專利名稱：：具有快速皮膚和生物膜穿透速度的非甾體抗炎藥的前藥及其新的醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及帶有正電荷和水溶性的非甾體抗炎藥(NSAIAs)前藥的設計和制備，這些前藥可快速穿透皮膚、疤痕、血奶屏障、和血腦屏障，本發(fā)明還涉及這些前藥的新用途，用于治療和預防糖尿病(i型和n型)、血糖異常和血脂異常、中風、心肌梗塞及其它心臟及血管疾病，阿爾茲海默癥、帕金森氏病及其它神經(jīng)退行性疾病，牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮病、蕭格侖癥候群、類風濕性關節(jié)炎、多肌炎、硬皮病、橋本氏甲狀腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病(Addisondisease)、白癲風、惡性貧血、血管球性腎炎，和肺纖維化、多發(fā)性硬化(MS)、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、及其它自身免疫性疾病，肌萎縮側索硬化(ALS)，眼咽肌營養(yǎng)不良(OPMD)，肌強直性營養(yǎng)不良(MD)，杜馨氏肌肉失養(yǎng)癥(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM)、及其它肌肉疾病，痔瘡、發(fā)炎的痔瘡、輻照后(人工性)直腸炎、慢性潰瘍性結腸炎、隱窩炎、及其它肛門直腸的炎癥狀態(tài)，和肛門瘙癢、前列腺炎、前列腺膀胱炎、靜脈曲張、自身免疫性肝炎，自身免疫性腎炎，結腸直腸炎癥、腸炎、靜脈炎、血管炎癥及其它炎癥、皮膚癌、乳腺癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及其它呼吸系統(tǒng)癌癥、子宮癌、生殖癌、泌尿器官癌癥、白血病及其它血液及淋巴組織癌癥及其它癌癥，疤痕、異常血管皮膚病變、胎記、黑痣(色素痣)、皮膚下垂、老年斑(褐黃斑)、及其它皮膚病。這些前藥可無需任何皮膚滲透促進劑即可直接透皮給藥。
背景技術：
：非甾體抗炎藥用于緩解類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和強直性脊柱炎的跡象和癥狀。非甾體抗炎藥被單獨地或作為輔助藥物用于治療膽絞痛，發(fā)燒和外陰切開術后的疼痛。它也被用于治療痛風，急性偏頭痛和腎絞痛，并用于治療病人在白內障摘除術后的發(fā)炎。阿司匹林可用于預防心臟和血管疾病。然而，使用非甾體抗炎藥會產(chǎn)生許多副反應，最主要的是胃腸消化道不適如消化不良，胃與十二指腸出血，胃潰瘍和胃炎。Fishman(Fishman;Robert、U.S.Pat.No.7,052,715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產(chǎn)生的疼痛或炎癥，血液循環(huán)中的藥物濃度必須達到很高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向作用于疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman和許多其他人(VanEngelen等，美國專利號6,416,772;Macrides等，美國專利號6，346,278;Kirby等，美國專利號6,444,234、Pearson等，美國專利號6,528,040、以及Botknecht等，美國專利號5,885,597)嘗試過通過制劑的方法開發(fā)一種透皮給藥傳遞系統(tǒng)。Song等人開發(fā)了一種含有雙氯芬酸二乙銨鹽的抗炎鎮(zhèn)靜劑的透皮藥物傳遞系統(tǒng)(Song等，美國專利號6，723,337)。Donati等人開發(fā)了一種局部使用的含有肝素和雙氯芬酸的藥膏(Donati等，美國專利號6，592,891)。Kawaj傳人丌發(fā)了--種含有雙氯芬酸鈉的外用油狀貼片(Kawaji等，美國專利號6,262,121)。Effing等開發(fā)了透皮傳遞雙氯酚酸的器材(Effing等，美國專利號6,193,996)。然而，通過制劑的方法難以將非吊體抗炎藥傳遞入宿主體內并達到治療有效血漿濃度。SusanMilosovich等設計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮酯鹽酸鹽(TSBH),其具有一脂溶性的部分和一個在生理pH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度是母藥(TS)的近60倍[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)。技術問題某些非留體抗炎藥作為藥用已經(jīng)100多年。非甾體抗炎藥用于緩解類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的跡象和癥狀，緩解中輕度疼痛，退燒和治療月經(jīng)疼痛。它們是世界上使用最廣泛的藥物。然而，使用非甾體抗炎藥會產(chǎn)生許多副作用，i王要的是胃腸道不適如消化不良，胃灼熱、嘔吐、胃與十二指腸出血，胃潰瘍和胃炎。非甾體抗炎藥引發(fā)的胃與十二指腸出血往往是無痛的，但是會引起大便出血和持續(xù)的缺鐵性貧血。透皮給藥系統(tǒng)可幫助避免藥物直接損傷胃腸道，以及避免藥物在胃腸道及肝臟中由于"首過"效應引起的藥物失活。通過使用皮膚滲透促進劑的傳統(tǒng)透皮給藥劑型存在許多局限性。首先，藥物穿透皮膚的速度很慢(以/ig/ci^/h為計量單位)。其次，大量的皮膚滲透促進劑進入宿主體內可能會導致非常嚴重的副作用。解決方案透皮給藥系統(tǒng)可幫助避免藥物直接損傷胃腸道，以及避免藥物在胃腸道及肝臟中由于"首過"效應引起藥物失活。通過使用皮膚滲透促進劑的傳統(tǒng)透皮給藥劑型存在許多局限性。首先，藥物穿透^膚的速度很慢(以/xg/i^/h為計量單位)。其次，大量的皮膚滲透促進劑進入宿主體內可能會導致額外的副作用。第三，在通過使用皮膚滲透促進劑的傳統(tǒng)透皮給藥劑型中，雖然制劑中高濃度的滲透促進劑可幫助藥物穿過皮膚，但當滲透促進劑和藥物進入皮膚后，滲透促進劑的濃度會被顯著稀釋，從而不能幫助藥物分子跨過更多的生物膜，因此藥物分子會在皮下脂肪層聚集，而聚集的藥物可能會導致非常嚴重甚至是致命的副作用。藥物的生物利用度可衡量給藥后的藥物進入系統(tǒng)循環(huán)的相對量。但是大多數(shù)藥物的"作用位點"并不在系統(tǒng)循環(huán)。即使藥物分子到達了系統(tǒng)循環(huán)，它們也必須穿過更多的生物膜，這些生物膜比胃腸道黏膜更難以穿過，而且藥物在到達所謂"作用位點"的難以達到的區(qū)域之前會與細胞間和細胞內的液體相互作用；因此大多數(shù)藥物在到達"作用位點"前就會被腸粘膜，肝臟，血液、腎臟和肺代謝。這一情況不僅造成了較低的藥理效應，而且也會對腸粘膜，血液、肝臟，腎臟和肺產(chǎn)生毒性負擔。如果我們能提高藥物穿過各種生物膜的速度，藥物的藥理效應和臨床效果可以大大提高，因此所需的藥物劑畺更少，產(chǎn)生的副作用更少。由于前藥具有很快的皮膚穿透和生物膜穿透的速率，因此這些前藥的透皮給藥系統(tǒng)不僅可以用于治療局部的疾病而且可以治療系統(tǒng)性的疾病。因為前藥的療效比母藥提高了幾十倍或幾百倍，所以只需要常規(guī)用藥劑量的幾十分之一或幾百分之一，而且產(chǎn)生的副作用更少。這些不僅對透皮給藥大有益處，而且也有利于其它藥物傳遞系統(tǒng)(如口服、皮下給藥、靜脈給藥、吸入給藥和鼻腔給藥)。27我們發(fā)現(xiàn)具有一個親脂部分和一個在生理pH值時可以質子化形式存在的一級胺、二級胺，或三級胺基團(優(yōu)選三級胺基團)(親水部分)的藥物能以極快的速度(gmg/a^/h為計量單位)穿透皮膚，疤痕，血-腦屏障和血-奶屏障。設計這些非甾體抗炎藥的前藥的原則有:1.前藥必須有一個親脂部分和一個在生理pH值時可以質子化形式存在的一級胺、二級胺，或三級胺基團(優(yōu)選三級胺基團)(親水部分)。2.每個非甾體抗炎藥的前藥中應當只有一個或二個(優(yōu)選一個)在生理pH時可以質子化形式存在的一級、二級或三級胺基團(親水部分)。3.—級胺、二級胺或三級胺基團的主要作用是幫助藥物分子透過皮膚、疤痕、生物膜、血腦屏障、血奶屏障和其他屏障。一級胺、二級胺或三級胺基團可以是無毒的且不影響母藥的生物活性的任何結構。我們已經(jīng)在多個專利(國際專利申請?zhí)朠CT/IB2006/052732、PCT/IB2006/052318、PCT/IB2006/052815、PCT/IB2006/052563、PCT/IB2006/052575、PCT/IB2006/053741、PCT/IB2006/053091、PCT/IB2006/0530卯、PCT/IB2006/052549)中公開了具有通式(1)"結構式l"的全部非留體抗炎藥的某些前藥。Ch咖11r—YXYN、HAO結構式1其中，R代表支鏈或直鏈-(CH2)n-，n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、…，在-(CBbV中，任何CH2可以被0，S，NRg，CH=CH,C=C，CHRg，CRgRg,芳基或雜芳基，或其它任何藥學上可接受的基團；R,或R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、垸氧基、烯基、全氟垸基、鹵代烷基或炔基，芳基或雜芳基，其中，任何CH2可以被0，S，CH=CH，C=C，CHRg,CRgRg,芳基或雜芳基，或其它任何藥學上可接受的基團取代；X代表O，NH或NRg，S或沒有原子；Rs代表H，OH,Cl，F(xiàn)，Br，I,任一1-12個碳原子的垸基、垸氧基、烯基、全氟垸基、卣代烷基或炔基，芳基或雜芳基；R9代表H，OH，Cl，F(xiàn)，Br,I,任一1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟垸基、鹵代烷基或炔基，芳基或雜芳基；HA代表沒有原子，HC1，HBr，HF,ffl，HOAc，檸檬酸，或任何藥學上可接受的酸。所有的R，R,，R2，Rg，R9或-(CH2)n-基團可以是支鏈或直鏈，可以含有C、H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N或任何藥學上可接受的其他原子，可以有單鍵，雙鍵，或/和三鍵；所有的R,R，，R2,Rg,Rg或-(CH2V基團可以有手性或沒有手性，如果有手性基團，則其可含有一個或多個手性中心，可以是單一的(R)或(S)對映體或者(R)和(S)對映體的混合物。Ary-代表，但不限于28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>[Chem.38]其中，Rx代表H、CH3、CH30、OH、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、Cl、F、Br、F;Ry代表H、任一1-12個碳原子的垸基、烷氧基、烯基、全氟垸基、鹵代烷基或炔基，芳基或者雜芳基；X,或X4代表CH2、S、O、NH或CO;X2或Xs代表CH、CRg或N;X3代表0、S、NH或NRs;Y、Y!、Y2、Y3、Y4、Ys或Y6各自獨立代表H、HO、CH3COO、RyCOO、HS、N02、CN、CH3COS、NH2、CH3CONH、RyCONH、CH3、CH3CH2、C3H7、C4H9、CH30、CH3CH20、C3H70、Cl、F、Br、I、CH3S、CHF20、CF30、CF3CF20、C3F70、CF3、CF3CF2、C3F7、C4F9、CH3S02、RyS02、CH3SO、RySO、CH3CO、CH3CH2CO;任何Ary-可以有手性或沒有手性；如果Ary-有手性，則可以有一個或多個手性中心，可以是單一的(R)或(S)對映體或者(R)和(S)對映體的混合物。我們發(fā)現(xiàn)一級胺、二級胺或三級胺基團的主要作用僅僅是幫助藥物穿過皮膚、生物膜、血-腦屏障，血-奶屏障或其它屏障，因此一級胺、二級胺或三級胺基團可以是任何無毒且不影響母藥生物活性的結構。根據(jù)這一特性我們設計并合成了不同類型的胺基。這些非甾體抗炎藥的新型前藥具有通式(2a，2b，2c或2d)"結構式2a，2b，2c或2d"。結構式2a結構式2b41結構式2c結構式2d其中，R代表支鏈或直鏈-(CH2V,其中，n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2V中，任一CH2基團可以被0、S、CH-CH、C^C、CHRe、CRgR"芳基或雜芳基，或者其它環(huán)系統(tǒng)取代；R,代表支鏈或直鏈、-(CH2)a-、其中、a=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...;在-(CH2)a-中，任一CH2基團可以被0、S、CH-CH、OC、CHRe、CReR"芳基或雜芳基，或者其它環(huán)系統(tǒng)取代；R2代表支鏈或直鏈-(CH2)b-,其屮，b=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)b-中，任一CH2基團可以被0、S、CH-CH、C^C、CHRfi、CReR7、芳基或雜芳基，或者其它環(huán)系統(tǒng)取代；R3代表支鏈或直鏈、-(CH2)c-，其中，c=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...,在-(CH2jc-中，任一CH2基團可以被0、S、CH-CH、C=C、CHRe、CRfiR7、芳基或雜芳基，或者其它環(huán)系統(tǒng)取代；R4代表H，任一1-12個碳原子的垸基、垸氧基、烯基、全氟烷基、鹵代垸基或炔基，芳基或者雜芳基，其中，任一CH2可以被0、S、CH=CH、OC、CHRe、CRfiR7、芳基或雜芳基，或者其它環(huán)系統(tǒng)取代；Rs代表H,任一1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代垸基或炔基，芳基或雜芳基，其中，任一CH2可以被0、S、CH-CH、CsC、CHR6、CR7R6、芳基或雜芳基，或者其它環(huán)系統(tǒng)取代；R6代表H，任一1-12個碳原子的垸基、垸氧基、烯基、全氟烷基、鹵代垸基或炔基，芳基或雜芳基，其中，任一CH2可以被0、S、CH=CH、OC、CHR7、CR7R5、芳基或雜芳基，或者其它環(huán)基取代；R7代表H,任一1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代垸基或炔基、芳基或雜芳基，其中，任一CH2可以被0、S、CH=CH、OC、CHRe、CReR5、芳基或雜芳基，或者其它環(huán)基取代；X代表沒有原子、O、NH、NRe或者S;通式(2a、2b、2c或2d)"結構式2a、2b、2c或2d"中的Ary-被定義為與通式(1)"結構式l"中的Ary-—致；HA代表無原子、HC1、HBr、HF、HI、HAcO、檸檬酸或其它藥學上可接受的酸類。所有的R、R,、R2、R3、&、R5、Re、R7、或-(CH2)n-基團可以是支鏈或直鏈，可以含有C、H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N或任何藥學可接受的原子，可以有單鍵、雙鍵、或/和三鍵；所有的R、R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、或-(CH2)。-基團可以有或沒有手性，如果有手性基團，則可以有一個或多個手性中心，可以是單一的(R)或(S)對映體或者(R)和(S)對映體的混合物。藥物無論是經(jīng)過胃腸道還是其他途徑吸收，都需要藥物以單分子的形式跨過屏障膜。藥物須首先溶解，且如果其具有理想的生物藥學特性，它會從高濃度區(qū)域擴散到低濃度區(qū)域，跨過生物膜進入血液或系統(tǒng)循環(huán)。所有的生物膜含有脂類作為主要成份。生物膜結構屮起主導作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結構，并且，在大多數(shù)情況下，兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結構，親水的頭部結構面向兩側的水相區(qū)域。非常親水的藥物無法通過穿過生物膜的脂質層而非常疏水性的藥物因相似相容的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內部的細胞質。本發(fā)明的目的之一是為了避免非甾體抗炎藥的副作用，通過提高非甾體抗炎藥在胃液中的溶解度從而使得其可通過U服，以及提高非甾體抗炎藥對生物膜和皮膚屏障的穿透速度從而使其可通過透皮給藥(外用)。本發(fā)明最重要的目的是設計非甾體抗炎藥的前藥，這些前藥能非常有效地穿過皮膚、細胞膜、特別是腦細胞和神經(jīng)細胞的細胞膜，并且在系統(tǒng)循環(huán)中停42留的時間更短，因此它們比母藥活性強數(shù)十倍或數(shù)百倍，且只需要正常劑量的幾十分之一或幾百分之一，所產(chǎn)生的副作用更小。這不僅有利于透皮給藥，而且還可用于任何其他給藥劑型(如口服、皮下給藥、靜脈給藥、吸入給藥和鼻腔給藥)并且能治療許多母藥不能治療的狀態(tài)。這些非甾體抗炎藥的新型前藥共有兩個結構共同點它們有一個親脂性的部分和一個在生理pH條件下可以質子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團(水溶性部分)。這樣的水溶一油溶的平衡是藥物能有效穿過生物膜必需的條件[SusanMilosovich,etal.，J.Pharm.Sci.，82,227(1993)]。帶正電的氨基大大地提高了這些藥物在水中的溶解度。這些前藥氨基上的正電荷可與生物膜的磷酸鹽端基上的負電荷結合。因而，藥物在生物膜或皮膚外側的局部濃度會很高從而有利于這些前藥從高濃度區(qū)域擴散到低濃度區(qū)域。這種結合可輕微擾亂生物膜從而為前藥的脂溶性部分讓出部分空間。當生物膜的分子移動時，由于前藥的結合作用，生物膜會輕微被擠開一點縫隙。而這會使前藥插入到生物膜中。在pH值為7.4時，大約只有99%的氨基是被質子化的。當氨基沒有被質子化時，前藥中的氨基與生物膜的磷酸鹽端基會分離，前藥將完全進入生物膜中。當前藥中的氨基移動到生物膜的另一側并因此被質子化時，前藥會被拉入細胞質，一種半液態(tài)的濃縮水溶液或懸浮液中。由于前藥在胃腸道中的停留時間很短，前藥不會損傷胃粘膜細胞。這些新型前藥穿透人體皮膚的速度在體外通過改進了的Franz池測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的人體皮膚組織(360-400微米厚)。接受溶液由10毫升含有2%的牛血清白蛋白的生理鹽水組成并以600轉/分的速度攪拌。前藥和穿過皮膚的藥物的累積總量對時間的關系是用特定的高效液相色譜法來測定。非甾體抗炎藥的前藥的表觀穿透值為0.1-50mg/cm2/11。結果說明前藥在人體皮膚中擴散速度比母藥本身快了至少100倍。結果說明二烷氨基乙基上的正電荷對藥物穿過生物膜和皮膚屏障非常重要。這些新型的非甾體抗炎藥的前藥能穿過皮膚屏障、血-腦屏障和血-奶屏障。實驗比較了前藥和它們的母藥穿過活的大鼠皮膚的體內穿透速度。供體溶液由溶于1毫升乙醇的20%的前藥或其母藥溶液組成，將其涂在大鼠(約200克)背部約5平方厘米的面積。4小時后，處死大鼠，分別在l毫升血液、l克肝臟、1克腎臟或1克腦組織中加入5毫升甲醇(肝臟、腎臟、或腦組織用117.2的緩沖溶液洗三次)，混合物用均質機打勻。然后將樣品離心5分鐘，用HPLC分析。結果見表l-5所示。表l.二乙胺基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l)及其代謝物在大鼠身體組織和血衆(zhòng)中的分布<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表2.1-哌啶丙基2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸酯醋酸鹽(P-2)及其代謝物在大鼠身體組織和血漿中的分布<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表3.l-吡咯烷丙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸鹽(P-3)及其代謝物在大鼠身體組織和血漿中的分布<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>將溶于1毫升乙醇的20%的阿司匹林、雙氯芬酸、酮洛芬、非諾洛芬、或布洛芬涂在大鼠背部約5平方厘米的面積。4小時后，處死大鼠，分別在l毫升血漿、l克肝臟、l克腎臟，或l克腦組織(肝臟、腎臟或腦組織用117.2的緩沖溶液洗三次)中加入5毫升甲醇，混合物用均質機打勻。在大鼠的組織或血漿中沒有檢測到這些藥物。結果說明這些非甾體抗炎藥的前藥能快速地穿過皮膚屏障、血-腦屏障和其它生物膜屏障，而非甾體抗炎藥的母藥穿過皮膚的量檢測不到。在我們的專利(國際專利申請?zhí)朠CT/B2006/052732、PCT/IB2006/052318、PCT/IB2006/052815、PCT/ffi2006/052563、PCT/IB2006/052575、PCT/IB2006/053741、PCT/IB2006/053091、PCT/IB2006/0530卯、PCT/IB2006/052549)中已經(jīng)顯示了通式(1)"結構式l"所表示的前藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱和抗風濕活性。我們發(fā)現(xiàn)通式(2a,2b，2c或2d)"結構式2a，2b，2c或2d"所表示的前藥都已經(jīng)被證明具有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱和抗風濕活性。本發(fā)明主要著重于非裕體抗炎藥的前藥在醫(yī)學上的新用途。眾所周知，癌癥與炎癥有一定的關系。TheaD.Tlsty博士在他的報告中提到(KeystoneSymposia:InflammationandCancer,Breckenridge，Colorado,美國，2月27円-3月3閂，2005年)環(huán)氧合酶-2(COX-2)刺激芳香酶的活性，促血管生成，剌激增殖，浸潤和甜列腺素的合成。前44列腺素的增加會抑制細胞凋亡。阿司匹林及其它非甾體抗炎藥可抑制環(huán)氧合酶-l和環(huán)氧合酶-2。長期服用阿司匹林的人發(fā)生結腸直腸癌、食道癌、卵巢癌或其它癌癥的機會總的來說有所降低。但是，癌細胞能通過改變細胞膜的結構來阻止非甾體抗炎藥進入癌細胞。本發(fā)明中這些新型前藥能穿過任何生物膜，可以直接在癌癥部位的皮膚表面局部給藥，大量的前藥可以進入到癌細胞而系統(tǒng)暴露的量非常低。為了評價非甾體抗炎藥前藥的抗腫瘤活性，將人乳腺癌細胞(BCAP-37，每只小鼠2-3立方毫米的腫瘤組織)移植到裸鼠皮下(BALB，12組，每組7只小鼠)。14天后，腫瘤體積長到50ilO立方毫米(0.05毫升)。然后將30微升5%的(相當于1,5毫克前藥)二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l,丙酮溶液)；l-哌啶丙基2[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酯醋酸鹽(P-2，水溶液)，1-吡咯烷基丙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸鹽(P-3，水溶液)，4-哌啶甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸鹽(P-4，水溶液)，3-哌啶甲基2-(p-異丁基苯基)丙酸酯醋酸鹽(P-5，水溶液)，二乙氨基乙基l-(p-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基n引哚基3-乙酸酯醋酸鹽(P-ll，水溶液)，2-(4-嗎啉基)乙基(2)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺?；?苯基亞甲基]-111-茚基-3-乙酯醋酸鹽(P-12，水溶液)，二乙氨基乙基2-(2,4-二氯苯氧基)苯乙酸酯醋酸鹽(P-19,水溶液)，二乙氨基乙基2-(8-甲基-10,ll-二氫-ll-氧二苯(b,f)氧雜卓-2-基)丙酸酯醋酸鹽(P-37，水溶液)，l-吡咯垸基丙基2-[[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸鹽(P-48，水溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H，l，2-苯并噻嗪基-3-酰胺l，l-二氧化物鹽酸鹽(P-51，丙酮溶液)局部用藥于植入人乳腺癌細胞的位置(靠近前腿)，每隔8小時用一次。42天后，腫瘤的大小見表6和表7所示。表6.42天后空白組和藥物治療組裸鼠的腫瘤體積和重量<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>在第二組抗腫瘤實驗中，將人的結腸癌細胞(LS174J，每只小鼠用2-3立方毫米腫瘤組織)異體移植到裸鼠皮下(BALB)。七天后，腫瘤長到55±10立方毫米體積(0.055毫升)。然后將大約30微升含有5%(相當于1.5毫克的甜藥)二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l，丙酮溶液)，l-哌啶丙基2[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸酯醋酸鹽(P-2,水溶液)，1-吡咯烷基丙基2-(3-苯甲氧基苯基)丙酯醋酸鹽(P-3，水溶液)，4-哌啶甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯醋酸鹽(P-4,水溶液)，3-哌啶甲基2-(p-異丁基苯基)丙酸酯醋酸鹽(P-5，水溶液)，二乙氨基乙基1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-1&吡咯-2-乙酯醋酸鹽(P-13,水溶液)，2-(4-嗎啉基)乙基2-氨基-苯甲?；揭宜狨ゴ姿猁}(P-16，水溶液)，二乙氨基乙基2-(10，ll-二氫-lO-氧二苯(b，f)硫雜卓-2-基)丙酸酯醋酸鹽(P-36)，二乙氨基乙基2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸鹽(P-46，水溶液)，二乙氨基乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸鹽(P-47，水溶液)，N-(2-噻唑基)-4-N,N-二甲基氨基丁酰氧基-2-甲基-2H,l，2-苯并噻嗪基-3-酰胺l,l-二氧化物鹽酸鹽(P-52，丙酮溶液)局部給藥于人結腸癌細胞的移植位置(靠近前腿的位置)，每隔8小時給藥一次。第30天的腫瘤大小見表8和9所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>結果顯示非甾體抗炎藥的前藥具有非常強的抗腫瘤活性，并且沒有或僅有微小的副作用。在100多年前德國的醫(yī)生就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水楊酸鹽的降血糖功效(EdmundJ.Hengesh，Principlesofmedicinalchemistry,4thed.，pg591,Williams&Wilkins,1995)。水楊酸鹽可以提高葡萄糖刺激的胰島素分泌，并且抑制由乳酸和丙氨酸合成葡萄糖(H.F.Woods,etal.,Clin.Exp.PharmacolPhysiol.，1,534(1974)。某些水楊酸鹽可以降低血漿中的游離脂肪酸，甘油三酯和膽固醇水平。因為血漿中的游離脂肪酸水平升高會抑制葡萄糖的利用，因此其濃度的降低具有降血糖的作用。然而，為了對血糖水平和血脂水平保持充分的控制必須服用大劑量的(每天5克)水楊酸鹽。在這樣的劑量水平下，往往會產(chǎn)生很多副作用如胃刺激、惡心、嘔吐和耳鳴。本發(fā)明中這些新型前藥具有極快的透皮和透膜速度。它們能快速地到達"作用位點"，大大提高這些前藥的藥理療效和臨床反應，因而所需的藥物劑量更低(只需要母藥劑量的幾十分之一到幾百分之一)，其導致的副作用也更少。本發(fā)明中的這些前藥可在大鼠模型中降低血糖水平(SLAC/GK，II-型糖尿病，n=7)。將含有50。/。的二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l，丙酮溶液)，4-乙酰氨基苯基水楊?；装被□}酸鹽(P-6)，二乙氨基乙基5-(2,4-二氟苯基)乙酰水楊酸酯5-(2，4-二氟苯萄乙酰水楊鹽(P-8),二乙氨基乙基水楊酰水楊酸酯醋酸鹽(P-9)，二乙氨基乙基水楊酸酯醋酸鹽(P-IO)，二乙氨基乙基5-乙酰氨基-乙酰水楊酸酯(P-58)，二乙氨基乙基乙酰水楊酰水楊酸酯乙酰水楊酰水楊酸鹽(P-59)，二乙氨基乙基乙酰水楊酰水楊酸酯乙酰三聚水楊酸鹽(P-60)(相當于20mg/kg的非f^體抗炎藥)的丙酮溶液透皮給藥于大鼠(已剃毛)的背部(大約1.5平方厘米)，每天一次(早上8點)，持續(xù)5周。從第二周起到第五周，每三天一次在下午4點鐘測量血糖水平(不禁食)。結果見表10所示。在第五周末尾測量血脂水平。結果見表ll所示。表IO,3<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>結果說明非甾體抗炎藥的前藥在糖尿病大鼠模型中非常有效地降低了血糖水平，且不影響正常大鼠的血糖水平。最有趣的是這些大鼠的血糖水平在停藥30天后仍然穩(wěn)定在正常水平(7-8mmol/L，不禁食)。這意味著這些前藥不僅可以控制血糖水平，也許還可以治愈糖尿病。表ll.非留體抗炎藥前藥的降低血脂的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>結果說明非裕體抗炎藥的前藥在糖尿病大鼠模型中可以非常有效地降低血脂水平(總膽固醇和甘油三酯)，而且不影響HDL水平。胃酸的PH值是l-3。生物膜的磷酸鹽端基上的負電荷被質子中和，而這些前藥分子氨基上的正電荷不能結合到生物膜的磷酸鹽端基，因此這些前藥不能穿過胃壁，從而不會損傷胃或使胃不舒服。十二指腸的pH值約為5-7，所以這些前藥可以穿過十二指腸的黏膜。胰臟靠近十二指腸，因此大量的前藥在進入可代謝藥物的肝臟、腎臟和系統(tǒng)循環(huán)之前就進入到胰臟，因此僅需要低劑量的前藥，而且導致的副作用少且低。將20%的二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l，丙酮溶液)；4-乙酰氨基苯基水楊酰二甲氨基丁酯鹽酸鹽(P-6)，二乙氨基乙基5-(2,4-二氟苯基)乙酰水楊酸酯5-(2，4-二氟苯基)乙酰水楊酸鹽(P-8)，二乙氨基乙基水楊酰水楊酸酯醋酸鹽(P-9),二乙氨基乙基水楊酸酯醋酸鹽(P-10),二乙氨基乙基5-乙酰氨基-乙酰水楊酸酯(P-58)，二乙氨基乙基乙酰水楊酰水楊酸酯乙酰水楊酰水楊酸鹽(P-59)，二乙氨基乙基乙酰水楊酰水楊酸酯乙酰三聚水楊酸鹽(P-60)(相當于15mg/kg的非甾體抗炎藥)混合到食物中，連續(xù)5周每天給大鼠與食物一起食用(SLAC/GK，II-型糖尿病，n=7)。從第二周開始到第五周，每三天一次在下午3點測量大鼠的血糖水平(不禁食)。結果見表12所示。在第五周末尾測量血脂水平。結果見表13所示。表12.非甾'<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>平(總膽固醇和甘油三酯)，而且所需的劑量遠遠低于母藥劑量。本發(fā)明中的這些前藥能在小鼠模型中(SLAC:NOD-IDDM，I-型糖尿病，n=7)降低血糖水平。將含有20。/。的二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l，丙酮溶液)；4-乙酰氨基苯基水楊?；装被□}酸鹽(P-6)，二乙氨基乙基5-(2，4-二氟苯基)乙酰水楊酸酯5-(2，4-二氟苯基)乙酰水楊酸鹽(P-8)，二乙氨基乙基水楊酰水楊酸酯醋酸鹽(P-9)，二乙氨基乙基水楊酸酯醋酸鹽(P-IO),二乙氨基乙基5-乙酰氨基-乙酰水楊酸酯(P-58)，二乙氨基乙基乙酰水楊酰水楊酸酯乙酰水楊酰水楊酸鹽(P-59)，二乙氨基乙基乙酰水楊酰水楊酸酯乙酰三聚水楊酸鹽(P-60)沐當于20mg/kg的非甾體抗炎藥)丙酮溶液透皮給藥于小鼠(預先剃毛)的背部(大約l平方厘米)，每天一次(在早上8點)持續(xù)七周。從第四周開始到第七周，每隔三天一次在下午三點測量血糖水平(不禁食)。結果見表14所示。表14.非甾體抗炎藥的1<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>結果顯示這些非甾體抗炎藥的前藥在糖尿病小鼠(I-型)模型中能非常有效地降低血糖水平。挑選18只體重在3.0到3.5公斤的中國白兔(6-7個月大)，并將其分成三組(對照組，P-l和P-10組，n=6)。實驗前一小時，抽取l毫升靜脈血到無菌瓶中使其凝塊生成血栓。為了避免片段化(fragmentation)和緩慢溶解，將自體血栓在控溫70'C的蒸餾水中穩(wěn)定10分鐘。麻醉后，將股靜脈暴露并剝離出來，用留置導管(20GA)將自體的血栓(0.05g/kg)注射到之前剝離出來的股靜脈中。將50%的二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l，丙酮溶液，15mg/kg)和二乙氨基乙基乙酰水楊酰水楊酸酯乙酰水楊酰水楊酸鹽(P-59，15mg/kg)的丙酮溶液透皮給藥于兔子背部。2天后，給兔子靜脈注射過量的戊巴比妥鈉(60mg/kg)使其安樂死。取出其肺和心臟，觀察肺動脈中是否存在血栓。肺組織在10%的福爾馬林溶液中浸泡24小時。沿著被阻塞的肺動脈的連續(xù)橫截面用石蠟包埋，并用蘇木精-曙紅染色。在對照組中，血小板栓和混合血栓包裹著注入的凝固塊，其也存在于大型血管中并從內側和外側拉伸血管壁。在這些血管中，內皮細胞和纖維細胞均過量增殖。此外，還發(fā)現(xiàn)有急性肺阻塞。在P-l和P-59組中，肺組織和血管壁都是正常的。結果表明，非裕體抗炎藥的前藥能預防血栓形成和栓塞相關的血栓增生。這些前藥可用于預防和治療血栓--種中風、心肌梗塞和器官移植排斥的主要原因。本發(fā)明中的這些前藥在兔子模型中能幫助傷口愈合，并能軟化和縮小割傷和燒傷導致的疤痕。在中國白兔模型中，前藥治療過的兔子的平均疤痕大小僅為同樣傷口大小的對照組兔子的1/3，而且其疤痕與」下常無疤痕組織處一樣柔軟。COX-l和COX-2在動物的免疫反應中發(fā)揮著非常重要的作用。非甾體抗炎藥可以抑制COX-l和COX-2。本發(fā)明中非裕體抗炎藥的甜藥可用于治療牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及其它自身免疫性疾病。將馬拉色菌的濃懸浮液[Rosenberg、E.W.、etal.、Mycopathologia、72、147-154(1980)]涂在已經(jīng)被剃毛的中國白兔的背部(n=4x6)，每天兩次(早上7點和晚上7點)，持續(xù)兩周，導致類似于牛皮癬的病變。在涂抹馬拉色菌濃懸浮液(早上7點和晚上7點)的三個小時之后(早上10點和晚上10點)，在同樣的位置涂抹5%的3-哌啶甲基2-(p-異丁基苯萄丙酸酯醋酸鹽(P-5)、二乙氨基乙基1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-lH-吡咯-2-乙酸酯醋酸鹽(-13)、二乙氨基乙基5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-111-吡咯-2-乙酸酯醋酸鹽(P-14)、二乙氨基乙基-l，8-二乙基-l，3，4，9-四氫吡喃-[3，4-b]吲哚基-l-乙酸酯醋酸鹽(P-15)、二乙氨基乙基2-氨基-3-(4-溴-苯甲?；?苯乙酸酯醋酸鹽(P-17)、二乙氨基乙基3-氯-4-(2-丙烯基氧基)苯乙酸酯醋酸鹽(P-18)、二乙氨基乙基l-(4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-lH-n引哚基-3-乙酰氧基乙酸酯醋酸鹽(P-20)、二乙氨基乙基4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑基乙酸酯醋酸鹽(P-21)、二乙氨基乙基3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-批唑基4-乙酸酯醋酸鹽(P-22)的水溶液。在涂抹前藥十天之后，病變部位得到康復，但對照組小鼠的狀態(tài)更加惡化。為了評價這些前藥抗紅斑狼瘡活性，將5%的二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽(P-l,丙酮溶液，30mg/kg)或3-哌啶甲基2-(p-異丁基苯基)丙酸酯醋酸鹽(P-5,水溶液，30mg/kg)局部涂抹至患盤狀紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的小鼠(MRL/LPR，n=5x3)背部皮膚，每日2次。六周之后，接受前藥治療的小鼠背上所有的皮膚病變和狼瘡性腎炎都得以康復，但對照組小鼠的病情不斷惡化。這些結果表明，這些非吊體抗炎藥的前藥有望用于治療人類的牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其它自身免疫性疾病。肌萎縮側索硬化癥(ALS)中細胞死亡的發(fā)病機制可能涉及谷氨酸介導的興奮性中毒，氧化損傷和凋亡。脊神經(jīng)元和星形膠質細胞中的環(huán)氧化酶-2催化前列腺素E2的合成。前列腺素E2刺激星形膠質細胞釋放谷氨酸，而環(huán)氧化酶-2在前發(fā)炎細胞因子、活性氧物質和自由基的形成中發(fā)揮著關鍵的作用。選擇性COX-2抑制劑，塞來考昔，可顯著抑制ALS小鼠脊髓中的前列腺素E2的合成。塞來考昔能有效延緩小鼠虛弱和體重減輕的進度，并把生存時間延長了25%。治療組的ALS小鼠的脊髓中的脊髓神經(jīng)元得到顯著的保護，減少了膠質細胞增生和小膠質細胞的激活(Merit.E,Cudkowicz、etal.、Annalsofneurology、52、771-778、2002)。這些結果表明，環(huán)氧合酶-2抑制可能有助于ALS患者。本發(fā)明中的非甾體抗炎藥的前藥可以以極快的速度穿透皮膚和神經(jīng)細胞膜屏障(大多數(shù)非招體抗炎藥不能有效地穿透神經(jīng)細胞)，還可以在不傷害胃腸道的情況下透皮給藥，所以這些前藥有望用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)、克羅恩氏病以及其他自身免疫性疾病，肌萎縮側索硬化癥(ALS)、眼咽肌營養(yǎng)不良癥(OPMD)、強直性肌營養(yǎng)不良(MD)、杜馨氏肌肉失養(yǎng)癥(DMD)、多發(fā)性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM),及其它肌肉疾病。炎癥機制被認為是阿爾茲海默癥病變過程中的重要介導因素(McGeerPL、McGeerEGTheinflammatoryresponsesystemofbrainimplicationsforthetherapyofAlzheimerandotherneurodegenerativediseases.BrainRes.Rev"1995;21:195-218)。在in，tVeld等人的研究中(theNewEnglandJournalofMedicine、2001;345、1515)，他們對近7000個可能患阿爾茲海默癥的50人群進行了將近7年的跟蹤觀察。結果發(fā)現(xiàn)，那些在癡呆癥發(fā)生之前持續(xù)服用非甾體抗炎藥(NSAIAs)至少兩年和兩年或更多年的人，患阿爾茲海默癥的幾率明顯降低。如果在癡呆癥發(fā)作之前這幾年非甾體抗炎藥的(NSAIAs)神經(jīng)保護的作用停止了，那么這些化合物就不能為大多數(shù)人在癡呆癥的先兆期提供保護。我們認為，這是因為受損神經(jīng)細胞周圍組織形成了疤痕，以保護神經(jīng)細胞不受到進一步的傷害。大多數(shù)非禍體抗炎藥穿過血腦屏障和神經(jīng)細胞屏障的速度極慢，并且不能穿過疤痕屏障。本發(fā)明中的這些前藥具有快速穿透皮膚、血-腦屏障、神經(jīng)細胞膜和疤痕屏障的能力，有望成為治療阿爾茲海默癥、帕金森氏癥以及其它神經(jīng)退行性疾病的良藥。這些前藥能幫助那些脊椎受傷的病人，這些病人受傷的脊椎外面包裹了保護性的疤痕從而停止愈合。大多數(shù)非甾體抗炎藥不能穿過疤痕屏障而達到治療有效濃度，但本發(fā)明中的這些前藥能穿過疤痕屏障，具有抗炎活性，并且能幫助傷口愈合。由于非甾體抗炎藥不能有效地穿過細胞膜，特別是腦細胞和神經(jīng)細胞，在系統(tǒng)循環(huán)中停留時間太長以致大部分藥物在到達"作用位點"前就被腸粘膜、肝臟、腎臟和肺代謝，因而不能有效用于治療上述狀態(tài)或會產(chǎn)生嚴重的副作用。這種情況不僅造成藥效低，而且對腸粘膜、肝臟、腎臟，肺和身體其它部位帶來毒性負擔。本發(fā)明中的這些前藥能有效穿透皮膚、血腦屏障、腦細胞、神經(jīng)細胞和其它生物膜屏障，比母藥的療效高出數(shù)百倍，只需要正常藥物劑量的幾十分之一或幾百分之一，副作用大大減少。這些前藥不僅可以適用于透皮給藥，也適用于其它任何給藥系統(tǒng)(如口服、皮下給藥、靜脈給藥、吸入給藥和鼻腔給藥)，它們可以更好地治療其母藥可以治療的許多狀態(tài)，甚至可以治療一些其相應母藥不能治療的狀態(tài)。上述通式(1，2a，2b,2c或2d)"結構式l，2a,2b，2c或2d"所表示的化合物可以由非ffi體抗炎藥制得，與N,N，-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、N，N，-二異丙基碳酰亞胺(DIC)、或其他偶合劑反應形成酸酐，然后與適當?shù)拇?、硫醇或胺反應。上述通?1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a,2b,2c或2d"所表示的化合物可以由非甾體抗炎藥的金屬鹽、有機堿鹽或固定化堿鹽與合適的鹵化物反應來制備。含有通式(1，2a，2b,2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物的透皮給藥治療系統(tǒng)，或含有至少一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b,2c或2d"所表示的化合物作為活性物質的組合物，可用于治療人或動物的任何非甾體抗炎藥可治療的狀態(tài)以及本發(fā)明中描述的任何狀態(tài)。這些系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其包括含有活性物質的底層和無滲透的保護層。最優(yōu)選的系統(tǒng)是一種活性物質儲庫，其含有面向皮膚的可滲透底部。通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使非甾體抗炎藥持續(xù)穩(wěn)定在最佳治療血液濃度，從而提升療效并降低非甾體抗炎藥的副作用。這些系統(tǒng)可以戴在手腕、踝關節(jié)、胳膊、腿或身體的任何部位。優(yōu)勢由于非吊體抗炎藥不能有效地穿過細胞膜，特別是腦細胞和神經(jīng)細胞，在系統(tǒng)循環(huán)中停留時間太長以致大部分藥物在到達"作用位點"前就被腸粘膜、肝臟、腎臟和肺代謝，因而不能有效用于治療本發(fā)明中提到的狀態(tài)或會產(chǎn)生嚴重的副作用。這種情況不僅造成藥效低，而且對腸粘膜、肝臟、腎臟，肺和身體其它部位帶來毒性負擔。本發(fā)明中的這些前藥能有效51穿透皮膚、血腦屏障、腦細胞、神經(jīng)細胞和其它生物膜屏障，比母藥的療效高出數(shù)百倍，只需要正常藥物劑量的幾十分之一或幾百分之一，副作用大大減少。這些前藥不僅可以適用于透皮給藥，也適用于其它任何給藥系統(tǒng)(如口服、皮下給藥、靜脈給藥、吸入給藥和鼻腔給藥)，可以治療許多母藥不能治療的狀態(tài)。這些前藥不僅能用于透皮給藥，而且可以口服(它們不會傷害胃因為它們不能穿過胃壁)用于治療任何醫(yī)療用途，避免了非甾體抗炎藥的大多數(shù)副作用，最主要的是胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍、胃炎等。這些前藥通過透皮給藥的另一大好處是用藥方便，特別是給兒童用藥更容易了。其中，通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"中的R、R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、X、HA和Ary-的定義與權利要求l和權利要求2中對R、R"R2、R3、R4、R5、Re、R7、Rs、Rg、X、HA的定義一致。最佳實施方式二乙氨基乙基乙酰水楊酸酯乙酰水楊酸鹽的制備將180克2-乙酰水楊酸溶解于1000毫升氯仿?；旌衔锢鋮s到5。C。將103克l,3-二環(huán)己基碳酰亞胺加入到上述混合物?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。過濾除去固體雜質并用氯仿洗，每次300毫升洗3次。將59克二乙氨基乙醇加入到反應混合物中?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。蒸干有機溶劑。干燥后得到220克目標產(chǎn)品(產(chǎn)率96%)。元素分析C24H29N08;分子量459.18。理論值(%)C:62.73;H:6.36;N:3.05;0:27.86;實測值(%)C:62.70;H:6.40;Cl:N:3.01;0:27.卯。實施方案l-哌啶丙基2[(2，6-二氯苯基廣基]苯乙酸酯醋酸鹽的制備31.8克(0.1摩爾)的2[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸納懸于180毫升的氯仿中。將28.6克(0.1摩爾)的l-哌啶丙基溴溴化氫鹽加入至混合物，混合物在室溫攪拌5小時?；旌衔镉?y。的Na2C03洗一次每次300毫升和用水洗三次每次100毫升?；旌衔镉脽o水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，并用氯仿洗三次每次50毫升。將6克醋酸加入至溶液。溶液真空濃縮至100毫升。然后在溶液中加入300毫升己垸。過濾收集固體產(chǎn)物，并且用己烷洗三次每次100毫升。干燥后，得到40克目標產(chǎn)品(產(chǎn)率86%)。元素分析C24H30Cl2N2O4;分子量481.43。理論值(％)C:59.88;H:6.28;Cl:14.73;N:5.82;0:13.29;實測值(%)C:59.83;H:6.32;Cl:14.71、N:5.79;0:13.35。3-哌啶甲基2-(p-異丁基苯基)丙酸酯醋酸鹽的制備60克聚合物固定化的三乙胺(3mmol/g，100-200目)懸浮在500毫升氯仿中?；旌衔镏袛嚢杓尤?0.6克(O.l摩爾)2-(/o-異丁基苯基)丙酸?；旌衔镏袛嚢杓尤?9克(0.15摩爾)3-哌啶甲基溴溴化氫鹽，混合物在室溫下攪拌10小時。.過濾除去聚合物，用丙酮洗三次每次50毫升。在溶液中攪拌加入300毫升5。/。的Na2CO3水溶液。混合物攪拌30分鐘。氯仿溶液用水洗三次每次100毫升，然后用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，并用氯仿洗三次每次100毫升?；旌?2液中加入6克醋酸。溶液真空濃縮到100毫升，然后加入300毫升己烷。過濾收集固體產(chǎn)品并用己烷洗三次每次100毫升，干燥后得到35克目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為96%。元素分析C21H33N04;分子量363.49;理論值(％):C:69.39;H:9.15;N:3.85;O:17.61;測定值(％):C:69.35;H:9.18;N:3.83;0:17,64。工業(yè)實用性通式(1、2a、2b、2c、或2d)"結構式l、2a、2b、2c、或2d"中的前藥優(yōu)于非甾體抗炎藥。它們可用于治療人或動物的任何非甾體抗炎藥能治療的狀態(tài)。它們還可用于治療和預防糖尿病(i型和n型)、血糖異常和血脂異常、中風、心肌梗塞和其它心臟及心血管疾病、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥和其它神經(jīng)退行性疾病、牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮癥、蕭格侖癥候群、類風濕性關節(jié)炎、多肌炎、硬皮癥、橋本甲狀腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病、白癜風、惡性貧血、血管球性腎炎、肺纖維化、多發(fā)性硬化癥(MS)、克羅恩氏病、和其它自身免疫性疾病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)、眼咽肌營養(yǎng)不良(OPMD)、肌強直性營養(yǎng)不良(MD)、杜馨氏肌肉失養(yǎng)癥(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM)、及其它肌肉疾病，痔瘡、發(fā)炎性的痔瘡、輻照后(人工性)直腸炎、慢性潰瘍性結腸炎、隱窩炎、及其它肛門直腸的炎癥狀態(tài)，和肛門瘙癢、前列腺炎、前列腺膀胱炎、自身免疫性肝炎，自身免疫性腎炎，靜脈炎、其它炎癥、脊柱損傷、疤痕、乳腺癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及其它呼吸系統(tǒng)癌癥、皮膚癌、子宮癌、生殖癌、泌尿器官癌癥、白血病及其它血液及淋巴組織癌癥及其它癌癥，和許多其它狀態(tài)。這些前藥無需添加皮膚滲透促進劑即可用于透皮給藥。序列表文本5權利要求1.通式(2a，2b，2c或2d)“結構式2a，2b，2c或2d”所表示的化合物[Chem.40]結構式2a結構式2b結構式2c結構式2d其中，R代表支鏈或直鏈的-(CH2)n-，其中，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)n-中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；R1代表支鏈或直鏈的-(CH2)a-、其中，a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)a-中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；R2代表支鏈或直鏈的-(CH2)b-，其中，b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)b-中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；R3代表支鏈或直鏈的-(CH2)c-，其中，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10...，在-(CH2)c-中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7、芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代烷基或炔基，芳基或雜芳基，其中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR6R7，芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；R5代表H，任何1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代烷基或炔基，芳基或雜芳基，其中，任何CH2可以可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R6、芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；R6代表H，任何1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代烷基或炔基，芳基或雜芳基，其中，任何CH2可以可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R5、芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；R7代表H，任何1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代烷基或炔基，芳基或雜芳基，其中，任何CH2可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CHR6、CR7R5、芳基或雜芳基，或者其他環(huán)狀系統(tǒng)取代；X代表沒有原子、O、NH、NR6或S；HA代表沒有酸、HCl、HBr、HF、HI、HOAc、檸檬酸、或其他任何藥學上可接受的酸類，所有R、R1、R2、R8、R9或-(CH2)n-基團可以是支鏈或直鏈，可以含有C、H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N及藥學上可接受的其它任何原子，可以有單鍵，雙鍵，或/和三鍵；所有R、R1、R2、R8、R9或-(CH2)n-基團可以有手性或沒有手性，如果有手性基團，可以有一個或多個手性中心，可以是單一的(R)或(S)對映體或者(R)和(S)對映體的混合物，Ary-代表，但不限于，[Chem.41][Chem.42][Chem.43][Chem.44][Chem.45][Chem.46][Chem.47][Chem.48][Chem.49][Chem.50][Chem.51][Chem.52][Chem.53][Chem.54][Chem.55][Chem.56][Chem.57][Chem.58][Chem.59][Chem.60][Chem.61][Chem.62][Chem.63][Chem.64][Chem.65][Chem.66][Chem.67][Chem.68][Chem.69][Chem.70][Chem.71][Chem.72][Chem.73][Chem.74][Chem.75][Chem.76][Chem.77]其中，Rx代表H，CH3，CH3O，HO，CH3CH2，CF3，CHF2，CH2F，Cl，F(xiàn)，Br，F(xiàn)；Ry代表H，任何1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代烷基或炔基，芳基或雜芳基；X1或X4代表CH2，S，O，NH或CO；X2或X5代表CH，CR8或N；X3代表O，S，NH或NR8；Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5或Y6各自獨立代表H，HO，CH3COO，RyCOO，HS，NO2，CN，CH3COS，NH2，CH3CONH，RyCONH，CH3，CH3CH2，C3H7，C4H9，CH3O，CH3CH2O，C3H7O，Cl，F(xiàn)，Br，I，CH3S，CHF2O，CF3O，CF3CF2O，C3F7O，CF3，CF3CF2，C3F7，C4F9，CH3SO2，RySO2，CH3SO，RySO，CH3CO，CH3CH2CO；任何Ary-可以有手性或沒有手性；如果Ary-有手性，其可以有一個或多個手性中心，可以是單一的(R)或(S)對映體或者(R)和(S)對映體的混合物。2.通式(1)"結構式l"所表示的化合物:[Chem.78]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>結構式1其中，R代表支鏈或直鏈的-(CH2V，n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、...，在-(CH2)『中，任一CH2可以被0、S、NR8、CH=CH、C三C、CHR8、CR8R9、芳基或雜芳基，或任何其它藥學上可接受的基團取代；K代表H，任一1-12個碳原子的垸基、烷氧基、烯基、全氟垸基、鹵代烷基或炔基，芳基或者雜芳基，其中，任一CH2可以被0、S、CH-CH、CeC、CHR8、CR8R9、芳基或雜芳基，或任何其它藥學上可接受的基團取代；R2代表H，任一1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟垸基、鹵代烷基或炔基，芳基或者雜芳基，其中，任一CH2可以被0、S、CH=CH、CeC、CHR8、CR8R9、芳基或雜芳基，或任何其它藥學上可接受的基團取代；X代表O，NH，NR8，S，或沒有原子；Rs代表H，0H，Cl，F(xiàn),Br，I，任一1-12個碳原子的垸基、烷氧基、烯基、全氟垸基、鹵代烷基或炔基，芳基或者雜芳基；R9代表H，OH，Cl，F(xiàn)，Br，I，任一1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、鹵代垸基或炔基，芳基或者雜芳基；通式(1)"結構式l"中的Ary-基團被定義為與權利要求l的通式(2a，2b，2c或2d)"結構式2a，2b，2c或2d"中的Ary-基團-一致；HA代表沒有酸，HC1，HBr，HF，HI，HOAc，檸檬酸，或其它任何其他藥學上可接受的酸類，所有的R、&、R2、R8、R9或-(CH2)n-基團可以是支鏈或直鏈，可以包含C、H、O、Cl、Br、F、I、P、S、N或其它任一藥學上可接受的原子，可以有單鍵、雙鍵或/和三鍵；所有的R、R!、R2、R8、R9或-(CH2)n-基團可以有手性或沒有手性；如果有手性基團，其可以是一個多個手性中心，并且可以是單一的(R)或(S)異構體或者(R)和(S)異構體的混合物。3.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物的制備方法，其中，如權利要求1和權利要求2所述的通式(1,2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物可以由非甾體抗炎藥制得，將其與N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺，N，N'-二異丙基碳酰亞胺或其他偶合劑反應形成酸酐，然后與適當?shù)拇?、硫醇或胺反應制備?.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物的制備方法，其中，如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物可以由非招體抗炎藥的金屬鹽、有機堿鹽或固定化堿鹽與適當?shù)柠u化物反應得到。5.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種含有至少一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過透皮、口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療人或動物的任何非甾體抗炎藥可以治療的疾病；非^體抗炎藥可以治療的疾病包括但不限于牙痛、頭痛、關節(jié)炎及其它炎癥引起的疼痛、發(fā)燒、癌癥、痛經(jīng)、急性偏頭痛、急性痛風性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛經(jīng)和癡呆癥。6.治療人或動物的任何非甾體抗炎藥可治療的狀態(tài)的方法，該方法通過在身體的任意部位以透皮給藥的方式給予如權利要求1和2所述通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物并達到治療有效的血漿濃度，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。7.外用治療人或動物的疼痛如頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關節(jié)炎和其它任何炎癥引起的疼痛，或其他任何非ffH本抗炎藥可治療的狀態(tài)的方法，通過在炎癥區(qū)域局部給藥治療有效劑量的如權利要求1和2所述通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物。8.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種含有至少一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的糖尿病(i型和/或n型)、血糖異常、血脂異常和其它代謝疾病，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。9.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的糖尿病(I型和/或II型)、血糖異常、血脂異常和其它代謝疾病，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。10.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種含有至少一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的血壓異常和血脂異常，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。11.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的血壓異常和血脂異常，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。12.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l,2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的中風、心肌梗塞和其它心臟和心血管疾病，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。13.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過對身體被感染部位局部給藥，以此達到治療有效濃度，用于治療和預防人或動物的中風、心肌梗塞和其它心臟和心血管疾病，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠，被感染部位包括頸部、頭部、胸部、腿部、或/和身體其他任何部位。14.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的中風、心肌梗塞和其它心臟和心血管疾病，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。15.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a,2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的器官移植排斥，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。16.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(l，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b,2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過在身體感染部位局部給藥，其量達到治療有效濃度，用于治療和預防人或動物的器官移植排斥，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。17.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的器官移植排斥，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。18.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可在身體任意部位(優(yōu)選頭部和頸部)透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防阿爾茲海默癥、帕金森氏癥和其他神經(jīng)退行性疾病，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。19.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防阿爾茲海默癥、帕金森氏癥和其他神經(jīng)退行性疾病，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。20.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的牛皮癬和其他皮膚疾病，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。21.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b,2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可在身體被感染部位局部給藥，其量達到治療有效濃度，用于治療人或動物的牛皮癬和其他皮膚疾病，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。22.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1,2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防牛皮癬和其他皮膚疾病，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。23.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫性肝炎，硬皮癥，蕭格侖癥候群，類風濕性關節(jié)炎，多肌炎，硬皮癥，橋本氏甲狀腺炎，青少年糖尿病，艾迪生病，白癲風，惡性貧血，血管球性腎炎、肺纖維化，多發(fā)性硬化癥(MS)，克羅恩氏病和其它自身免疫性疾病，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。24.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可在身體被感染部位局部給藥，其量達到治療有效濃度，用于治療人或動物的盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫性肝炎，硬皮癥，蕭格侖癥候群，類風濕性關節(jié)炎，多肌炎，硬皮癥，橋本氏甲狀腺炎，青少年糖尿病，艾迪生病，白癲風，惡性貧血.，血管球性腎炎、肺纖維化，多發(fā)性硬化癥(MS)，克羅恩氏病和其它自身免疫性疾病，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。25.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b,2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫性肝炎，硬皮癥，蕭格侖癥候群，類風濕性關節(jié)炎，多肌炎，硬皮癥，橋本氏甲狀腺炎，青少年糖尿病，艾迪生病，白癲風，惡性貧血，血管球性腎炎、肺纖維化，多發(fā)性硬化癥(MS)，克羅恩氏病和其它自身免疫性疾病，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。26.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的肌萎縮側索硬化癥(ALS)、眼咽肌營養(yǎng)不良癥(OPMD)、強直性肌營養(yǎng)不良(MD)、杜馨氏肌肉失養(yǎng)癥(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM)，及其它肌肉疾病，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。27.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體被感染部位局部給藥，以達到治療有效濃度，用于治療人或動物的肌萎縮側索硬化癥(ALS)、眼咽肌營養(yǎng)不良癥(OPMD)、強直性肌營養(yǎng)不良(MD)、杜馨氏肌肉失養(yǎng)癥(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM)，及其它肌肉疾病，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。28.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的肌萎縮側索硬化癥(ALS)、眼咽肌營養(yǎng)不良癥(OPMD)、強直性肌營養(yǎng)不良(MD)、杜馨氏肌肉失養(yǎng)癥(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎(IBM)，及其它肌肉疾病，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。29.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的前列腺炎癥(前列腺炎)，前列腺膀胱炎，痔瘡，炎癥性痔瘡，輻照后(人工的)直腸炎，慢性潰瘍性結腸炎，隱窩炎，其它肛門直腸炎癥和肛門瘙癢，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。30.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a,2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1,2a,2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體被感染部位局部給藥，以達到治療有效濃度，用于治療人或動物的前列腺炎癥(前列腺炎)，前列腺膀胱炎，痔瘡，炎癥性痔瘡，輻照后(人工的)直腸炎，慢性潰瘍性結腸炎，隱窩炎，其它肛門直腸炎癥和肛門瘙癢，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。31.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a,2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的前列腺炎癥(前列腺炎)，前列腺膀胱炎，痔瘡，炎癥性痔瘡，輻照后(人工的)直腸炎，慢性潰瘍性結腸炎，隱窩炎，其它肛門直腸炎癥和肛門瘙癢，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。32.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l,2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的自身免疫性肝炎，自身免疫性腎炎，結腸直腸炎癥、腸炎、靜脈炎、血管炎癥及其它炎癥，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。33.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體被感染部位局部給藥，以達到治療有效濃度，用于治療和預防人或動物的自身免疫性肝炎，自身免疫性腎炎，結腸直腸炎癥、腸炎、靜脈炎、血管炎癥及其它炎癥，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。34.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的自身免疫性肝炎，自身免疫性腎炎，結腸直腸炎癥、腸炎、靜脈炎、血管炎癥及其它炎癥，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。35.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的脊髓損傷，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。36.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體被感染部位局部給藥，其量達到治療有效濃度，用于治療人或動物的脊髓損傷，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。37.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療人或動物的脊髓損傷，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。38.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體任意部位透皮給藥并達到治療有效血漿濃度，用于治療和預防人或動物的乳腺癌，結腸直腸癌，口腔癌，肺和其它呼吸系統(tǒng)癌癥，皮膚癌，子宮癌，生殖器癌，泌尿器官癌，白血病和其它血液和淋巴組織癌及其它癌癥，其中透皮給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。39.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于在身體被感染部位局部給藥，并達到治療有效濃度，用于治療和預防人或動物的乳腺癌，結腸直腸癌，口腔癌，肺和其它呼吸系統(tǒng)癌癥，皮膚癌，子宮癌，生殖器癌，泌尿器官癌，白血病和其它血液和淋巴組織癌及其它癌癥，其中局部給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。40.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式用于治療和預防人或動物的乳腺癌，結腸直腸癌，口腔癌，月市和其它呼吸系統(tǒng)癌癥，皮膚癌，子宮癌，生殖器癌，泌尿器官癌，白血病和其它血液和淋巴組織癌及其它癌癥，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳膠，丸劑、片劑、或其他劑型。41.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式，單獨使用或與其他抗癌藥物聯(lián)用，用于治療和預防人或動物的乳腺癌，結腸直腸癌，口腔癌，肺和其它呼吸系統(tǒng)癌癥，皮膚癌，子宮癌，生殖器癌，泌尿器官癌，白血病和其它血液和淋巴組織癌及其它癌癥。42.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可通過口服、皮下、靜脈或鼻腔給藥的方式，在癌切除手術之前或之后，用于治療人或動物的乳腺癌，結腸直腸癌，口腔癌，肺和其它呼吸系統(tǒng)癌癥，皮膚癌，子宮癌，生殖器癌，泌尿器官癌，和其它癌癥。43.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可透皮給藥(局部給藥)，用于治療人或動物的刀傷，燒傷，或其它傷疤，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。44.如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有一種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，該化合物或組合物的特征在于可透皮給藥(局部給藥)，用于治療人或動物的血管皮膚病變，胎記，黑痣(色素痣)，皮膚標記，老年斑(褐黃斑)，和其它皮膚病，其中給藥劑型包括溶液，噴劑，乳液，軟膏，乳膠或凝膠。45.透皮治療應用系統(tǒng)，含如權利要求1和權利要求2所述的通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的一種化合物或一種至少含有--種通式(1，2a，2b，2c或2d)"結構式l，2a，2b，2c或2d"所表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物的任何非甾體抗炎藥可治療的狀態(tài)以及本發(fā)明中描述的新的狀態(tài)，以上所述系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層，最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質儲庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部；通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使非甾體抗炎藥穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少非甾體抗炎藥的副作用。全文摘要通式(1，2a，2b，2c或2d)“結構式1，2a，2b，2c或2d”中這些新型的帶正電荷的非甾體抗炎藥的前藥已被設計并合成。上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“結構式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾體抗炎藥的金屬鹽、有機堿鹽或固定化堿鹽與適當?shù)柠u化物反應制備。本發(fā)明中前藥中的帶正電的氨基大大地提高了這些藥物在水中的溶解度，而且還可與生物膜的磷酸鹽端基上的負電荷結合。因而，藥物在生物膜或皮膚外側的局部濃度會很高從而有利于這些前藥從高濃度區(qū)域擴散到低濃度區(qū)域。這種結合可輕微擾亂生物膜從而為前藥的脂溶性部分讓出部分空間。當生物膜的分子移動時，由于前藥的結合作用，生物膜會輕微被擠開一點縫隙。而這會使前藥插入到生物膜中。在pH值7.4時，大約只有99％的氨基是被質子化的。當氨基沒有被質子化時，前藥中的氨基與生物膜的磷酸鹽端基會分離，前藥將完全進入生物膜中。當前藥中的氨基移動到生物膜的另一側并因此被質子化時，前藥會被拉入細胞質，一種半液態(tài)的水溶液或懸浮液中。這些前藥可以用于治療和預防糖尿病(I-型和/或II-型)、血糖異常和血脂異常、中風、心肌梗塞和其它心臟及心血管疾病、阿爾茲海默癥、帕金森氏病和其它神經(jīng)退行性疾病、牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、自身免疫性肝炎、多發(fā)性硬化癥(MS)、和其他自身免疫性疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、眼咽肌營養(yǎng)不良(OPMD)、和其它肌肉異常、發(fā)炎的痔瘡、隱窩炎、其他肛門直腸的炎癥性狀態(tài)、肛門瘙癢、前列腺炎、前列腺膀胱炎、靜脈曲張、自身免疫性肝炎、自身免疫性腎炎、靜脈炎和其它炎癥、皮膚癌、乳腺癌、結腸-直腸癌、口腔癌、和其他癌癥、疤痕、血管皮膚病變異常、胎記、黑痣(色素痣)、皮膚標記、老年斑(褐黃斑)和其它皮膚病。這些前藥無需皮膚滲透促進劑即可直接透皮給藥。文檔編號C07D471/00GK101687792SQ200780053229公開日2010年3月31日申請日期2007年6月4日優(yōu)先權日2007年6月4日發(fā)明者于崇曦,徐麗娜申請人:于崇曦;泰飛爾公司