一種包含沃諾拉贊和非甾體抗炎藥的復方制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及醫(yī)藥領域，具體的說，設及一種由沃諾拉贊、非醬體抗炎藥和藥用輔料 經特定工藝制備而成的復方制劑。
【背景技術】
[0002] 沃諾拉贊由日本武田制藥開發(fā)，是一種新型的胃酸分泌抑制劑，具體結構式如下：
[0003]
[0004] 在胃酸從胃壁細胞分泌的最后步驟中，它能競爭性地抑制鐘離子和氨-鐘ATP酶 的結合，因而被歸于鐘-競爭性的酸抑制劑（P-CAB)。沃諾拉贊具有強勁、持久的胃酸分泌 抑制作用，能抑制低劑量阿司匹林及非醬體抗炎藥引起的胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發(fā)。
[0005] 目前，質子累抑制劑（PPIs)已被廣泛處方用于酸相關疾病的一線治療。但PPI 并不總是能夠提供足夠的療效，同時，胃酸分泌抑制效果可能也會因人而異，運是由于參與 PPI代謝的一種蛋白CYP-2C19,其編碼基因在不同個體中具有基因多態(tài)性。但沃諾拉贊并 不主要由CYP2C19代謝，同時沃諾拉贊對質子累的抑制作用，無需酸的激活，該藥W高濃度 進入胃中，在首次給藥時，便能產生最大的抑制效應，而且該效應可持續(xù)24小時。
[0006] 非醬體抗炎藥物被引入解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎領域已有數十年的歷史。其中，阿司匹林 從最早被研制的純水楊酸到經霍夫曼改進的乙酷水楊酸，直至后來的阿司匹林被拜耳引入 醫(yī)療領域，已有百余年歷史。阿司匹林可影響下丘腦內強致熱因子前列腺素的合成，使體溫 中樞恢復調節(jié)體溫的正常功能。阿司匹林還具有鎮(zhèn)痛、消炎和抑制血小板聚集的作用。阿司 匹林已被廣泛應用于臨床，尤其在屯、腦血管疾病的防治方面已處于重要的基石地位。阿司 匹林作為一種抗血小板藥物已經被充分評估和證實，能顯著降低屯、腦血管疾病相關的致死 率和致殘率，能顯著改善患者的預后。在體內具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反 應，抑制血小板的聚集，運與TXA2生成的減少有關。臨床上用于預防屯、腦血管疾病的發(fā)作。 大量的臨床試驗顯示，對大部分病人來說，包括慢性穩(wěn)定性或不穩(wěn)定屯、絞痛患者，阿司匹林 75mg/日可有效降低發(fā)生急性屯、肌梗死和死亡的危險。運一劑量也可降低腦缺血發(fā)作和腦 卒中患者死亡的發(fā)生率。臨床實踐證明，患者即使服用比75mg/日劑量更高的阿司匹林，療 效不會進一步增加，但副作用的發(fā)生卻大大增加。因此在治療各種血栓性疾病中，患者應該 使用最小的有效劑量，亦即長期應用50-160mg/日，W達到最大療效，而毒副作用則減至最 小，運才是患者服用阿司匹林的最佳劑量。胃腸道出血或潰瘍，表現(xiàn)為血性或柏油樣便，胃 部劇痛或嘔吐血性或咖啡樣物，多見于大劑量服藥患者；據報道每天服用4-6g者有70%每 天出血3-lOml，有潰瘍形成者出血量可更多，并可引起失血性貧血。阿司匹林藥物的酸性能 直接致胃黏膜損傷。阿司匹林能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的保護作用，于 是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細胞，致毛細血管破損而出血。因此減少阿司匹林對胃 腸道的副作用具有重要的現(xiàn)實意義。
【發(fā)明內容】
[0007] 本發(fā)明對上述不足之處提供了一種含有沃諾拉贊復方制劑的新的制備方法，其中 內外多層包合是本發(fā)明的技術關鍵。國內外未見沃諾拉贊多層制劑的研究。合理的制備方 法可保持沃諾拉贊性質的穩(wěn)定。
[0008] 本發(fā)明要解決的問題是：①要使非醬體抗炎藥在胃內形成一個穩(wěn)定的弱堿性小環(huán) 境，必須保證非醬體抗炎藥與沃諾拉贊進行配比使用；②非醬體抗炎藥與沃諾拉贊不直接 接觸；③制劑技術必須簡單易行，不能造成企業(yè)負擔，進而把費用攤到患者身上。④保證崩 解釋放速度，否則等非醬體抗炎藥溶出時，弱堿性環(huán)境已消失，起不到應有效果。
[0009] 本發(fā)明是運樣實現(xiàn)的：①將非醬體抗炎藥原料與賦形劑、穩(wěn)定劑、崩解劑混勻，壓 制片忍；②用胃溶型包衣劑包薄膜衣；③將沃諾拉贊加入粘合劑混勻，加入適量溶劑潤濕， 對非醬體抗炎藥進行外包衣。
[0010] 該發(fā)明設備簡單，操作簡便，普通片劑制藥企業(yè)不需額外增加設備即可完成。節(jié) 約資金，降低藥品價格。本發(fā)明設及的非醬體抗炎藥有阿司匹林、布洛芬、酬洛芬、糞普生、 嗎I噪美辛、雙氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、塞來昔布等，但并不限于此。在本發(fā)明當中，單 位制劑所含沃諾拉贊的量為1-lOOmg，進一步可選用lOmg和20mg。非醬體抗炎藥的具體 用量根據用途而定，例如阿司匹林可選用25-600mg，用于抗血栓最佳劑量75-lOOmg/d，根 據個體化可擴展到75-300mg/d，用于解熱鎮(zhèn)痛劑量為300-600mg/d。本發(fā)明設及的復方 沃諾拉贊阿司匹林單位劑量可W選?。簂〇mg+75mg、10mg+81mg、10mg+100mg、20mg+150mg、 20mg+300mg、20mg+325mg等。其他非醬體抗炎藥的單位劑量可為：布洛芬50-600mg，酬 洛芬12. 5-75mg，糞普生100-500mg，嗎I噪美辛25-300mg，雙氯芬酸25-lOOmg，尼美舒利 25-lOOmg，美洛昔康2. 5-30mg、塞來昔布50-200mg等。
[0011] 本發(fā)明所用的藥用輔料包括常用輔料如：酒石酸、淀粉、預交化淀粉、糊精、乳糖、 薦糖、簇甲基纖維素鋼、徑丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇等。
【具體實施方式】 [001引 實施例1
[0013]
[0014]
[0015] 制法：將處方量的阿司匹林、酒石酸及85g乳糖混勻，用10%淀粉漿濕法制粒，沸 騰干燥；將阿司匹林顆粒與8g微晶纖維素、7g滑石粉混勻，壓片，包隔離層；將沃諾拉贊、阿 司帕坦0.Ig、簇甲基纖維素鋼5g及5g乳糖混勻，加水潤濕，包于片忍外圍，干燥，即得。
[001引實施例2
[0017] 嗎I噪美辛75mg、沃諾拉贊lOmg;
[0018]
[0019] 制法：將處方量的嗎I噪美辛、酒石酸及90g乳糖混勻，用10%淀粉漿濕法制粒，沸 騰干燥；將嗎I噪美辛顆粒與8g低取代徑丙基纖維素、7g滑石粉混勻，壓片，包隔離層；將沃 諾拉贊、阿司帕坦0.Ig、簇甲基纖維素鋼5g及6g乳糖混勻，加水潤濕，包于片忍外圍，干燥， 即得。
[0020] 實施例3
[0021] 酬洛芬25mg、沃諾拉贊lOmg;
[0022]
[002引制法：將處方量的酬洛芬、酒石酸及l(fā)OOg乳糖混勻，用10%淀粉漿濕法制粒，沸騰 干燥；將酬洛芬顆粒與3