專利名稱：一種(r)-托利洛爾的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)物的合成方法，具體地說(shuō)是涉及一種(7 >托利洛爾的合 成方法。
技術(shù)背景托利洛爾(Betasantin,Toliprolol)，又名甲苯心安，化學(xué)名為(K，》-l-異丙胺基 -3-間甲苯氧基-2-丙醇。它屬于無(wú)內(nèi)在活性,有膜穩(wěn)定作用的非選擇性(3—受體阻 斷劑。卩一受體阻斷劑是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的一類治療心血管疾病的藥物， 在對(duì)抗心絞痛、心律失常和高血壓上顯示了良好效果，其重要性已得到全球醫(yī) 藥界的認(rèn)可，已成為治療心血管疾病的基本藥物之一。在對(duì)抗心力衰竭和心肌 梗塞上效果尤其突出，是當(dāng)前治療慢性心力衰竭和心肌梗死的重要手段。目前，該藥在臨床上主要是以消旋體形式供給的，而藥理學(xué)研究表明(/iWed Ozem33:l):々一受體阻斷劑類藥物，其不同對(duì)映異構(gòu)體對(duì)"一受體的阻斷作用 相差很大，有些產(chǎn)品，其對(duì)映異構(gòu)體具有不同的藥理活性。近年來(lái)，隨著合成 技術(shù)的發(fā)展和用藥安全性要求的提高，提供單一異構(gòu)體形式的手性藥物已成為 醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)和新的要求。傳統(tǒng)的(^-托利洛爾的合成方法(British Pat.No.l，069，343; GB: 1,136,919) 是以二(對(duì)甲苯基)-D-酒石酸拆分外消旋托利洛爾，通過(guò)分步結(jié)晶的辦法得到(7 」-托利洛爾二(對(duì)甲苯基)-D-酒石酸鹽，再調(diào)堿得到(7 >托利洛爾。該方法需要化學(xué) 計(jì)量的手性試劑，且該試劑價(jià)格昂貴，不適于工業(yè)化應(yīng)用。 發(fā)明內(nèi)容為了克服背景技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)物收率 和光學(xué)純度高且生產(chǎn)成本低的一種(^-托利洛爾的合成方法。 本發(fā)明采用技術(shù)方案如下該方法的步驟如下a) 將間甲酚溶于有機(jī)溶劑中，與氫氧化鈉和^-3-氯-l,2-丙二醇的摩爾比為 1:1.1 2.0:1.3 4，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，于55 85。C反應(yīng)3 10小時(shí)，趁熱 過(guò)濾，重結(jié)晶得⑧-3-間甲苯氧基-l，2-丙二醇。b) 將(^-3-間甲苯氧基-l，2-丙二醇溶于二氯甲烷中，與氯化亞砜的摩爾比為 1:1.0 L5，于-15 5。C滴加氯化亞砜，滴畢，-10 25°(:反應(yīng)0.5 5小時(shí)，萃取， 干燥，濃縮得淺黃色液體0>4-間甲苯氧甲基-1，3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物。c) r59-4-間甲苯氧甲基-l,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物與異丙胺以1: 20 100 摩爾比溶于有機(jī)溶劑中，50 9(TC反應(yīng)3 10小時(shí)，濃縮、堿液溶解、萃取、 干燥、重結(jié)晶得白色固體0>1-異丙胺基-3-間甲苯氧基-2-丙醇。在a)步驟中所述的有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、異丙醇、N,N-二甲基 甲酰胺或叔丁醇；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或 四丁基硫酸氫銨；所述的重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲 烷、石油醚、乙酸乙酯、環(huán)己烷和四氯化碳中的一種或兩種。在c)步驟中所述的有機(jī)溶劑為乙腈、乙醇、1，2-二氯乙垸、N，N-二甲基甲 酰胺、甲苯、二氧六環(huán)或二甲基亞砜；所述的堿液為摩爾濃度為0.5 2的氫氧 化鈉溶液、0.5 2的氫氧化鉀溶液、0.5 3的碳酸鈉溶液或飽和0.5 3的碳酸 氫鈉溶液；所述的重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石 油醚、乙酸乙酯、環(huán)己烷、甲苯或四氯化碳。本發(fā)明與背景技術(shù)相比具有的有益效果是1) 手性Salen-Com催化劑催化水解動(dòng)力學(xué)拆分末端環(huán)氧氯化物技術(shù)的應(yīng)用， 可以方便、經(jīng)濟(jì)地得到高光學(xué)純的末端環(huán)氧化物和二醇。的-3-氯-l,2-丙二醇已 經(jīng)成為一種廉價(jià)、易得的化工原料。2) 文獻(xiàn)<formula>formula see original document page 4</formula>艮道部分3-芳氧基-l,2-丙二醇具有自我拆分的能力。而我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，f^-3-間甲苯氧 基-l,2-丙二醇的光學(xué)純度可以通過(guò)重結(jié)晶的方法得以提高。"j-3-間甲苯氧基 -1,2-丙二醇與氯化亞砜反應(yīng)成環(huán)，生成亞硫酸酯后，再與異丙胺縮合生成(^)-托 利洛爾，既可以有效地保持f^-3-間甲苯氧基-l,2-丙二醇的構(gòu)型，又減少了由于 2—羥基取代和雙羥基取代所產(chǎn)生的副產(chǎn)物，故該方法目標(biāo)產(chǎn)物的光學(xué)純度和收 率都較高。3)該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，周期短，有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更好地說(shuō)明，舉實(shí)施例如下 實(shí)施例l:(^-托利洛爾(化合物3)的制備 (1 )制備化合物1[術(shù)-3-間甲苯氧基-l，2-丙二醇]將間甲酚(10.8g， O.lmol)溶于120mL無(wú)水乙醇中，室溫下分批加入氫氧 化鈉(5.1g， 0.13mol)，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(0.16g， 0.5mmo1)， 滴加(KJ-3-氯-l,2-丙二醇(14.4g， 0.13mol)，滴畢，70 73'C反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng) 完畢，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得白色固體(^-3-間甲苯氧基-1,2-丙二醇14.8g，收率81.2%，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下mp 60-62。C， [a]D20=-9.5(c l.O，EtOH); iHNMR(400MHz， CDC13) 5(ppm): 2.33(s，3H,CH3)，3.71-3.84(m,2H，涯OH),4.04陽(yáng)4.06(m, 2H, ArOCH》,4.11-4.13 (m， 1H, CH), 6.72-7.20(m,4H,ArH); IR (KBr)cm":3390， 2930, 1610, 1590， 1490， 1453, 1290, 1160， 1056, 923, 770, 690; CI誦MS:183(M+1)。(2)制備化合物2 [ CJ-4-間甲苯氧甲基-1,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物]將化合物1 (9.1g， 0.05mol)溶于70mL二氯甲烷中，控溫-5 0'C滴加氯 化亞砜(6.5g， 0.055mol)和10mL 二氯甲垸的混合溶液，滴畢，控溫0 5。C反 應(yīng)約5小時(shí)，反應(yīng)完畢后，緩慢加入60mL水,分層，二氯甲烷(50mlX3)萃取， 合并有機(jī)層，水(60mLx2)洗有機(jī)層，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得 淺黃色液體"入4-間甲苯氧甲基-l，3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物10.8g，收率94.4%， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下氣相色譜含量含量97.8%(分析條件為柱長(zhǎng)30m，直徑0.25mm的AT*SE-30 毛細(xì)管柱；氫火焰檢測(cè)；柱溫250°C，監(jiān)測(cè)器溫度280°C;載氣為N2，流速 30ml/min ，氫氣流速1.5ml/min) ;[a]D2Q=-47.3(c 1.0， EtOH); tHNMR(400MHz,CDCl3)5(ppm): 2.03(s，3H,CH3), 4.65-5.27(m,2H, ArOCH2), 3.98-4.50(m,3H), 6.69國(guó)7.25(m， 4H, ArH)。(3)制備化合物3 [W-托利洛爾] 將化合物2 (2.3g， O.Olmol)和異丙胺(17mL， 0.20mol)溶于34mL DMF 中，60 70"C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢,先常壓回收異丙胺，再減壓回收DMF,加入 60mL 1M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水 Na2S04干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，石油醚重結(jié)晶得白色固體^^-托利洛爾 1.83g，收率82.1%，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下mp 53-55 °C; [a]D20=+9.9(c 1.0, EtOH); iHNMR(400MHz， CDC13) S(ppm): 1.09(d, J=6.4, 6H,(CH3)2), 2.31(s, 3H,CH3), 2.72-2.75 (m， 1H，CH)， 2.78-2.90 (m,2H,CH2NH), 3.96-4.03(m,3H,ArOCH ，CH), 6.70-7.18(m,4H, ArH) 。 IR (KBr)cm":3430， 3306， 2924， 2874， 1680， 1581， 1470， 1383， 1291， 1255， 895， 766， 687。 CI-MS: 224(M+1)。實(shí)施例2:(1) 制備化合物1 [rW-3-間甲苯氧基-l，2-丙二醇]將間甲酚(10.8g， O.lmol)溶于120mL無(wú)水甲醇中，室溫下分批加入氫氧 化鈉(8.0g， 0.2mol)，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(0.16g， 0.5mmol)， 滴加(7 」-3-氯-l,2-丙二醇(25.4g， 0.23mol)，滴畢，55 60。C反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng) 完畢，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮，無(wú)水乙醇和四氯化碳(V:V=5:95)重結(jié)晶得 白色固體(7 」-3-間甲苯氧基-l,2-丙二醇14.9g，收率81.6%， mp 60-62°C ， [a]D2()=-9.3(;c l.O，EtOH)。(2) 制備化合物2 [ "J-4-間甲苯氧甲基-1,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物] 將化合物l (9.1g， 0.05mol)溶于70mL二氯甲烷中，控溫-15 -10。C滴加氯化亞砜(8.8g， 0.074mol)和lOmL二氯甲烷的混合溶液，滴畢，控溫5 1(TC 反應(yīng)約1.5小時(shí)，反應(yīng)完畢后，緩慢加入60mL水,分層，二氯甲烷(50mLx3)萃 取，合并有機(jī)層，水(60mLx2)洗有機(jī)層，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，減壓濃 縮得淺黃色液體(5J-4-間甲苯氧甲基-1，3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物10.9g，收率 95.3%，氣相色譜含量含量97.3%， [a]D2Q=-47.2(cl.0,EtOH)。 G)制備化合物3 [(7 >托利洛爾] 將化合物2 (2.3g， O.Olmol)和異丙胺(85mL， l.Omol)溶于34mL乙腈中， 50 60。C反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)完畢,先常壓回收異丙胺，再減壓回收乙腈，加入 60mL 2M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水 Na2S04干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，甲苯重結(jié)晶得白色固體(7 >托利洛爾 1.86g，收率83.4%， mp53畫55。C; [a]D20=+9.9(c 1.0, EtOH)。實(shí)施例3:(1) 制備化合物1 [⑧-3-間甲苯氧基-l,2-丙二醇]將間甲酚(10.8g， O.lmol)溶于120mL異丙醇中，室溫下分批加入氫氧化 鈉(6.0g， 0.15mol)，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(0.16g， 0.5mmo1)，滴 加(^)-3-氯-l,2-丙二醇(44.3g， 0.4mol)，滴畢，80 85"反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢， 趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮，環(huán)己焼重結(jié)晶得白色固體f^-3-間甲苯氧基-l,2-丙二 醇15.1g，收率82.8%， mp60-62。C， [a]D20=-9.5(c l.O，EtOH)。(2) 制備化合物2 ["入4-間甲苯氧甲基-l,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物] 將化合物1 (9.1g， 0.05mol)溶于70mL 二氯甲烷中，控溫0 5'C滴加氯化亞砜(7.7g， 0.065mol)和lOmL二氯甲烷的混合溶液，滴畢，控溫20 25。C 反應(yīng)約0.5小時(shí)，反應(yīng)完畢后，緩慢加入60mL水,分層，二氯甲垸(50mLx3)萃 取，合并有機(jī)層，水(60mLx2)洗有機(jī)層，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，減壓濃 縮得淺黃色液體"9-4-間甲苯氧甲基-1,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物10.4g，收率 90.9%，氣相色譜含量含量97.3%， [a]D加二47,3(c l.O,EtOH)。(3) 制備化合物3 [f^-托利洛爾]將化合物2 (2.3g， O.Olmol)和異丙胺(34mL， 0.40mol)溶于50mLDMSO 中，80 90。C反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢,先常壓回收異丙胺，再減壓回收DMSO， 加入60mL 1.5M的KOH溶液溶解，乙酸乙酯(50m!X3)萃取，合并有機(jī)層， 無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，環(huán)己烷重結(jié)晶得白色固體n托 利洛爾1.82g，收率81.7%， mp 53-55。C; [a]D2()=+9.8(c 1.0,EtOH)。
權(quán)利要求
1、一種(R)-托利洛爾的合成方法，其特征在于該方法的步驟如下a)將間甲酚溶于有機(jī)溶劑中，與氫氧化鈉和(R)-3-氯-1，2-丙二醇的摩爾比為1∶1.1～2.0∶1.3～4，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，于55～85℃反應(yīng)3～10小時(shí)，趁熱過(guò)濾，重結(jié)晶得(R)-3-間甲苯氧基-1，2-丙二醇。b)將(R)-3-間甲苯氧基-1，2-丙二醇溶于二氯甲烷中，與氯化亞砜的摩爾比為1∶1.0～1.5，于-15～5℃滴加氯化亞砜，滴畢，-10～25℃反應(yīng)0.5～5小時(shí)，萃取，干燥，濃縮得淺黃色液體(S)-4-間甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物。c)(S)-4-間甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物與異丙胺以1∶20～100摩爾比溶于有機(jī)溶劑中，50～90℃反應(yīng)3～10小時(shí)，濃縮、堿液溶解、萃取、干燥、重結(jié)晶得白色固體(R)-1-異丙胺基-3-間甲苯氧基-2-丙醇。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(^-托利洛爾的合成方法，其特征在于在a)步 驟中所述的有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或叔 丁醇；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基硫酸 氫銨；所述的重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、 乙酸乙酯、環(huán)己烷和四氯化碳中的一種或兩種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(^-托利洛爾的合成方法，其特征在于在c)步 驟中所述的有機(jī)溶劑為乙腈、乙醇、1，2-二氯乙垸、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、 二氧六環(huán)或二甲基亞砜;所述的堿液為摩爾濃度為0.5 2的氫氧化鈉溶液、0.5 2的氫氧化鉀溶液、0.5 3的碳酸鈉溶液或飽和碳酸氫鈉溶液；所述的重結(jié)晶所 用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環(huán)己烷、 甲苯或四氯化碳。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(R)-托利洛爾的合成方法。該方法以間甲酚和高光學(xué)純的(R)-3-氯-1，2-丙二醇為原料，經(jīng)縮合、氯化亞砜環(huán)化、異丙胺化開環(huán)得到高對(duì)映體純的(R)-托利洛爾。該合成方法原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，周期短，產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度高，有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C217/30GK101219960SQ20081005948
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者宋光偉, 朱錦桃, 燕 王, 王朝陽(yáng) 申請(qǐng)人:浙江理工大學(xué)