品收率89. 9%，純度97. 3%。 實施例15
投料物質(zhì)的量比為cx-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.8: 1.5, a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g),誅又丁醇鈉為1.8 mol(173. 0g)， 2-溴丁酸甲酯為1.5 mol (271. 5g) , 2-曱基四氫呋 喃作溶劑，其用量為1700g。
a-吡咯烷酮與^又丁醇鈉反應(yīng)3小時， 反應(yīng)溫度為3(TC,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸甲酯， 反應(yīng)溫度為60°C,反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例l，產(chǎn)品收率89，4%，純度98. 3%。
實施例16
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮'.叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g) , #又丁醇鈉為1.3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸甲酯為1.2 mol (217. 2g),丙酮作溶劑， 其用量為1360g。
a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度為 30°C，反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反應(yīng)溫度為
1556°C,反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例l,產(chǎn)品收率60. 4%,純度97. 7%。 實施例17
投料物質(zhì)的量比為ot-吡咯烷酮4又丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.2, cx-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g)， 一又丁醇鈉為1.3 mol (124. 9 g), 2-溴丁酸曱酉旨為1.2 mol (217. 2g)，三氯曱烷作溶 劑，其用量為1360g。 oc-吡咯烷酮與叔丁醇鈉反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫 度為30。C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反應(yīng)溫 度為6rc,反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例l,產(chǎn)品收率70. 0%，純度98. 0%。 實施例18
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸甲酯為 1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g), #又丁醇鈉為1.3 mol (124. 9 g), 2-溴丁酸甲酯為1.2 mol (217. 2g),乙酸乙酯作溶 劑，其用量為1360g。 a-吡咯烷酮與A又丁醇鈉反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫 度為30°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反應(yīng)溫 度為8(TC,反應(yīng)時間8小時。
其他操作同實施例l,產(chǎn)品收率80. 0%，純度96. 8%。 實施例19
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮 一又丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮為1.0 mol (85 g),詐又丁醇鈉為1.3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯為1.2 mol (217. 2g) ， 1，2-二氯乙烷作溶劑，其用量為1360g。 a-吡咯烷酮與:k丁醇鈉反應(yīng)3小時，反 應(yīng)溫度為3(TC,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反 應(yīng)溫度為83°C,反應(yīng)時間5小時。
其他操作同實施例l，產(chǎn)品收率87. 2%,純度97. 9%。 實施例20
投料物質(zhì)的量比為—a-口比p^ni:' ^np^n—代丁酸甲酯為
1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮為1.0 mmol (85 g),叔丁醇鈉為1.3 mol(124.9 g)， 2-溴丁酸曱酯為1.2 mol(217. 2g),硝基甲烷作溶 劑，其用量為1360g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫 度為30°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反應(yīng)溫 度為102°C,反應(yīng)時間5小時。
其他操作同實施例1 ，產(chǎn)品收率86.2%,純度95.9%。 實施例21
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為 1. 0: 1. 3: 1. 2, cc-吡略烷酮為1. 0 mmol (85 g),誅又丁醇鈉為1. 3 mol(124. 9 g), 2-溴丁酸曱酯為1.2 mol (217. 2g),甲苯作溶劑， 其用量為1360g。 a-吡咯烷酮與^又丁醇鈉反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度為 50°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反應(yīng)溫度為 ll(TC，反應(yīng)時間5小時。
其他操作同實施例1 ，產(chǎn)品收率85.9%，純度96. 9 % 。 實施例22
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸曱酯為1. 0: 1. 3: 1. 2, oc-吡咯烷酮為1. 0 mraol (85 g) ， 4又丁醇鈉為1. 3 mol(124. 9 g), 2-溴丁酸甲酯為1.2 mol (217, 2g),氯苯作溶劑， 其用量為1360g。
a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度為 50°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸甲酯，反應(yīng)溫度為 130°C，反應(yīng)時間5小時。
一—3他操作同實施例1,產(chǎn)品收率86. 6 °7。，純度97. 7 % 。 實施例23
投料物質(zhì)的量比為a-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸甲酯為 1. 0: 1. 3: 1. 2, oc-吡咯烷酮為1. 0 mmol (85 g), 4又丁醇鈉為1. 3 mo"124.9g), 2-溴丁酸曱酯為1. 2 mo1(217. 2g)， 二氯苯作溶劑， 其用量為1360g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉在室溫下反應(yīng)3小時，反 應(yīng)溫度為50。C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼續(xù)加入2-溴丁酸甲酯，反 應(yīng)溫度為150°C,反應(yīng)時間5小時。
其他操作同實施例1 ，產(chǎn)品收率84. 4 % ,純度98.2%。 實施例24
投料物質(zhì)的量比為oc-吡咯烷酮叔丁醇鈉2-溴代丁酸甲酯為 1. 0: 1. 3: 1. 2， a-他p各烷酮為1. 0 mmol (85 g), ^又丁醇鈉為1. 3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸甲酯為1.2 mol (217. 2g),以氬氣為惰性 氣體，二氯甲烷作溶劑，其用量為1360g。 a-吡咯烷酮與叔丁醇鈉 在室溫下反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度為30°C,反應(yīng)完畢后，在體系中繼 續(xù)加入2-溴丁酸曱酯，反應(yīng)溫度為0。C,反應(yīng)時間10小時。
其他操作同實施例l,產(chǎn)品收率80. 4%,純度97. 1%。
18
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)所示的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的方法是(1)在惰性氣體保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中，如式(II)所示的α-吡咯烷酮在叔丁醇鈉的作用下，反應(yīng)溫度為0-60℃，反應(yīng)1～5個小時；(2)再在步驟(1)的反應(yīng)體系中加入如式(III)所示的2-溴代丁酸甲酯在0～150℃下繼續(xù)反應(yīng)1～20小時，反應(yīng)完畢反應(yīng)液后處理得α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯，所述的α-吡咯烷酮、叔丁醇鈉、2-溴代丁酸甲酯投料物質(zhì)的量比為1∶1～1.8∶1.0～1.5，所述的有機(jī)溶劑為下列任意一種或兩種以上任意比例的混合物C1～C5的鹵代烷烴、C2～C8的脂肪酯、C3～C8的酮、C2～C8的醚、苯、取代苯、二硫化碳、乙腈、硝基甲烷；
2.如權(quán)利要求1所述的oc-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué) 合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列任意一種或兩種以 上任意比例的混合物二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化碳、l，l-二 氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷，乙 酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異 丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮、乙醚、丙醚、異丙 醚、丁醚、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、苯、曱苯、二硫化碳、 硝基曱烷、硝基苯、乙腈、氯苯、二氯苯。
3. 如權(quán)利要求2所述的cx-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué)合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為下列任意一種或兩種以上任意比例的混合物二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、三氯曱烷、曱苯、 乙酸乙酯、丙酮、2-曱基四氫呋喃、硝基曱烷、氯苯、二氯苯。
4. 如權(quán)利要求1所述的a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué) 合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量為a-吡咯烷酮質(zhì) 量的2~20倍。
5. 如權(quán)利要求4所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué) 合成方法，其特征在于所述的投料物質(zhì)的量比a-吡咯烷酮，權(quán)丁 醇鈉2-溴代丁酸曱酯為1. 0: 1.0-1.5: 1. 0~1.3。
6. 如權(quán)利要求1所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué) 合成方法，其特征在于所述的步驟(1)的反應(yīng)溫度為10~50°C， 反應(yīng)時間為1 ~ 4小時。
7. 如權(quán)利要求1所述的a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué) 合成方法，其特征在于所述的步驟(2)的反應(yīng)溫度為50~130°C, 反應(yīng)時間為1 - 15小時。
8. 如權(quán)利要求1所述的a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸甲酯的化學(xué) 合成方法，其特征在于所述的惰性氣體為氮氣。
9. 如權(quán)利要求1所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的后處理步驟為反應(yīng)液加水?dāng)嚢枋?體系分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并進(jìn)行減壓蒸餾得 到a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯。
10.如權(quán)利要求1所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化學(xué) 合成方法，其特征在于所述的方法為將叔丁醇鈉置于有機(jī)溶劑 中，在常溫下加入a-吡咯烷酮，在氮氣保護(hù)下，于室溫反應(yīng)1 4 小時；再加入2-溴代丁酸甲酯，在50 130。C下繼續(xù)反應(yīng)1~15 小時，反應(yīng)完畢后反應(yīng)液加水?dāng)嚢枋贵w系分層，水層用乙酸乙酯 萃取，合并有機(jī)相并進(jìn)行減壓蒸餾得到a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷 乙酸曱酯產(chǎn)物；所述的"^殳料物質(zhì)的量比a-吡咯烷酮；k丁醇鈉 2-澳代丁酸曱酯為1.0: 1.0-1.5: 1.0-1.3;所述有機(jī)溶劑為 下列任意一種或兩種以上任意比例的混合物丙酮，三氯曱烷、 曱苯、1, 2-二氯乙烷、2-曱基四氫呋喃、乙酸乙酯、硝基曱烷、 氯苯，有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量為a-吡咯烷酮質(zhì)量的2~20倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的化學(xué)合成方法，包括如下步驟(1)在惰性氣體保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中，如式(II)所示的α-吡咯烷酮在叔丁醇鈉的作用下，反應(yīng)溫度為0-60℃，反應(yīng)1～5個小時；(2)再在步驟(1)的反應(yīng)體系中加入如式(III)所示的2-溴代丁酸甲酯在0～150℃下繼續(xù)反應(yīng)1～20小時，反應(yīng)完畢反應(yīng)液后處理得α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯。本發(fā)明采用叔丁醇鈉使α-吡咯烷酮首先生成鈉鹽再進(jìn)行親核取代反應(yīng)，相比于現(xiàn)有技術(shù)，使用氫化鈉的和相轉(zhuǎn)移催化劑，本發(fā)明無需相轉(zhuǎn)移催化劑參與反應(yīng)，具有操作簡便、后處理容易、三廢少、能耗小、成本低、產(chǎn)品的品位高等優(yōu)點，是一條具有廣泛工業(yè)化前景的合成路線。
文檔編號C07D207/00GK101445476SQ20081016392
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者李堅軍, 翁意意, 蘇為科 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)