專利名稱：抗血管生成化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗血管生成活性的新型化合物及制備和使用這些化合物的方法。

背景技術(shù)：
血管生成是形成新血管的基本過程，其對(duì)諸如再生、發(fā)育和傷口恢復(fù)等多種正常身體活動(dòng)是必要的。盡管血管生成在正常條件下是高度可調(diào)(highly regulated)的過程，但是很多疾病(表征為“血管生成疾病”)因未調(diào)節(jié)的血管生成而引發(fā)或加重。例如，眼睛的新血管形成已被暗示為最常見的失明原因。在一些諸如關(guān)節(jié)炎等的現(xiàn)有病癥中，新形成的毛細(xì)血管侵入關(guān)節(jié)并破壞軟骨。在糖尿病中，在視網(wǎng)膜中形成的新毛細(xì)血管侵入玻璃體、出血并引起失明。實(shí)體瘤的生長和轉(zhuǎn)移也是血管生成依賴型的(J.Folkman，Cancer Res.，46467-473(1986)，J.Folkman，J.Natl.Cancer Inst.，824-6(1989))。例如，已經(jīng)顯示，擴(kuò)大至2mm以上的腫瘤通過誘導(dǎo)新毛細(xì)血管生長而獲取它們自身的血液供應(yīng)。一旦這些新血管植入腫瘤中，它們向腫瘤細(xì)胞提供進(jìn)入循環(huán)并轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)距離部位如肝、肺和骨的手段(N.Weidner，等，N.Engl.J.Med.，3241-8(1991))。
已鑒定出多種與血管生成相關(guān)因子血管生成素-2(“Ang-2”)結(jié)合的肽(Oliner，J.等，Cancer Cell，204(6)，507-516(2004))。Ang-2結(jié)合肽已顯示具有抗血管生成活性。
對(duì)本說明書中任何現(xiàn)有技術(shù)的參考并非且不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是任何形式的承認(rèn)或暗示所參考的現(xiàn)有技術(shù)形成公知常識(shí)的一部分。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了基于Ang-2結(jié)合肽的抗血管生成靶向化合物(targeting compound)(AA靶向化合物)，其具有可用于很多應(yīng)用的獨(dú)特的特異性和生物學(xué)特性。本發(fā)明的抗血管生成靶向化合物通過共價(jià)連接抗血管生成靶向劑與抗體結(jié)合部位而形成。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明的靶向化合物和可藥用載體的藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列x1x2x3x4x5x6Dx8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO161) 其中 x1可以是任何殘基，x2可以是任何殘基，x3可以是任何芳香性氨基酸殘基，x4可以是任何殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x6可以是任何殘基，x8可以是D或E，x9可以是包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基，x10可以是D或E，x11可以是包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基，x12可以是任何殘基，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。x14可以是任何芳香性氨基酸殘基，x15可以是D或E，x16可以是任何殘基，x17可以是任何芳香性氨基酸殘基，x18可以是任何殘基，x19可以是任何殘基，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)可以不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實(shí)施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。x2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或者x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x8可以是E。x8可以是D。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x10可以是E。x10可以是D。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。x13可以是K。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。x14可以是CF。x14可以是或NF。x15可以是D。x15可以是E。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9Dx11x12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO162) 其中 x1、x2、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基， x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基， x5可以是P、hP、dhP或BnHP之一， x9和x11每個(gè)可獨(dú)立地為包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基， x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。
x20可以是任何殘基，或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)可以不存在， x21可以是任何殘基，或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在， x22可以是任何殘基或者不存在。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實(shí)施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。x2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。x2可以選自R、H、AcK或CbcK。x2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。X11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。x14可以是CF。x14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。x17可以是CF。x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1AcKx3x4x5x6DEx9Dx11x12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQID NO163) 其中x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP。
x9和X11每個(gè)可獨(dú)立地為包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。表7中的化合物22、24、29、30、31、32、33、44、45、56、57、58、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35和42例證了由本式覆蓋的本發(fā)明方面。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF?；騲3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。x11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。x14可以是CF?；騲14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1Nx3x4x5x6DEx9Dx11x12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO164)， 其中 x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9和x11每個(gè)可獨(dú)立地為包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。表7中的化合物23、25、28、56、57和58例證了本發(fā)明的這些方面。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF?；騲3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF?；騲14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF?；騲17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9DKx12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO165)， 其中x1、x2、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP。
x9可以是任何殘基，并且可選自L、I、K、ThA和AcK，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實(shí)施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF?；騲3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF?；騲14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF?；騲17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9Dx11Tx13x14DQx17MLQQG(SEQ ID NO166)其中 x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA任一種，x11可以是K、Dab、Dap、AcK、C或R中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。
x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實(shí)施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。x3可以是NF。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF?；騲14可以是NF。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF?；騲17可以是NF。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9DKTx13x14DQx17MLQQG(SEQ ID NO167) 其中 x2可以是K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK中任一種。x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實(shí)施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。
x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF?；騲3可以是NF。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF?；騲14可以是NF。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF?；騲17可以是NF。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QAcKx3Qx5LDEx9DKTx13x14DQx17MLQQG(SEQ IDNO168) 其中 x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或x3可以是NF。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF?；騲14可以是NF。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF?；騲17可以是NF。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QNx3Qx5LDEx9DKTx13x14DQx17MLQQG(SEQ ID NO169) 其中，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基， x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9Dx11x12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO170) 其中 x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基，x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP之一，x9和x11每個(gè)可獨(dú)立地為包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1AcKx3x4x5x6DEx9Dx11x12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO171) 其中x1、x4、x6、x12、x18、x19、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9和X11每個(gè)可獨(dú)立地為包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
表7中的化合物22、24、29、30、33、34、35、36、37、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、54、55和62例證了被本式覆蓋的本發(fā)明方面。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1Nx3x4x5x6DEx9Dx11x12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO172)， 其中，x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9和x11每個(gè)可獨(dú)立地為包含親核性或親電性側(cè)鏈的任何殘基，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
表7中的化合物23、25、28、56、57和58例證了被本式覆蓋的本發(fā)明方面。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9DKx12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO173) 其中x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個(gè)可獨(dú)立地為任何殘基，x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，且x9可以是任何殘基并且可以選自L、I、K、ThA和AcK，x20可以是任何殘基或者當(dāng)x22和x21不存在時(shí)不存在，x21可以是任何殘基或者當(dāng)x22不存在時(shí)可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9Dx11TLx14DQx17MLQQG(SEQ ID NO174) 其中x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x11可以是K、Dab、AcK、C或R中任一種。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9DKTLx14DQx17MLQQG(SEQ ID NO175) 其中x2可以是K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK中任一種，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QAcKx3Qx5LDEx9DKTLx14DQx17MLQQG(SEQ IDNO176) 其中，x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QNx3Qx5LDEx9DKTLx14DQx17MLQQG(SEQ ID NO177) 其中x3、x14和x17每個(gè)可獨(dú)立地為任何芳香性氨基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種。
本發(fā)明的化合物可以包括氨基-端(N-端)封端基團(tuán)或羧基-端(C-端)封端基團(tuán)。N-端封端基團(tuán)可以是“ac”C(O)CH3)(例如，表7中的化合物21、22、23、24、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40，41、42、43、44、45、46、47、48、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63)。本發(fā)明的化合物可以包含DCB基團(tuán)作為N-端封端基團(tuán)(例如，表7中的化合物49)。本發(fā)明的化合物可以包含DFB基團(tuán)作為N-端封端基團(tuán)(例如，表7中的化合物50)。本發(fā)明的化合物可以包含PyC基團(tuán)作為N-端封端基團(tuán)(例如，表7中的化合物51)。本發(fā)明的化合物可以包含2-PEG基團(tuán)作為N-端封端基團(tuán)(例如，表7中的化合物52)。C-端封端基團(tuán)可以是“am”NH2。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供血管生成素受體-拮抗劑(AA)靶向劑，其包含肽，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Q1x2Y3Q4x5L6D7E8x9D10x11T12x13x14x15x16F17x18x19Q20Q21G22(SEQ ID NO178) 其中 x2選自K、N、R、H、AcK、Nick、CbcK和連接殘基(linking residue)，x5選自P、hP、dhP或BnHP，x9選自L、I、ThA、AcK和連接殘基，x11選自Q、N、C、K、AcK、Dab、Dap和連接殘基，x13選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA和連接殘基，x14選自芳族殘基和連接殘基，x15選自D和連接殘基，x16選自Q、N和連接殘基，x18選自M和連接殘基，x19選自L、I和連接殘基，并且其中Q1、x9、x11、x13、x15、x16、x18、x19和G22之一是包含親核性側(cè)鏈的連接殘基，所述親核性側(cè)鏈可直接或經(jīng)由中間連接子而共價(jià)鍵合至抗體的結(jié)合部位，所述連接殘基選自K、R、Y、C、T和S、或者N-端或C-端。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供血管生成素受體-拮抗劑(AA)靶向劑，其包含肽，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Q1x2Y3Q4x5L6D7x8x9D10x11x12x13x14x15x16F17x18x19Q20Q21G22(SEQ ID NO193) 其中 x2選自K、N、R、H、AcK、Nick、CbcK和連接殘基，x5選自P、hP、dhP或BnHP，x8是E或連接殘基，x9選自L、I、ThA、AcK和連接殘基，x11選自Q、N、C、K、AcK、Dab、Dap和連接殘基，x12是T或連接殘基，x13選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA，x14選自芳族殘基和連接殘基，x15選自D和連接殘基，x16選自Q、N和連接殘基，x18選自M和連接殘基，x19選自L、I和連接殘基，并且其中Q1、x9、x8、x11、x12、x15、x16、x18、x19和G22之一是包含親核性側(cè)鏈的連接殘基，所述親核性側(cè)鏈直接或經(jīng)由中間連接子可共價(jià)鍵合至抗體的結(jié)合部位，所述連接殘基選自K、R、Y、C、T、S、Dap、Dab、S的同系物、C的同系物、K的同系物、或者N-端或C-端。
連接殘基可以選自K、Y、T、Dap和Dab。連接殘基可位于X9、X11、X12、X15、X16、X18和X19之一上。在一些實(shí)施方式中，X11是連接殘基。表7和8提供在不同連接殘基上共價(jià)鍵合于h38C2的結(jié)合部位的本發(fā)明化合物的例子。
x2可以選自K、N、AcK。其中x2是N的本發(fā)明的示例性化合物是23、25、28、56、57和58。其中x2是AcK的本發(fā)明示例性化合物是22、24、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、43(a)、44、45、46、47、48、49、50、51、52、54、55、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87和91。
x5可以選自P、hP和dhP。其中x5是P的本發(fā)明示例性化合物是21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、35、36、37、38、39、40、41、42、43、43(a)、44、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90和91。其中x5是HP的本發(fā)明示例性化合物是35、45、46和47。其中x5是DHP的本發(fā)明示例性化合物是34。
x8可以是E。
x11可以選自K、AcK、Dab和Dap。其中x11是AcK的本發(fā)明示例性化合物是30和32。其中x11是Dab的本發(fā)明示例性化合物是54。其中x11是Dap的本發(fā)明示例性化合物是55。
x12可以是T。
x13可以選自K、L、HL、Nva和I。其中x13是K的本發(fā)明示例性化合物是31和32。其中x13是HL的本發(fā)明示例性化合物是42。其中x13是Nva的本發(fā)明示例性化合物是41。其中x13是I的本發(fā)明示例性化合物是36。
x14可以選自F、Y、W、BPA、CF和NF。其中x14是F的本發(fā)明示例性化合物是44。其中x14是BPA的本發(fā)明示例性化合物是46和56。其中x14是CF的本發(fā)明示例性化合物是47、57和62。其中x14是NF的本發(fā)明示例性化合物是45、48和58。
本發(fā)明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、43(a)44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90和91。
本發(fā)明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列24、25、26、27、28、29、30、34、35、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、54、55、56、57、58、59、60、61、62、75、76、77、78和79。
本發(fā)明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與選自下組的一種或多種化合物基本同源的序列24、25、27、28、29、30、34、35、37、41、42、43、44、45、46、47、48、56、57、58、60、62、75、76、77、78和79。
本發(fā)明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列22、34、41、43、44、48和91。
本發(fā)明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列27、28、29、43、45和48。
本發(fā)明的化合物用于靶向Ang2，并且顯示出優(yōu)于現(xiàn)有Ang2靶向劑的有利性能。在本發(fā)明的一些方面，有利的本發(fā)明的藥劑和化合物在半衰期與IC50值之間提供了有吸引力的平衡。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，x9和x11中的至少一個(gè)殘基是包含氨基酸的連接殘基，其側(cè)鏈能夠分別與包含親電體或親核體的化學(xué)基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。
連接殘基的存在為本發(fā)明的靶向劑提供了與支架(scaffold)、大分子及其它部分(moiety)鍵合的極大靈活性。特別地，本發(fā)明的化合物可以可靠、牢固且有效地共價(jià)連接至支架諸如抗體。驚人地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使連接殘基位于肽的某些關(guān)鍵位置導(dǎo)致增加的穩(wěn)定性和/或肽的結(jié)合。
連接殘基是可用于通過連接殘基的氨基端、羧基端或側(cè)鏈進(jìn)行共價(jià)結(jié)合的氨基酸殘基。連接殘基可以是K。在其它實(shí)施方式中，連接殘基可以是Y。在其它實(shí)施方式中，連接殘基可以是T。連接殘基可以是Dab。連接殘基可以是Dap。在一些實(shí)施方式中，連接殘基選自K、Dab、Dap、Y和T。
在其它實(shí)施方式中，連接殘基可以是C。連接殘基可以是R。連接殘基可以是S。連接殘基可以是N。連接殘基可以是Q。連接殘基可以是D。連接殘基可以是E。
連接殘基可以是任何一個(gè)殘基。在一些實(shí)施方式中，連接殘基可以是x9。連接殘基可以是x11。在一些實(shí)施方式中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用賴氨酸和修飾賴氨酸殘基的側(cè)鏈作為連接殘基可提供一些優(yōu)勢，包括在該部位允許特異性的、可靠的、直接的且有效的化學(xué)共價(jià)鍵。
參考上式(SEQ ID NOs161-178和SEQ ID NO193)，以及更通常地 x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實(shí)施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。在一些包含連接子和抗體的本發(fā)明實(shí)施方式中，x2可以是K。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF?；騲3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x8可以是E。x8可以是D。X9可以是L。x9可以是I。X9可以是TA。X9可以是ThA。X9可以是K。X9可以是AcK。X9可以是連接殘基。x10可以是E。x10可以是D。x11可以是Q。X11可以是N。X11可以是C。X11可以是K。X11可以是AcK。X11可以是Dab。X11可以是Dap。X11可以是連接殘基。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實(shí)施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF。或x14可以是NF。x15可以是D。x15可以是E。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF?；騲17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在本發(fā)明的一些方面，本發(fā)明的AA靶向劑可以包括任何血管生成素2拮抗劑。
在本發(fā)明的一些方面，本發(fā)明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的序列基本同源的序列SEQ ID NO21、SEQ ID NO22、SEQ ID NO23、SEQ ID NO24、SEQ ID NO25、SEQID NO26、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ ID NO29、SEQ IDNO30、SEQ ID NO31、SEQ ID NO32、SEQ ID NO33、SEQ ID NO34、SEQ ID NO35、SEQ ID NO36、SEQ ID NO37、SEQ ID NO38、SEQID NO39、SEQ ID NO40、SEQ ID NO41、SEQ ID NO42、SEQ IDNO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQ ID NO47、SEQ ID NO48、SEQ ID NO49、SEQ ID NO50、SEQ ID NO51、SEQID NO52、SEQ ID NO53、SEQ ID NO54、SEQ ID NO55、SEQ IDNO56、SEQ ID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO59、SEQ ID NO60、SEQ ID NO61、SEQ ID NO62、SEQ ID NO63、SEQ ID NO64、SEQID NO65、SEQ ID NO66、SEQ ID NO67、SEQ ID NO68、SEQ IDNO69、SEQ ID NO70、SEQ ID NO71、SEQ ID NO72、SEQ ID NO73、SEQ ID NO74、SEQ ID NO75、SEQ ID NO76、SEQ ID NO77、SEQID NO78、SEQ ID NO79、SEQ ID NO80、SEQ ID NO81、SEQ IDNO82、SEQ ID NO83、SEQ ID NO84、SEQ ID NO85、SEQ ID NO86、SEQ ID NO87、SEQ ID NO88、SEQ ID NO89、SEQ ID NO90、SEQID NO91、SEQ ID NO92、SEQ ID NO93、SEQ ID NO94、SEQ IDNO95、SEQ ID NO96、SEQ ID NO97、SEQ ID NO98、SEQ ID NO99、SEQ ID NO100、SEQ ID NO101、SEQ ID NO102、SEQ ID NO103、SEQ ID NO104、SEQ ID NO105、SEQ ID NO106、SEQ ID NO107、SEQ ID NO108、SEQ ID NO109、SEQ ID NO110、SEQ ID NO111、SEQ ID NO112、SEQ ID NO113、SEQ ID NO114、SEQ ID NO115、SEQ ID NO116、SEQ ID NO117、SEQ ID NO118、SEQ ID NO119、SEQ ID NO120、SEQ ID NO121、SEQ ID NO122、SEQ ID NO123、SEQ ID NO124、SEQ ID NO125、SEQ ID NO126、SEQ ID NO127、SEQ ID NO128、SEQ ID NO129、SEQ ID NO130、SEQ ID NO131、SEQ ID NO132、SEQ ID NO133、SEQ ID NO134、SEQ ID NO135、SEQ ID NO136、SEQ ID NO137、SEQ ID NO138、SEQ ID NO139、SEQ ID NO140、SEQ ID NO141、SEQ ID NO142、SEQ ID NO143、SEQ ID NO144、SEQ ID NO145、SEQ ID NO146、SEQ ID NO147、SEQ ID NO148、SEQ ID NO149、SEQ ID NO150、SEQ ID NO151、SEQ ID NO152、SEQ ID NO153、SEQ ID NO154、SEQ ID NO155、SEQ ID NO156、SEQ ID NO157、SEQ ID NO158、SEQ ID NO159、SEQ ID NO160、SEQ ID NO161、SEQ ID NO162、SEQ ID NO163、SEQ ID NO164、SEQ ID NO165、SEQ ID NO166、SEQ ID NO167、SEQ ID NO168、SEQ ID NO169、SEQ ID NO170、SEQ ID NO171、SEQ ID NO172、SEQ ID NO173、SEQ ID NO174、SEQ ID NO175、SEQ ID NO176、SEQ ID NO177、SEQ ID NO178、SEQ ID NO191、SEQ ID NO192和SEQ ID NO193。
在一些方面，本發(fā)明提供選自下組的AA靶向劑 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO29) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO28) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO63)DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 酰胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO63) 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺基-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類。
在一些方面，本發(fā)明提供具有式I的AA靶向劑-連接子共軛物及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和前體藥物 L-[AA靶向劑](I) 其中 [AA靶向劑]是選自下組的肽 R1-QKY QPL DEL DKTLYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO21) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO22) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO23) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO68) DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 酰胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO58) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO63) 其中 R1是指靶向劑的氨基端殘基的氨基部分，并且是NH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類； R2是指靶向劑的羧基端殘基的羧基端部分，并且是COOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3，C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；且 L是具有式-X-Y-Z的連接子部分，其中 X是任選存在的，并且為生物相容性聚合物、嵌段共聚物、C、H、N、O、P、S、鹵素(F、Cl、Br、I)或其鹽、烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基(phosphoalkyl)、磷酸烯基或磷酸炔基，其附著至構(gòu)成AA靶向劑的殘基之一上； Y是任選存在的識(shí)別基團(tuán)，其至少包含環(huán)結(jié)構(gòu)；和 Z是反應(yīng)基團(tuán)，其能夠與抗體結(jié)合部位中的側(cè)鏈共價(jià)鍵合。
在描述本發(fā)明的上述方面時(shí)，R1的起始NH基團(tuán)由所述肽的N-端氨基-酸殘基提供；因此NHC(O)CH3表示與肽的N-端共價(jià)結(jié)合的C(O)CH3基團(tuán)，并且在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書的其它地方可被寫作C(O)CH3等。因此，R1可以寫為 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；且 類似地，在描述本發(fā)明的上述方面時(shí)，R2的起始C(O)基團(tuán)由所述肽的C-端氨基-酸殘基提供；因此C(O)NH2表示與肽的C-端共價(jià)結(jié)合的NH2基團(tuán)，并且在其它地方可被寫作NH2等。因此，R2可以寫為R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類。
在所列舉的肽序列中，不標(biāo)準(zhǔn)的氨基酸殘基被附在括號(hào)內(nèi)。在一些情況中，肽的氨基末端被附著至下述封端基團(tuán)之一二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG。
在其它方面，本發(fā)明提供根據(jù)下述的化合物 具有選自下組的分子式的化合物 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO132)； R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L)T L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO133) R1-Q(AcK)Y QPL DEK(L)DK(Ac)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO134)；和 R1-Q(AcK)Y QPL DEK(Ac)DK(L)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO135)； 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類，且 K(L)是附著至連接子L的賴氨酸殘基，其中L能夠與抗體結(jié)合部位中的氨基酸側(cè)鏈形成共價(jià)鍵。
在一些實(shí)施方式中，K(L)是
其中L是具有式-X-Y-Z-的連接子部分，其中 X是
其中選擇v和w，以使X的主鏈長度是6-12個(gè)原子 Y是包含至少一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)的識(shí)別基團(tuán)；和 Z是能夠與醛縮酶抗體結(jié)合部位中的氨基酸側(cè)鏈形成共價(jià)鍵的反應(yīng)基團(tuán)。
在一些實(shí)施方式中Y具有任選取代的結(jié)構(gòu)
其中a、b、c、d和e獨(dú)立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在具有足夠化合價(jià)的任何兩個(gè)環(huán)位置獨(dú)立地附著至X和Z；并且a、b、c、d、e或f中的不超過四個(gè)同時(shí)為氮。
在一些實(shí)施方式中，Z選自取代的1，3-二酮或?；?內(nèi)酰胺。
在一些實(shí)施方式中Z具有下面的結(jié)構(gòu)
其中q＝0、1、2、3、4或5。在其它實(shí)施方式中，q＝1、2或3。
在式I的一些實(shí)施方式中，X是 -R22-P-R23-或-R22P-R21-P’-R23- 其中 P和P’獨(dú)立地選自聚氧化烯氧化物(polyoxyalkylene oxide)，諸如，聚環(huán)氧乙烷、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯和聚丙烯酰胺；在聚合物骨架或者聚合物側(cè)鏈上具有胺基團(tuán)的聚胺，諸如，多賴氨酸、多鳥氨酸、多精氨酸和多組氨酸；非肽聚胺，諸如，聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亞胺)；季銨的聚合物，諸如，聚(N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯氯化物(poly(N，N，N-trimethylaminoacrylatechloride))、聚(甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化銨)；蛋白聚糖，諸如，硫酸軟骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸軟骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸軟骨素-B；多肽，諸如聚絲氨酸、聚蘇氨酸、多谷氨酰胺；天然或合成多糖，諸如，殼聚糖、羥乙基纖維素和類脂； R21、R22和R23每個(gè)獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-O-、-S-、-NRb-、酰胺、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、或者取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；和 R21、R22和R23被選擇，以便X的主鏈長度保持約200個(gè)原子或較少。
在式I的一些實(shí)施方式中，X附著至[AA靶向劑]中的氨基酸殘基，并且是任選取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環(huán)烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環(huán)基-R23-，其中t是0至50。
在式I的一些實(shí)施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-。其中u和v獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I的一些實(shí)施方式中，R21和R23獨(dú)立地是-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I的一些實(shí)施方式中，如果t＞1或如果X是-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環(huán)烷基-R23、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環(huán)基-R23-，則Y是存在的。
根據(jù)式I的示例性化合物(其中R1是NHC(O)CH3或DFB，R2是C(O)NH2，且連接子部分的X部分是“O”PEG)，包括

如式II說明的本發(fā)明另一方面是AA靶向化合物，其包含經(jīng)由中間連接子L′與抗體的結(jié)合部位共價(jià)鍵合的AA靶向劑。AA靶向化合物的抗體部分可以包括完整(全長)抗體、獨(dú)特的抗體片段、或任何其它抗體形式，如該術(shù)語在本文使用的情況。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體是人化(humanized)形式的鼠醛縮酶抗體，其包含來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恒定區(qū)。在另一實(shí)施方式中，抗體是嵌合抗體，其包含來自鼠醛縮酶抗體的可變區(qū)和來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恒定區(qū)。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，抗體是完全人化形式(fullyhuman version)的鼠醛縮酶抗體，其包含來自天然或自然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的多肽序列。
抗體-L′-[AA靶向劑] (II)； 及其可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和前體藥物； 其中 [AA靶向劑]是選自下組的肽 R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO21) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO22) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO23) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO68) DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 酰胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO58) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO63)，其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類，且 L’是具有式X-Y-Z’的連接子部分，其中 X是附著至構(gòu)成AA靶向劑的殘基之一的生物相容性聚合物或嵌段共聚物； Y是任選存在的識(shí)別基團(tuán)，其至少包含環(huán)結(jié)構(gòu)；和 Z是與抗體結(jié)合部位中的側(cè)鏈共價(jià)鍵合的基團(tuán)。
在所列舉的肽序列中，不標(biāo)準(zhǔn)的氨基酸殘基被附在括號(hào)內(nèi)。在一些情況中，肽的氨基末端被附著至下述封端基團(tuán)之一二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG。
在式II化合物的一些實(shí)施方式中，X是 -R22-P-R23-或-R22-P-R21-P’-R23- 其中 P和P’獨(dú)立地選自聚氧化烯氧化物(polyoxyalkylene oxide)，諸如，聚環(huán)氧乙烷、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯和聚丙烯酰胺；在聚合物骨架或者聚合物側(cè)鏈上具有胺基團(tuán)的聚胺，諸如，多賴氨酸、多鳥氨酸、多精氨酸和多組氨酸；非肽聚胺，諸如，聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亞胺)；季銨的聚合物，諸如，聚(N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯氯化物(poly(N，N，N-trimethylaminoacrylatechloride))、聚(甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化銨)；蛋白聚糖，諸如，硫酸軟骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸軟骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸軟骨素-B；多肽，諸如多絲氨酸、多蘇氨酸、多谷氨酰胺；天然或合成多糖，諸如，殼聚糖、羥乙基纖維素和類脂； R21、R22和R23每個(gè)獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、或者取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；和 R21、R22和R23被選擇，以便X的主鏈長度保持約200個(gè)原子或以下。
在式II化合物的一些實(shí)施方式中，X附著至[AA靶向劑]中的氨基酸殘基，并且是任選取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環(huán)烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環(huán)基-R23-，其中t是0至50。
在式II化合物的一些實(shí)施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式II化合物的一些實(shí)施方式中，R21和R23獨(dú)立地是-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
本發(fā)明的一些方面提供選自下組的化合物 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L’)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO136) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L’)T L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO137) R1-Q(AcK)Y QPL DEK(L’)DK(Ac)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO138)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(L’)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO139) 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類，且 K(L’)是附著至連接子L’的賴氨酸殘基，其中L與抗體結(jié)合部位中的氨基酸側(cè)鏈共價(jià)結(jié)合。
在一些實(shí)施方式中，K(L’)是
L’是具有式X-Y-Z’的連接子部分，其中 X是
其中v和w被選擇，以便X的主鏈長度是6-12個(gè)原子； Y是至少包含環(huán)結(jié)構(gòu)的識(shí)別基團(tuán)；和 Z’是連接部分，其包含與抗體結(jié)合部位中氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)連接。
在一些實(shí)施方式中，Y具有下述任選取代的結(jié)構(gòu)
其中a、b、c、d和e獨(dú)立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在足夠化合價(jià)的任何兩個(gè)環(huán)位置獨(dú)立地附著至X和Z’；并且a、b、c、d、e或f中不超過四個(gè)同時(shí)為氮。
在一些實(shí)施方式中，Z’具有下述結(jié)構(gòu)

其中q＝0、1、2、3、4或5，-N-抗體是指與具有氨基的抗體結(jié)合部位中的氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)鍵。在其它方面，q＝1、2或3。
以式III說明的本發(fā)明的另一方面是這樣的靶向化合物，其中兩個(gè)可以相同或不同的AA靶向化合物每一個(gè)都與抗體的結(jié)合部位共價(jià)鍵合。AA靶向化合物的抗體部分可以包括完整(全長)抗體、獨(dú)特的抗體片段或任何其它的抗體形式，如該術(shù)語在本文所使用的情況。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗體是人化形式的鼠醛縮酶抗體，其包含來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恒定區(qū)。在另一實(shí)施方式中，抗體是嵌合抗體，其包含來自鼠醛縮酶抗體的可變區(qū)和來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恒定區(qū)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，抗體是完全人化形式(fully human version)的鼠醛縮酶抗體，其包含來自天然或自然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的多肽序列。
抗體[-L’-[AA靶向劑]]2(III) 其中 [AA靶向劑]、抗體和L’如根據(jù)式II所定義。
本發(fā)明還提供了遞送或施用本發(fā)明的AA靶向化合物的方法及利用本發(fā)明的AA靶向化合物進(jìn)行治療的方法。例如，治療(包括預(yù)防)對(duì)象中與異常血管生成有關(guān)的疾病或病癥的方法，包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康谋景l(fā)明AA靶向化合物。可以被治療的疾病和病癥包括癌癥、關(guān)節(jié)炎、高血壓、腎臟疾病、銀屑病、與眼病有關(guān)的眼部血管生成、感染或外科手術(shù)、黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病等。
本發(fā)明的另一方面包括利用本發(fā)明的AA靶向化合物用于診斷目的的方法。例如，AA靶向化合物可以被用于與異常血管生成有關(guān)的疾病或病癥的診斷，所述異常血管形成包括癌癥、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、與眼病有關(guān)的眼部血管生成、感染或外科手術(shù)、黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病等。



圖1圖解了根據(jù)式II或式III的一個(gè)實(shí)施方式。
圖2圖解了根據(jù)式II或式III的一個(gè)實(shí)施方式。
圖3圖解了根據(jù)式II或式III的一個(gè)實(shí)施方式。
圖4A和4b各自圖解了根據(jù)式II或式III的一個(gè)實(shí)施方式。
圖5A和5b各自圖解了根據(jù)式II或式III的一個(gè)實(shí)施方式。
圖6A和圖6B圖解了本發(fā)明的靶向劑-連接子共軛物的固相合成。
圖7A圖解了m38c2、h38c2和人種系的可變域的氨基酸序列比對(duì)。構(gòu)架區(qū)(FR)和互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)根據(jù)Kabat等定義。星號(hào)標(biāo)記出m38c2與h38c2或h38c2與人種系之間的差異。圖7B圖解了人化38c2IgG1的一個(gè)實(shí)施方式的輕鏈和重鏈氨基酸序列(分別為SEQ ID NOs189和190)。
圖8顯示了可用作連接子反應(yīng)基團(tuán)的各種結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)A-C與抗體結(jié)合部位的表面可及的活性親核基團(tuán)(例如，賴氨酸或半胱氨酸側(cè)鏈)形成可逆共價(jià)鍵。結(jié)構(gòu)A-C中的R’1、R’2、R′3和R4表示取代基，其包括例如C、H、N、O、P、S、鹵素(F、Cl、Br、I)或其鹽。X是N、C或任何其它雜原子。這些取代基也可以包括基團(tuán)，諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、或磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。R’2和R′3可以是環(huán)狀的，如在結(jié)構(gòu)B和C中所示例，而X可以是雜原子。例如，如果X是N并且如果R’1和R3形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的一部分，結(jié)構(gòu)A可以與活性親核體形成不可逆共價(jià)鍵。結(jié)構(gòu)D-G可以與抗體結(jié)合部位中的活性親核基團(tuán)形成不可逆共價(jià)鍵。在這些結(jié)構(gòu)中，R”1和R”2表示C、O、N、鹵化物或離去基團(tuán)諸如甲磺?；蚣妆交酋；?。
圖9顯示了適合用抗體結(jié)合部位中的活性氨基酸側(cè)鏈進(jìn)行活性修飾的各種親核體并且其因此可用作連接子反應(yīng)基團(tuán)。注解(A)酰基β-內(nèi)酰胺；(B)簡單的二酮；(C)琥珀酰亞胺活性酯；(D)馬來酰亞胺；(E)具有連接子的鹵代乙酰胺；(F)鹵代酮；(G)環(huán)己基二酮；和(H)醛。波形線表示與連接子或靶向劑其余部分的附著點(diǎn)。X指鹵素。
圖10顯示了抗體結(jié)合部位中的親核(“nu”)側(cè)鏈與圖8中的化合物A-G的加成?？贵w-Nu-是指與抗體結(jié)合部位中具有親核體的氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)鍵。
圖11顯示了抗體結(jié)合部位中的親核性側(cè)鏈與圖9中的化合物A-H的加成。抗體-Nu-是指與抗體結(jié)合部位中具有親核體的氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)鍵。
圖12顯示下述物質(zhì)的合成
圖13顯示下述物質(zhì)的合成
圖14顯示下述物質(zhì)的合成
圖15顯示下述物質(zhì)的合成
圖16顯示下述物質(zhì)的合成
圖17顯示下述物質(zhì)的合成
圖18顯示下述物質(zhì)的合成
圖19顯示下述物質(zhì)的合成
圖20顯示下述物質(zhì)的合成
圖21顯示下述物質(zhì)的合成
圖22顯示下述物質(zhì)的合成
圖23顯示下述物質(zhì)的合成
圖24顯示下述物質(zhì)的合成
圖25顯示下述物質(zhì)的合成
圖26顯示下述物質(zhì)的合成
圖27顯示下述物質(zhì)的合成
圖28顯示下述物質(zhì)的合成
圖29圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖30圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖31圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖32圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖33圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖34圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖35圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖36圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖37圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖38圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖39圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖40圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
圖41圖解了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。

具體實(shí)施例方式 定義 下述縮寫、術(shù)語和短語如下文所定義被用于本文。
表1氨基酸縮寫 氨基酸 一字母縮寫 三字母或其它縮寫 丙氨酸 A Ala 精氨酸 R Arg 天冬酰胺N Asn 天冬氨酸D Asp 半胱氨酸C Cys 谷氨酸 E Glu 谷氨酰胺Q Gln 甘氨酸 G Gly 組氨酸 H His 異亮氨酸I Ile 亮氨酸 L Leu 賴氨酸 K Lys 甲硫氨酸M Met 苯丙氨酸F Phe 脯氨酸 P Pro 絲氨酸 S Ser 蘇氨酸 T Thr 色氨酸 W Trp 酪氨酸 Y Tyr 纈氨酸 V Val 脫氫脯氨酸 -- DHP 羥基脯氨酸 -- HP 高環(huán)己基丙氨酸 -- HChA 氨基酸 一字母縮寫 三字母或其它縮寫 高苯丙氨酸 HF 噻唑基丙氨酸 ThA 正纈氨酸 Nva 高亮氨酸 HL ε-?；嚢彼? AcK 4-苯甲?；奖彼?BPA 4-羧基苯丙氨酸 (CO2H)F還為CF ε-氯芐基氨基甲酸酯(ClBn氨基甲酸酯)K 賴氨酸 也為CbcK 二氨基丁酸 Dab 二氨基丙酸 Dap 4-硝基苯丙氨酸 NO2FalsoNF (2S，4R)-4-羥基脯氨酸 BnHP 4-羧基苯丙氨酸 (CO2H)F還為CF ε氯芐基氨基甲酸酯賴 (ClBn氨基甲酸酯)K 氨酸 也為CbcK 二氨基丁酸 Dab 二氨基丙酸 Dap 4-硝基苯丙氨酸 NO2FalsoNF (2S，4R)-4-羥基脯氨酸 BnHP 煙堿基賴氨酸(Nictinyl Nick lysine) 噻吩基丙氨酸 TA 靶向劑的每一個(gè)具有氨基的側(cè)鏈都可以用如本文所述的R1終止。靶向劑的每一個(gè)具有COOH/COO-的側(cè)鏈可以用如本文所述的R2終止。
脫氫脯氨酸或DHP是指
羥基脯氨酸或HP是指
高環(huán)己基丙氨酸(Homocyclohexyl alanine)或HChA是指
高苯丙氨酸(Homophenyl alanine)或HF是指
噻唑基丙氨酸或ThA是指
正纈氨酸或Nva是指
高亮氨酸或HL是指
ε-?；嚢彼峄駻cK是指
4-苯甲酰苯丙氨酸或BPA是指
4-羧基苯丙氨酸或(CO2H)F或CF是指
ε-氯芐基氨基甲酸酯賴氨酸或(ClBn氨基甲酸酯)K或CbcK是指
二氨基丁酸或Dab是指
二氨基丙酸或Dap是指
4-硝基苯丙氨酸或NO2F或NF是指
噻吩基丙氨酸或TA是指
煙?；嚢彼?Nicotinyl Lysine)(Nick)是指
酰胺2-PEG是指
二氯苯甲?；駾CB是指
二氟苯甲?；駾FB是指
吡啶基甲酸酯或PyC是指
“O”PEG或OP是指
“4”PEG或4P是指
顯示為附著至賴氨酸殘基。
除非另外指出，通過“D”前綴，例如D-Ala或N-Me-D-Ile，本說明書和所附權(quán)利要求書中所述的肽中的氨基酸和氨?；鶜埢摩?碳的立體化學(xué)是天然的或“L”構(gòu)型。Cahn-Ingold-Prelog“R”和“S”命名被用于詳細(xì)說明在肽的N-端處的一些?；〈械氖中灾行牡牧Ⅲw化學(xué)。命名“R，S”的意思是表示兩種對(duì)映體形式的外消旋混合物。該術(shù)語遵循在R.S.Cahn等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5385-415(1966)中所述的命名法。
″多肽″、″肽″和″蛋白質(zhì)″互換地用于指氨基酸殘基的聚合物。如本文所用的，這些術(shù)語適用其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基是相應(yīng)的天然出現(xiàn)的氨基酸的人工化學(xué)類似物的氨基酸聚合物。這些術(shù)語也適用天然出現(xiàn)的氨基酸聚合物。氨基酸可以處于L或D形式，只要肽的結(jié)合功能被保持。肽可以是環(huán)狀的，在該肽內(nèi)的兩個(gè)不相鄰的氨基酸之間具有分子內(nèi)鍵，例如主鏈與主鏈環(huán)化、側(cè)鏈與主鏈環(huán)化以及側(cè)鏈與側(cè)鏈環(huán)化。環(huán)狀肽可以通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。例如參見美國專利6,013,625。
所有肽序列按照普遍接受的慣例進(jìn)行書寫，由此α-N-端氨基酸殘基位于左側(cè)，而α-C-端氨基酸殘基位于右側(cè)。如本文所用的，術(shù)語“N-端”是指肽中氨基酸的游離α-氨基，而術(shù)語“C-端”是指肽中氨基酸的游離α-羧酸末端。利用基團(tuán)進(jìn)行N-封端的肽是指在N-端氨基酸殘基的α-氨基氮上具有基團(tuán)的肽。利用基團(tuán)進(jìn)行N-封端的氨基酸是指在α-氨基氮上具有基團(tuán)的氨基酸。
“基本同源的″意指在所定義的肽序列長度上至少約75％(優(yōu)選至少約80％，更優(yōu)選至少約90％，或最優(yōu)選至少約95％的氨基酸殘基匹配?；就吹男蛄邪ㄔ谄溟L度上共享至少65％氨基酸殘基的序列，并且至少10％的非共享序列是保守置換?；就吹男蛄锌梢酝ㄟ^使用序列數(shù)據(jù)銀行中可用的標(biāo)準(zhǔn)軟件進(jìn)行序列比較而鑒定，諸如可于ncbi.nlm.nih.gov得自National Cancer Center for BiotechologyInformation的BLAST程序。
一般而言，“取代的”是指如下所定義的這樣的基團(tuán)其中一個(gè)或多個(gè)連接其中所包含的氫原子的鍵被連接非氫或非碳原子的鍵代替，所述非氫或非碳原子諸如但不限于，鹵素原子如F、Cl、Br和I；基團(tuán)中的氧原子，諸如羥基、烷氧基、芳氧基和酯基團(tuán)；基團(tuán)中的硫原子，諸如硫醇基團(tuán)、烷硫基和芳硫基基團(tuán)、磺基(sulfone groups)、磺酰基和亞砜基團(tuán)(sulfoxide groups)；基團(tuán)中的氮原子，諸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亞胺和烯胺；基團(tuán)中的硅原子，諸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基；以及在各種其它基團(tuán)中的雜原子。取代的烷基以及還有取代的環(huán)烷基以及其它基團(tuán)也包括其中一個(gè)或多個(gè)連接碳(一個(gè)或多個(gè))或氫(一個(gè)或多個(gè))原子的鍵被連接雜原子的鍵取代的基團(tuán)，諸如羰基、羧基和酯基中的氧；基團(tuán)諸如亞胺、肟、腙和腈中的氮。如本文所用的，“任選取代的”基團(tuán)也可以是取代的或未取代的。因此，例如，“任選取代的烷基”是指取代的烷基和未取代的烷基兩者。
短語“未取代的烷基”是指不包含雜原子的烷基。因此，該短語包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、庚基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。該短語也包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，其包括但不限于通過例子提供的下列基團(tuán)-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)以及其它。該短語不包括環(huán)烷基。因此，短語未取代的烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可以與母體化合物中的一個(gè)或多個(gè)碳原子、氧原子(一個(gè)或多個(gè))、氮原子(一個(gè)或多個(gè))和/或硫原子(一個(gè)或多個(gè))結(jié)合?？赡艿奈慈〈耐榛ň哂?到20個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烷基?？蛇x地，這樣的未取代的烷基具有1到10個(gè)碳原子或者是具有1到約6個(gè)碳原子的低碳烷基。其它未取代的烷基包括具有1到3個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烷基并且包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。
短語“取代的烷基”指這樣的烷基基團(tuán)其中一個(gè)或多個(gè)連接碳(一個(gè)或多個(gè))或氫(一個(gè)或多個(gè))的鍵被連接非氫或非碳原子的鍵代替，所述非氫或非碳原子諸如但不限于，鹵素原子如F、Cl、Br和I；基團(tuán)中的氧原子，諸如羥基、烷氧基、芳氧基和酯基團(tuán)；基團(tuán)中的硫原子，諸如硫醇基團(tuán)、烷硫基和芳硫基基團(tuán)、磺基、磺?；蛠嗧炕鶊F(tuán)；基團(tuán)中的氮原子，諸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亞胺和烯胺；基團(tuán)中的硅原子，諸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基；以及在各種其它基團(tuán)中的雜原子。取代的烷基也包括其中一個(gè)或多個(gè)連接碳(一個(gè)或多個(gè))或氫(一個(gè)或多個(gè))原子的鍵被連接雜原子的鍵取代的基團(tuán)，所述雜原子諸如羰基、羧基和酯基中的氧；諸如亞胺、肟、腙和腈的基團(tuán)中的氮。取代的烷基包括其中一個(gè)或多個(gè)連接碳或氫原子的鍵被一個(gè)或多個(gè)連接氟原子的鍵取代的烷基基團(tuán)以及其它。取代烷基的一個(gè)例子是三氟甲基和含有三氟甲基的其它烷基。其它烷基包括這樣的基團(tuán)其中一個(gè)或多個(gè)連接碳或氫原子的鍵被連接氧原子的鍵取代，以使取代的烷基基團(tuán)含有羥基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)氧基基團(tuán)。還有其它的烷基基團(tuán)包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、雜環(huán)基胺(heterocyclylamine)、(烷基)(雜環(huán)基)胺、(芳基)(雜環(huán)基)胺或二雜環(huán)基胺基團(tuán)的烷基基團(tuán)。
短語“未取代的亞烷基”是指如上所定義的二價(jià)的未取代烷基。因此，亞甲基、亞乙基和亞丙基每一個(gè)都是未取代亞烷基的例子。短語“取代的亞烷基”是指如上所定義的二價(jià)的取代烷基。取代或未取代的低碳亞烷基基團(tuán)具有1至約6個(gè)碳。
短語“未取代的環(huán)烷基”是指環(huán)狀烷基，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，以及用如上所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環(huán)。該短語也包括多環(huán)烷基，諸如但不限于金剛烷基、降冰片基(norbornyl)和二環(huán)[2.2.2]辛基等，以及用如上所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環(huán)。因此，該短語包括甲基環(huán)己基等。該短語不包括含有雜原子的環(huán)烷基基團(tuán)。未取代的環(huán)烷基可以結(jié)合至母體化合物中的一個(gè)或多個(gè)碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子。在一些實(shí)施方式中，未取代的環(huán)烷基具有3到20個(gè)碳原子。在其它實(shí)施方式中，這樣的未取代烷基具有3到8個(gè)碳原子，而在其它實(shí)施方式中，這樣的基團(tuán)具有3到7個(gè)碳原子。
短語“取代的環(huán)烷基”相對(duì)于未取代的環(huán)烷基與取代的烷基相對(duì)于未取代的烷基具有相同的含義。因此，該短語包括但不限于氧代環(huán)己基、氯代環(huán)己基、羥基環(huán)戊基和氯甲基環(huán)己基。
短語“未取代的芳基”是指不含雜原子的芳基基團(tuán)。因此，該短語包括但不限于作為例子的苯基、聯(lián)苯基、蒽基和萘次甲基。盡管短語“未取代的芳基”包括含有稠環(huán)諸如萘的基團(tuán)，但是其不包括具有與環(huán)成員結(jié)合的其它基團(tuán)諸如烷基或鹵基團(tuán)的芳基，因此芳基諸如甲苯基在本文被認(rèn)為是如在下文所述的取代的芳基基團(tuán)。通常，未取代的芳基可以是具有6至約10個(gè)碳原子的低碳芳基。一個(gè)未取代的芳基是苯基。然而，未取代芳基可以與母體化合物中的一個(gè)或多個(gè)碳原子、碳原子、氧原子(一個(gè)或多個(gè))、氮原子(一個(gè)或多個(gè))和/或硫原子(一個(gè)或多個(gè))結(jié)合。
短語“取代的芳基”相對(duì)于未取代的芳基與取代的烷基相對(duì)于未取代的烷基具有相同的含義。然而，取代的芳基也包括其中芳香碳之一與上述非碳或非氫原子結(jié)合的芳基基團(tuán)，以及也包括其中芳基的一個(gè)或多個(gè)芳香碳與本文所述的取代和/或未取代烷基、烯基或炔基結(jié)合的芳基基團(tuán)。這包括這樣的結(jié)合排列其中芳基的兩個(gè)碳原子與烷基、烯基或炔基的兩個(gè)原子結(jié)合以定義稠環(huán)體系(例如，二氫萘基或四氫萘基)。因此，短語“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羥基苯基以及其它基團(tuán)。
短語“未取代的烯基”是指直鏈和支鏈以及環(huán)狀基團(tuán)，諸如關(guān)于如上所定義的未取代烷基所述的那些基團(tuán)，只是在兩個(gè)碳原子之間存在至少一個(gè)雙鍵。例子包括但不限于乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基和己二烯基以及其它基團(tuán)。未取代的低碳烯基具有1至約6個(gè)碳。
短語“取代的烯基”相對(duì)于未取代的烯基與取代的烷基相對(duì)于未取代的烷基具有相同的含義。取代的烯基包括其中非碳或非氫原子結(jié)合于與另一碳雙鍵結(jié)合的碳的烯基，并且包括這樣的烯基其中非碳或非氫原子之一與不參與連接另一碳的雙鍵的碳結(jié)合。例如，-CH＝CH-OCH3和-CH＝CH-CH2-OH都是取代的烯基。其中CH2基團(tuán)被羰基取代的氧代烯基諸如-CH＝CH-C(O)-CH3也是取代烯基。
短語“未取代的亞烯基”是指二價(jià)的如上所定義的未取代烯基。例如，-CH＝CH-是示例性的未取代亞烯基。短語“取代的亞烯基”是指二價(jià)的如上所定義的取代烯基。
短語“未取代的炔基”是指直鏈和支鏈基團(tuán)，諸如關(guān)于如上所定義的未取代烷基所述的那些基團(tuán)，只是至少一個(gè)三鍵存在于兩個(gè)碳原子之間。例子包括但不限于-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)及其它基團(tuán)。未取代的低碳炔基具有1至約6個(gè)碳。
短語“取代的炔基”相對(duì)于未取代的炔基與取代的烷基相對(duì)于未取代的烷基具有相同的含義。取代的炔基包括這樣的炔基其中非碳或非氫原子結(jié)合于與另一碳三鍵結(jié)合的碳，并且包括其中非碳或非氫原子結(jié)合于不參與連接另一碳的三鍵的碳那些炔基。例子包括但不限于氧代炔基，其中CH2基團(tuán)由羰基取代，諸如-C(O)-CH≡CH-CH3和-C(O)-CH2-CH≡CH。
短語“未取代的亞炔基”是指如上所定義的二價(jià)未取代炔基。-C≡C-是未取代亞炔基的例子。短語“取代的亞炔基”是指如上所定義的二價(jià)取代炔基。
短語“未取代的芳烷基”是指其中未取代烷基的氫或碳鍵被如上所定義的連接芳基的鍵取代的如上所定義的未取代烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被連接苯基鍵取代，例如如果甲基的碳與苯的碳結(jié)合，則該化合物是未取代的芳烷基(即芐基)。因此，該短語包括但不限于基團(tuán)諸如芐基、聯(lián)苯甲基和1-苯乙基(-CH(C6H5)(CH3))。
短語“取代的芳烷基”相對(duì)于未取代的芳烷基與取代的芳基相對(duì)于未取代的芳基具有相同的含義。然而，取代的芳烷基也包括其中該基團(tuán)的烷基部分的碳或氫鍵被連接非碳或非氫原子的鍵取代的基團(tuán)。取代的芳烷基的例子包括但不限于-CH2C(＝O)(C6H5)和-CH2(2-甲基苯基)。
短語“未取代的芳烯基”是指如上所定義的未取代烯基，其中該未取代烯基的氫或碳鍵用如上定義的連接芳基的鍵取代。例如，乙烯基是未取代的烯基基團(tuán)。如果該烯基基團(tuán)的氫原子被連接苯基的鍵取代，諸如如果烯基的碳與苯的碳結(jié)合，則該化合物是未取代的芳烯基基團(tuán)(即苯乙烯基團(tuán))。因此，該短語包括但不限于基團(tuán)諸如苯乙烯、聯(lián)苯乙烯基和1-苯基乙烯基(-C(C6H5)(CH2))。
短語“取代的芳烯基”相對(duì)于未取代的芳烯基與取代的芳基相對(duì)于未取代的芳基具有相同的含義。取代的芳烯基也包括其中該基團(tuán)的烯基部分的碳或氫鍵被連接非碳或非氫原子的鍵取代的基團(tuán)。取代的芳烯基的例子包括但不限于-CH＝C(Cl)(C6H5)和-CH＝CH(2-甲基苯基)。
短語“未取代的芳炔基”是指如上所定義的未取代炔基，其中該未取代炔基的氫或碳鍵用如上所定義的連接芳基的鍵取代。例如，乙炔是未取代的炔基。如果該乙炔基團(tuán)的氫原子被連接苯基的鍵取代，諸如如果該乙炔的碳與苯的碳結(jié)合，則該化合物是未取代的芳炔基基團(tuán)。因此，該短語包括但不限于基團(tuán)諸如-C≡C-苯基和-CH2-C≡C-苯基。
短語“取代的芳炔基”相對(duì)于未取代的芳炔基與取代的芳基相對(duì)于未取代的芳基具有相同的含義。然而，取代的芳炔基也包括其中該基團(tuán)的炔基部分的碳或氫鍵被連接非碳或非氫原子的鍵取代的基團(tuán)。取代的芳炔基的例子包括但不限于-C≡C-C(Br)(C6H5)和-C≡C(2-甲基苯基)。
短語“未取代的雜烷基”是指如上所定義的未取代的烷基，在該烷基中碳鏈被一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子中斷。含有N的未取代的雜烷基在碳鏈中可以具有NH或N(未取代烷基)。例如，未取代的雜烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、硫醚、烷基氨基烷基、氨基烷氧基和其它此類基團(tuán)。通常，未取代的雜烷基含有1-5雜原子，以及特別含有1-3個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方式中，未取代的雜烷基包括例如烷氧基烷氧基烷氧基基團(tuán)諸如乙氧基乙氧基乙氧基。
短語“取代的雜烷基”相對(duì)于未取代的雜烷基與取代的烷基相對(duì)于未取代的烷基具有相同的含義。
短語“未取代的雜亞烷基”是指如上所定義的二價(jià)的未取代雜烷基。例如，-CH2-O-CH2-和-CH2-NH-CH2CH2-都是示例性未取代雜亞烷基。短語“取代的雜亞烷基”是指如上所定義的二價(jià)的取代雜烷基基團(tuán)。
短語“未取代的雜烯基”是指如上所定義的未取代烯烴基團(tuán)，在該基團(tuán)中碳鏈被一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子中斷。含有N的未取代的雜烯基在碳鏈中可以具有NH或N(未取代的烷基或烯烴)。短語“取代的雜烯基”相對(duì)于未取代的雜烯基與取代的雜烷基相對(duì)于未取代的雜烷基具有相同的含義。
短語“未取代的雜亞烯基”是指如上所定義的二價(jià)的未取代雜烯基。因此，-CH2-O-CH＝CH-是未取代雜亞烯基的例子。短語“取代的雜亞烯基”是指如上所定義的二價(jià)的取代雜烯基。
短語“未取代的雜炔基”是指如上所定義的未取代炔基基團(tuán)，在該基團(tuán)中碳鏈被一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子中斷。含有N的未取代的雜炔基在碳鏈中可以具有NH或N(未取代的烷基、烯烴或炔烴)。短語“取代的雜炔基”相對(duì)于未取代的雜炔基與取代的雜烷基相對(duì)于未取代的雜烷基具有相同的含義。
短語“未取代的雜亞炔基”是指如上所定義的二價(jià)的未取代雜炔基基團(tuán)。因此，-CH2-O-CH2-C≡C-是未取代的雜亞炔基的例子。短語“取代的雜亞炔基”是指如上所定義的二價(jià)的取代雜炔基基團(tuán)。
短語“未取代的雜環(huán)基”是指芳環(huán)和非芳環(huán)化合物，其包括單環(huán)、雙環(huán)和多環(huán)化合物，諸如但不限于奎寧環(huán)基(quinuclidyl)，其含有3個(gè)或多個(gè)環(huán)成員，其中的一個(gè)或多個(gè)是諸如但不限于N、O和S的雜原子。盡管短語“未取代的雜環(huán)基”包括稠環(huán)，諸如苯并咪唑基，但是其不包括具有與環(huán)成員之一結(jié)合的其它基團(tuán)如烷基或鹵素基團(tuán)的雜環(huán)基基團(tuán)，因?yàn)橹T如2-甲基苯并咪唑基的化合物是取代的雜環(huán)基基團(tuán)。雜環(huán)基的例子包括但不限于含有1至4個(gè)氮原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3三唑基、2H-1，2，3三唑基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H四唑基等)；含有1至4個(gè)氮原子的飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1至4個(gè)氮原子的稠合不飽和雜環(huán)基團(tuán)，諸如但不限于吲哚基、異氮茚基、二氫吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于嗎啉基；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如，2H-1，4-苯并噁嗪基)；含有1至3個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1至2個(gè)硫原子的飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噻吩基、二氫二噻烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二硫酮基(dihydrodithionyl)、四氫噻吩基、四氫噻喃基；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)，諸如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如，2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氫苯并噻嗪基(例如，2H-3，4-二氫苯并噻嗪基等)；含有氧原子的不飽和3至8元環(huán)諸如但不限于呋喃基；含有1至2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)，諸如苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(例如，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基等)；含有氧原子和1至2個(gè)硫原子的不飽和3至8元雜環(huán)，諸如但不限于二氫氧雜噻烯基(dihydrooxathiinyl)；含有1至3個(gè)氧原子和1至2個(gè)硫原子的飽和3至8元雜環(huán)，諸如1，4-氧硫雜環(huán)己烷；含有1至2個(gè)硫原子的不飽和稠環(huán)，諸如苯并噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；以及含有氧原子和1至3個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)，諸如苯并氧雜噻烯基(benzoxathiinyl)。雜環(huán)基團(tuán)也包括上述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)S原子與一個(gè)或兩個(gè)氧原子雙鍵結(jié)合(亞砜和砜)的那些基團(tuán)。例如，雜環(huán)基團(tuán)包括四氫噻吩基、氧化四氫噻吩基和1，1-二氧化-四氫噻吩基。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基團(tuán)含有5或6個(gè)環(huán)成員。在其它實(shí)施方式中，雜環(huán)基團(tuán)包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、硫代嗎啉基、其中硫代嗎啉的S原子與一個(gè)或多個(gè)O原子結(jié)合的硫代嗎啉基、吡咯基、高哌嗪基、噁唑烷-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、噁唑基、奎寧環(huán)基、噻唑基、異噁唑基、呋喃和四氫呋喃基。
短語“取代的雜環(huán)基”是指如上所定義的未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)成員之一與非氫原子結(jié)合，諸如如上關(guān)于取代烷基和取代芳基所述般。例子包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并咪唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基。
短語“未取代的雜芳基”是指如上所定義的未取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)。因此，未取代的雜芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。短語“取代的雜芳基”是指如上所定義的取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)。
短語“未取代的雜環(huán)烷基”是指如上所定義的未取代的烷基基團(tuán)，其中所述未取代的烷基基團(tuán)的氫或碳鍵用連接如上所定義的雜環(huán)基團(tuán)的鍵來取代。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果該烷基的氫原子被連接雜環(huán)基團(tuán)的鍵取代，諸如如果甲基的碳與吡啶的2位碳(與吡啶的N相鍵合的碳之一)或吡啶的3位碳或4位碳結(jié)合，則該化合物是未取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)。
短語“取代的雜環(huán)烷基”相對(duì)于未取代的雜環(huán)烷基與取代的芳烷基相對(duì)于未取代的芳烷基具有相同的含義。取代的雜環(huán)烷基也包括其中非氫原子與該雜環(huán)烷基的雜環(huán)基團(tuán)中的雜原子結(jié)合的那些基團(tuán)，所述雜原子諸如但不限于哌啶基烷基的哌啶環(huán)中的氮原子。
短語“未取代的雜環(huán)烯基”是指如上所定義的未取代的烯基基團(tuán)，其中該未取代的烯基基團(tuán)的氫或碳鍵用連接如上所定義的雜環(huán)基團(tuán)的鍵來取代。例如，乙烯基是未取代的烯基。如果該乙烯基的氫原子被連接雜環(huán)基團(tuán)的鍵取代，諸如如果該乙烯基的碳與吡啶的2位碳或吡啶的3位碳或4位碳結(jié)合，則該化合物是未取代的雜環(huán)烯基基團(tuán)。
短語“取代的雜環(huán)烯基”相對(duì)于未取代的雜環(huán)烯基與取代的芳烯基相對(duì)于未取代的芳烯基具有相同的含義。然而，取代的雜環(huán)烯基也包括其中非氫原子與該雜環(huán)烯基的雜環(huán)基團(tuán)中的雜原子結(jié)合的那些基團(tuán)，所述雜原子諸如但不限于哌啶基烯基的哌啶環(huán)中的氮原子。
短語“未取代的雜環(huán)炔基”是指如上所定義的未取代的炔基基團(tuán)，其中該未取代的炔基基團(tuán)的氫或碳鍵用連接如上所定義的雜環(huán)基團(tuán)的鍵取代。例如，乙炔是未取代的炔基。如果乙炔的氫原子被連接雜環(huán)基團(tuán)的鍵取代，諸如如果該乙炔的碳與吡啶的2位碳或吡啶的3位碳或4位碳結(jié)合，則該化合物是未取代的雜環(huán)炔基基團(tuán)。
短語“取代的雜環(huán)炔基”相對(duì)于未取代的雜環(huán)炔基與取代的芳炔基相對(duì)于未取代的芳炔基具有相同的含義。取代的雜環(huán)炔基也包括這樣的基團(tuán)，其中非氫原子與該雜環(huán)炔基的雜環(huán)基團(tuán)中的雜原子結(jié)合，所述雜原子諸如但不限于哌啶基炔基的哌啶環(huán)中的氮原子。
短語“未取代的烷氧基”是指這樣的羥基在該羥基中連接氫原子的鍵被連接如上所定義的其它未取代的烷基的碳原子的鍵取代。
短語“取代的烷氧基”是指這樣的羥基(-OH)，其中連接氫原子的鍵被連接如上所定義的其它取代烷基的碳原子的鍵取代。
可藥用的鹽包括與無機(jī)堿、有機(jī)堿、無機(jī)酸、有機(jī)酸或者與堿性或酸性氨基酸的鹽。無機(jī)堿的鹽包括例如下述物質(zhì)的鹽即，堿金屬如鈉或鉀；堿土金屬如鈣和鎂；或者鋁；以及氨。有機(jī)堿的鹽包括例如下述物質(zhì)的鹽即，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。無機(jī)酸的鹽包括例如下述物質(zhì)的鹽即，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。有機(jī)酸的鹽包括例如下述物質(zhì)的鹽即，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸。堿性氨基酸的鹽包括例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。
″互變異構(gòu)體″是指彼此相平衡的化合物的異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度取決于該化合物被發(fā)現(xiàn)的環(huán)境并且可能是不同的，這取決于例如該化合物是否是固體還是在有機(jī)或者水溶液中。例如在水溶液中，酮一般地與它們的烯醇形式相平衡。因此，酮與它們的烯醇被稱為彼此的互變異構(gòu)體。如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的，各種官能團(tuán)及其它結(jié)構(gòu)可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且式I、II和III化合物的所有互變異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
按照本發(fā)明的化合物可以是溶劑化的，尤其是水合的。水合可以化合物或者包括該化合物的組合物的制造期間發(fā)生，或者水合可由于化合物的吸水性以而隨時(shí)間發(fā)生。
一些實(shí)施方式是被稱為前體藥物的衍生物。表達(dá)“前體藥物”表示藥學(xué)上或治療上活性的藥物的衍生物，例如酯和酰胺，其中該衍生物與所述藥物相比具有增強(qiáng)的特性，例如，諸如增強(qiáng)的遞送和治療價(jià)值，并且所述衍生物通過酶或化學(xué)過程可以被轉(zhuǎn)化為所述藥物。參見例如R.E.Notari，Methods Enzymol.112309-323(1985)；N.Bodor，Drugs ofthe Future 6165-182(1981)；H.Bundgaard，Chapter 1in Designof Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，New York(1985)；和A.G.Gilman et al.，Goodman And Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed.，McGraw-Hill(1990)。因此，前體藥物可以被設(shè)計(jì)為改變藥物的代謝穩(wěn)定性或者傳遞特性、掩蓋藥物的副作用或毒性、改善藥物的味道或者改變藥物的其它特征或性質(zhì)。
本發(fā)明的化合物包括在任何或所有不對(duì)稱原子上的富集或拆分的旋光異構(gòu)體，這根據(jù)描述是顯而易見的。外消旋和非對(duì)映混合物以及單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可以被分離或合成，以便基本上沒有它們的對(duì)映或非對(duì)映成分。所有這樣的立體異構(gòu)體在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語″羧基保護(hù)基″如本文所用是指保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)，其用于防護(hù)或保護(hù)羧酸官能團(tuán)，同時(shí)允許涉及化合物其它官能部位的反應(yīng)可以進(jìn)行。羧基保護(hù)基被公開在例如Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，pp.152-186，John Wiley & Sons，New York(1981)中，該文獻(xiàn)因此通過參考并入本文。另外，羧基保護(hù)基可以被用作前體藥物，藉此羧基保護(hù)基可以被容易地通過例如酶解作用進(jìn)行體內(nèi)斷裂，以釋放生物活性母體。T.Higuchi和V.Stella在″Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，Vol.14，the A.C.S.Symposium Series，American ChemicalSociety(1975)中提供了關(guān)于前體藥物概念的討論，該文獻(xiàn)因此通過參考并入本文。這類羧基保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，其已經(jīng)廣泛用在盤尼西林和頭孢菌素領(lǐng)域的羧基保護(hù)中，如在美國專利3,840,556和3,719,667；S.Kukolja，J.Am.Chem.Soc.936267-6269(1971)；和G.E.Gutowski，Tetrahedron Lett.211779-1782(1970)中所述，所述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容因此通常參考并入本文?？捎米骱然衔锏那绑w藥物的酯的例子可見于例如Bioreversible Carriers in Drug DesignTheory and Application(E.B.Roche，ed.)，Pergamon Press，New York(1987)，pp.14-21，其因此通過參考并入本文。代表性的羧基保護(hù)基是C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；鹵代烷基；烯基；環(huán)烷基及其取代衍生物，諸如環(huán)己基、環(huán)戊基等；環(huán)烷基烷基及其取代衍生物，諸如環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基等；芳基烷基，例如苯乙基，或芐基及其取代衍生物，諸如烷氧基芐基或硝基芐基等；芳基烯基，例如苯基乙烯基等；芳基及其取代衍生物，例如5-2，3-二氫化茚基等；二烷基氨基烷基(例如，二甲氨基乙基等)；烷酰氧基烷基，諸如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基(valerytoxymethyl)、異丁酰氧基甲基、異戊酰氧基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、(1-新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等；環(huán)烷酰氧基烷基，諸如環(huán)丙基羰氧基甲基、環(huán)丁基羰氧基甲基、環(huán)戊基羰氧基甲基、環(huán)己基羰氧基甲基等；芳酰氧基烷基，諸如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等；芳基烷基羰氧基烷基，諸如芐基羰氧基甲基、2-芐基羰氧基乙基等；烷氧羰基烷基，諸如甲氧羰基甲基、環(huán)己氧羰基甲基、1-甲氧羰基-1-乙基等；烷氧羰基氧基烷基，諸如甲氧羰基氧基甲基、叔丁氧羰基氧基甲基、1-乙氧羰基氧基-1-乙基、1-環(huán)己氧羰基氧基-1-乙基等；烷氧羰基氨基烷基，諸如叔丁氧羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，諸如甲氨基羰基氨基甲基等；烷?；被榛?，諸如乙酰基氨基甲基等；雜環(huán)基羰氧基烷基，諸如4-甲基哌嗪基羰氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，諸如二甲氨基羰基甲基、二乙氨基羰基甲基等；(5-(烷基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，諸如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等；和(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，諸如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等。
術(shù)語″N-保護(hù)基″或″N-保護(hù)的″如本文所用是指那些意圖保護(hù)氨基酸或肽的N-端或者意圖在合成步驟期間保護(hù)氨基酸不進(jìn)行不需要的反應(yīng)的基團(tuán)。常用的N-保護(hù)基公開在例如Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York(1981)中，該文獻(xiàn)因此通過參考并入。例如N-保護(hù)基可以包括?；?，諸如甲?；⒁阴；⒈；?、新戊酰、叔丁基乙酰、2-氯乙酰、2-溴乙酰、三氟乙酰、三氯乙酰、鄰苯二酰、鄰硝基苯氧基乙酰、a-氯丁酰苯甲酰、4-氯苯甲酰、4-溴苯甲酰、4-苯甲酰等；磺酰基，諸如苯磺酰基、對(duì)甲苯磺?；龋恍纬砂被姿狨サ幕鶊F(tuán)，諸如芐氧羰基、對(duì)氯芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)氯芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、對(duì)溴芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基，2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二異丙氧基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2，2，2，-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、環(huán)戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯硫羰基等；烷基，諸如芐基、三苯甲基、芐氧甲基等；甲硅烷基，諸如三甲基甲硅烷基等。在一些實(shí)施方式中，N-保護(hù)基是甲?；⒁阴；?、苯甲?；?、新戊酰、叔丁基乙酰、苯基磺酰、芐基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)和芐氧羰基(Cbz)。
如本文所用，“鹵”、″鹵素″或″鹵化物″是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，任何保護(hù)基、氨基酸或其它化合物的縮寫，除非另外指明，按照其常見用法、公認(rèn)的縮寫或者IUPAC-IUB Commission onBiochemical Nomenclature，Biochem.11942-944(1972)。
如本文所用，″基本純的″意指足夠均質(zhì)而顯示不存在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析方法測定而容易檢測的雜質(zhì)，所述標(biāo)準(zhǔn)分析方法諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員評(píng)估該類純度的薄層層析(TLC)、凝膠電泳和高效液相色譜法(HPLC)，或者足夠純，以致進(jìn)一步的純化將不會(huì)可檢測地改變物質(zhì)的物理及化學(xué)性質(zhì)，諸如酶及生物活性。基本純包括這樣的組合物，其中AA靶向劑或AA靶向化合物形成該組合物的主要組分，諸如構(gòu)成組合物中物質(zhì)的約50％、約60％、約70％、約80％、約90％或者約95％或以上。純化化合物以產(chǎn)生基本化學(xué)純的化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?；净瘜W(xué)純的化合物然而可以是立體異構(gòu)體的混合物。在這些情況中，進(jìn)一步的純化可以增加化合物的比活性。然而，AA靶向劑無需總是以特定的純化狀態(tài)提供。部分純化的成分在一些實(shí)施方式中具有實(shí)用性并且這取決于期望的用途。例如，可以產(chǎn)生較大的AA-靶向劑總收率的純化方法可能產(chǎn)生較低的相對(duì)純化程度。
如本文所用，″生物活性″是指化合物、組合物或其它混合物的體內(nèi)活性，或者是指體內(nèi)施用化合物、組合物或其它混合物之后產(chǎn)生的生理反應(yīng)。生物活性因此包括此類化合物、組合物及混合物的治療效果、診斷效果和藥物活性。術(shù)語″生物活性的″或″功能的″當(dāng)用作含有多肽的本發(fā)明AA靶向劑或其組合物的修飾劑時(shí)是指表現(xiàn)出至少一種為AA靶向劑的特征或類似于AA靶向劑的活性的多肽。
如本文所用，″藥物動(dòng)力學(xué)″是指隨時(shí)間的過去所施用的化合物在血清中的濃度。藥效學(xué)是指隨時(shí)間的過去所施用的化合物在靶及非靶組織中的濃度以及在靶組織(例如，功效)和非靶組織(例如，毒性)上的效果。藥物動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)上的改進(jìn)例如可以針對(duì)特定的靶向劑或生物制劑進(jìn)行設(shè)計(jì)，諸如通過使用不穩(wěn)定的鍵或通過改變?nèi)魏芜B接子的化學(xué)性質(zhì)(例如，改變?nèi)芙舛取㈦姾傻?。
如本文所用，短語“有效量”和“治療有效的量”是指AA靶向劑或包含AA靶向劑的化合物的量，該量用于或能夠支持AA靶向劑的一種或多種生物活性特征水平上可觀察的變化，或者是指足以賦予有益效果的劑量，所述有益效果例如在其接受者上的癥狀改善。對(duì)于任何特定對(duì)象而言，具體的治療有效的劑量水平將取決于多種因素，包括被治療的癥狀或疾病、所述癥狀或疾病的嚴(yán)重度、具體化合物的活性、給藥途徑、化合物的清除速率、治療的持續(xù)期間、與該化合物聯(lián)合應(yīng)用或同時(shí)應(yīng)用的藥物、對(duì)象的年齡、體重、性別、飲食和一般健康狀態(tài)等，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域及科學(xué)熟知的其它因素。治療有效的劑量可以是足以在被治療的組織中產(chǎn)生可測量的血管生成抑制的AA靶向化合物的量，即血管生成抑制量。血管生成的抑制可以通過免疫組織化學(xué)，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員抑制的其它方法原位測量。在測定“治療有效量”時(shí)考慮的各種通常的考慮因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且在例如Gilman，A.G.，et al.，Goodman And Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill(1990)；and Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中予以描述。
一方面，本發(fā)明提供各種靶向化合物，其中AA靶向劑與抗體的結(jié)合部位共價(jià)結(jié)合。
另一方面，本發(fā)明包括改變AA靶向劑的至少一種物理或生物特征的方法。該方法包括直接地或者通過連接子共價(jià)連接AA靶向劑與抗體的結(jié)合部位。可以被改變的AA靶向劑的特征包括但不限于結(jié)合親和性、對(duì)降解的易感性(例如，通過蛋白酶)、藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、免疫原性、溶解性、親油性、親水性、疏水性、穩(wěn)定性(或者更穩(wěn)定或者較不穩(wěn)定，以及計(jì)劃的降解)、硬度、柔性、抗體結(jié)合的調(diào)節(jié)等。同樣，特定AA靶向劑的生物學(xué)效力可以通過加入由抗體提供的效應(yīng)子功能(一種或多種)來增加。例如，抗體提供效應(yīng)子功能諸如互補(bǔ)調(diào)節(jié)的效應(yīng)子功能。不希望束縛于任何理論，AA靶向化合物的抗體部分通?？梢匝娱L較小大小的AA靶向劑在體內(nèi)的半衰期。因此，在一方面，本發(fā)明提供用于增加AA靶向劑的有效循環(huán)半衰期的方法。
在另一方面，本發(fā)明提供通過共價(jià)連接AA靶向劑與抗體結(jié)合部位來調(diào)節(jié)抗體結(jié)合活性的方法。盡管不希望束縛于任何理論，大量減少的抗體與抗原結(jié)合可能是由于鍵合的AA靶向劑立體阻礙了抗原接觸抗體結(jié)合部位。可選地，如果由共價(jià)鍵修飾的抗體結(jié)合部位的氨基酸側(cè)鏈對(duì)于與抗原的結(jié)合是重要的，則大量減少的抗原結(jié)合可能發(fā)生。通過比較，當(dāng)鍵合的AA靶向劑沒有立體阻礙抗原與抗體結(jié)合部位時(shí)和/或當(dāng)由共價(jià)鍵修飾的抗體結(jié)合部位的氨基酸側(cè)鏈對(duì)于與抗原的結(jié)合不重要時(shí)，可產(chǎn)生大量增加的抗體與抗原的結(jié)合。
在另一發(fā)明，本發(fā)明包括修飾抗體結(jié)合部位以產(chǎn)生針對(duì)Ang-2的結(jié)合特異性的的方法。此類方法包括共價(jià)連接抗體結(jié)合部位中的活性氨基酸側(cè)鏈與如本文所述的AA靶向劑-連接子化合物的連接子上的化學(xué)部分，其中AA靶向劑基于Ang-2結(jié)合肽。連接子的化學(xué)部分距離AA靶向劑足夠遠(yuǎn)以便當(dāng)AA靶向劑-連接子化合物與抗體結(jié)合部分共價(jià)鍵合時(shí)AA靶向劑可以與其同源物(cognate)結(jié)合。通常，抗體不被認(rèn)為是針對(duì)靶分子特異的。在一些實(shí)施方式中，在共價(jià)連接之前抗體對(duì)Ang-2的親和性在約1×10-5摩爾/升以下。然而，在抗體共價(jià)鍵合至AA靶向劑-連接子化合物之后，該修飾的抗體優(yōu)選對(duì)靶分子具有至少約1×10-6摩爾/升的親和性，可選地，至少約1×10-7摩爾/升，可選地，至少1×10-8摩爾/升，可選地，至少1×10-9摩爾/升，或者可選地，至少約1×10-10摩爾/升。
AA靶向劑 AA靶向劑是選自下組的肽 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO29) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO28) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO63) DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 酰胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO63) 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類，且 AA靶向化合物可以利用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備。通常，肽基AA靶向劑的合成是第一步并且如本文所述進(jìn)行。靶向劑然后被衍生以便與連接成分(連接子)鍵合，其然后與抗體結(jié)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，所使用的具體合成步驟取決于三種成分的確切性質(zhì)。因此，本文所述的AA靶向劑-連接子共軛物和AA靶向化合物可以被容易地合成。
AA靶向劑肽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種技術(shù)來合成。對(duì)于固相肽合成，示例性技術(shù)的概述可見于Chemical Approaches to theSynthesis of Peptides and Proteins(Williams et al.，eds.)，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L(1997)。
通常，期望的肽AA靶向劑按照本領(lǐng)域熟知的步驟在固相上連續(xù)合成。參見例如美國專利申請(qǐng)?zhí)?003/0045477)。連接子可以部分或完全的在固相上附著至所述肽，或者可以在肽從樹脂上移走之后利用溶液相技術(shù)來添加(參見圖6A和6B)。例如，含有N-保護(hù)的氨基和羧酸的連接部分可以被附著至樹脂諸如4-羥甲基-苯氧甲基-聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)。N-保護(hù)基可以通過合適的酸(例如，對(duì)于Boc用TFA)或堿(例如，對(duì)于Fmoc用哌啶)來去除，并且肽序列以正常的C-端至N-端方式發(fā)展(參見圖6A)?？蛇x地，肽序列可以首先合成，并且連接子被最后添加至N-末端氨基酸殘基(參見圖6B)。又一方法必須在合成期間脫保護(hù)合適的側(cè)鏈并用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性連接子衍生。例如，賴氨酸側(cè)鏈可以被脫保護(hù)并與具有活性酯的連接子反應(yīng)?？蛇x地，帶有已經(jīng)附著至側(cè)鏈(參見圖6B)或者在一些情況下附著至α-氨基氮的適當(dāng)保護(hù)的連接子部分的氨基酸衍生物可以作為增長的肽序列而被添加。
在固相合成結(jié)束時(shí)，靶向劑-連接子共軛物從樹脂移走并脫保護(hù)，或者連續(xù)操作或者在一個(gè)操作中進(jìn)行。靶向劑-連接子共軛物的移走和脫保護(hù)可以通過用斷裂試劑處理樹脂結(jié)合的肽-連接子共軛物在一個(gè)操作中完成，所述斷裂試劑例如含三氟乙酸的清除劑，諸如苯甲硫醚(thianisole)、水或乙二硫醇。在靶向劑脫保護(hù)和釋放之后，可以進(jìn)行靶向劑肽的進(jìn)一步衍生。
完全脫保護(hù)的靶向劑-連接子共軛物通過一系列色譜步驟進(jìn)行純化，所述色譜步驟采用下述類型任一種或全部以乙酸酯形式在弱堿性樹脂上的離子交換；在未衍生的聚苯乙烯-二乙烯基苯上的疏水吸附色譜法(例如AMBERLITE XAD)；硅膠吸附色譜法；在羧甲基纖維素上的離子交換色譜法；分配色譜法，例如在SEPHADEX G-25、LH-20上，或者反流分布法；高效液相色譜(HPLC)，特別是在辛基-或十八基甲硅烷基-二氧化硅結(jié)合相柱填料上的反相HPLC。
完全脫保護(hù)的靶向劑-連接子偶聯(lián)物通過一系列色譜步驟進(jìn)行純化，所述色譜步驟采用下述類型任一種或全部以乙酸酯形式在弱堿性樹脂上的離子交換；在未衍生的聚苯乙烯-二乙烯基苯上的疏水吸附色譜法(例如AMBERLITE XAD)；硅膠吸附色譜法；在羧甲基纖維素上的離子交換色譜法；分配色譜法，例如在SEPHADEX G-25、LH-20上，或者反流分布法；高效液相色譜(HPLC)，特別是在辛基-或十八基甲硅烷基-二氧化硅結(jié)合相柱填料上的反相HPLC。
抗體 “抗體”如本文所用包括含有重鏈和/或輕鏈的多肽分子，其具有免疫反應(yīng)活性。抗體包括為B細(xì)胞及其變體產(chǎn)物的免疫球蛋白以及為T細(xì)胞及其變體產(chǎn)物的T細(xì)胞受體(TcR)。免疫球蛋白是包含一種或多種多肽的蛋白質(zhì)，所述多肽基本由免疫球蛋白κ和λ、α、γ、δ、ε和mu恒定區(qū)基因以及無數(shù)免疫球蛋白可變區(qū)基因編碼。輕鏈被分為κ或λ。重鏈被分為γ、mu、α、δ或ε，其進(jìn)而分別定義免疫球蛋白類型，IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。重鏈的亞類也是已知的。例如，人中的IgG重鏈可以是IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亞類中任一種。
典型的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)單元已知包含四聚體。每個(gè)四聚體由兩對(duì)相同的多肽鏈組成，每一對(duì)具有一個(gè)″輕″鏈(大約25kD)和一個(gè)″重″鏈(大約50-70kD)。每個(gè)鏈的N-端定義了主要負(fù)責(zé)抗原識(shí)別的大約100至110或更多氨基酸的可變區(qū)。術(shù)語可變輕鏈(VL)和可變重鏈(VH)分別是指這些輕鏈和重鏈?？贵w的氨基酸可以是天然或非天然出現(xiàn)的。
含有兩個(gè)結(jié)合部位的抗體是二價(jià)的，原因在于它們具有兩個(gè)互補(bǔ)或抗原識(shí)別部位。通常的天然二價(jià)抗體是IgG。盡管脊椎動(dòng)物抗體通常包含兩個(gè)重鏈和兩個(gè)輕鏈，僅重鏈抗體是已知的。參見Muyldermans等，TRENDS in Biochem.Sci.26(4)230-235(1991)。此類抗體是二價(jià)的并且通過重鏈成對(duì)而形成。抗體也可以是多價(jià)的，如IgA二聚形式以及五聚IgM分子的情況?？贵w也包括雜交抗體，其中抗體鏈與參考的哺乳動(dòng)物抗體鏈分別一致。一對(duì)重鏈和輕鏈具有特定于一個(gè)抗原的結(jié)合部位，而另一對(duì)重鏈和輕鏈具有特定于不同抗原的結(jié)合部位。此類抗體被稱為雙特異性的，因?yàn)樗鼈兡芡瑫r(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的抗原?？贵w也可以是單價(jià)的，例如諸如Fab或Fab’片段的情況。
抗體以全長完整抗體存在，或者以很多通過用不同的肽酶或化學(xué)品消化而產(chǎn)生的充分表征的片段存在。因此，例如，胃液素消化在鉸鏈區(qū)中二硫鍵下面的抗體，以產(chǎn)生F(ab’)2，F(xiàn)ab的二聚體，其自身是通過二硫鍵連接至VH-CH1的輕鏈。F(ab’)2可以在溫和條件下被還原，以斷裂鉸鏈區(qū)中的二硫鍵，從而將F(ab’)2二聚體轉(zhuǎn)化成Fab′單體。Fab′單體主要是具有部分鉸鏈區(qū)的Fab片段(關(guān)于其它抗體片段的更詳細(xì)的描述，參見例如Fundamental Immunology(W.E.Paul，ed.)，RavenPress，N.Y.(1993))。作為另一例子，用木瓜蛋白酶部分消化可以產(chǎn)生單價(jià)Fab/c片段。參見M.J.Glennie等，Nature 295712-714(1982)。盡管各種抗體片段按照完整抗體的消化進(jìn)行定義，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，多種抗體片段中的任一種可以重新化學(xué)合成或者通過重組DNA技術(shù)來合成。因此，術(shù)語抗體如本文所用也包括通過全抗體修飾產(chǎn)生的抗體片段、重新合成的抗體片段、或者從重組DNA技術(shù)獲得的抗體片段。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，存在著這樣的情況其中使用抗體片段而不是全抗體是有利的。例如，較小的抗體片段的尺寸允許快速的清除并且可以導(dǎo)致到達(dá)實(shí)體瘤的機(jī)會(huì)改進(jìn)。
重組抗體可以是常規(guī)的全長抗體、雜交抗體、重鏈抗體、已知來自蛋白水解的抗體片段、抗體片段諸如Fv或單鏈Fv(scFv)、單域片段諸如VH或VL、雙抗體、結(jié)構(gòu)域缺失的抗體、微型抗體(minibodies)等。Fv抗體大小為大約50kD并且包含輕鏈和重鏈的可變區(qū)。輕鏈和重鏈可以在細(xì)菌中表達(dá)，其中它們被裝配到Fv片段中?？蛇x地，兩個(gè)鏈可以被工程而形成鏈間二硫鍵以產(chǎn)生dsFv。單鏈Fv(″scFv″)是單個(gè)多肽，其包含通過插入的接頭序列而連接的VH和VL序列結(jié)構(gòu)域，使得當(dāng)多肽折疊時(shí)所產(chǎn)生的三級(jí)結(jié)構(gòu)模擬抗原結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)。參見J.S.Huston等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.855879-5883(1988)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，取決于具體的表達(dá)方法和/或所期望的抗體分子，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹亟M抗體處理，以獲得期望的重構(gòu)或重裝配抗體。例如參見Vallejo and Rinas，Biomed Central.，在萬維網(wǎng)URLmicrobialcellfactories.com/content/3/1/11可得。
單域抗體是最小的抗體功能結(jié)合部位(大小大約13kD)，對(duì)應(yīng)于重VH或輕VL鏈的可變區(qū)。參見美國專利6,696,245、WO04/058821、WO04/003019和WO03/002609。單域抗體被充分表達(dá)在細(xì)菌、酵母和其它低級(jí)真核生物表達(dá)系統(tǒng)中。相對(duì)于全長抗體，結(jié)構(gòu)域缺失抗體使結(jié)構(gòu)域諸如CH2被刪除。在很多情況中，此類結(jié)構(gòu)域缺失抗體，特別是CH2缺失抗體，相對(duì)于它們的全長抗體提供了改進(jìn)的清除。雙抗體通過締合含有兩個(gè)VH結(jié)構(gòu)域的第一融合蛋白與含有兩個(gè)VL結(jié)構(gòu)域的第二融合蛋白而形成。雙抗體，像全長抗體，是二價(jià)的并且可以是雙特異性的(bi-specific)。微型抗體是包含連接至CH3的VH、VL或scFv的融合蛋白，該連接直接進(jìn)行或者通過插入的IgG鉸鏈進(jìn)行。參見T.Olafsen等，Protein Eng.Des.Sel.17315-323(2004)。微型抗體，像結(jié)構(gòu)域缺失抗體，被工程以保留全長抗體的結(jié)合特異性，但是具有改進(jìn)的清除，原因在于它們的分子量較小。
T細(xì)胞受體(TcR)由兩個(gè)鏈構(gòu)成的二硫鍵合的異源二聚體。所述兩個(gè)鏈通常是二硫鍵合的，剛好在裝配抗體鉸鏈區(qū)的短伸展氨基酸段中的T細(xì)胞胞膜的外面。每個(gè)TcR鏈由一個(gè)抗體狀可變域和一個(gè)恒定域組成。全TcR具有大約95kD的分子量，其中單個(gè)鏈的大小在35至47kD之間變化。也包括在TcR含義內(nèi)的是受體的部分，例如諸如可變區(qū)，其可以利用本領(lǐng)域熟知的方法作為可溶蛋白而產(chǎn)生。例如美國專利6,080,840及A.E.Slanetz和A.L.Bothwell，Eur.J.Immunol.21179-183(1991)描述了通過將TcR的胞外域粘接至Thy-1的糖基磷脂酰肌醇(GPI)膜錨著點(diǎn)序列而制備的可溶性T細(xì)胞受體。分子在缺乏CD3的情況下被表達(dá)在細(xì)胞表面上，并且通過用磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC)處理可以從膜切割?？扇苄訲cR也可以通過偶聯(lián)TcR可變域與抗體重鏈CH2或CH3結(jié)構(gòu)域來制備，基本如在美國專利5,216,132和G.S.Basi等，J.Immunol.Methods 155175-191(1992)中所述，或者作為可溶性TcR單鏈來制備，如通過E.V.Shusta等，Nat.Biotechnol.18754-759(2000)或P.D.Holler等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.975387-5392(2000)所述。本發(fā)明的一些實(shí)施方式使用TcR“抗體”作為可溶性抗體。TcR的結(jié)合部位可以通過參考CDR區(qū)和其它框架殘基群利用上面針對(duì)抗體所述相同的方法來鑒定。
結(jié)合部位是指參與抗原結(jié)合的抗體分子的部分?？乖Y(jié)合部位通過重(″H″)鏈和輕(″L″)鏈的N-端可變(″V″)區(qū)的氨基酸殘基而形成?？贵w可變區(qū)包含三個(gè)高度分歧的伸展(three highly divergent stretches)，其被稱為″高可變區(qū)″或″互補(bǔ)決定區(qū)″(CDR)，其插入被稱為″框架區(qū)″(FR)的更保守的側(cè)面伸展(flanking stretches)之間。輕鏈的這三個(gè)高可變區(qū)(LCDR1、LCDR2和LCDR3)和重鏈的三個(gè)高可變區(qū)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)相對(duì)于彼此被排列在三維空間中，以形成抗原結(jié)合表面或口袋(pocket)。在重鏈抗體或VH結(jié)構(gòu)域中，抗原結(jié)合部位通過重鏈的三個(gè)高可變區(qū)形成。在VL結(jié)構(gòu)域中，抗原結(jié)合部位通過輕鏈的三個(gè)高可變區(qū)形成。
在特定抗體中構(gòu)成結(jié)合部位的氨基酸殘基的身份可以利用本領(lǐng)域熟知的方法測定。例如，抗體CDRs可以被鑒定為最初由Kabat等定義的高可變區(qū)。參見E.A.Kabat等，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，5th ed.，Public Health Service，NIH，WashingtonD.C.(1992)。CDRs的位置也可以被鑒定為最初由Chothia及其他人描述的結(jié)構(gòu)環(huán)結(jié)構(gòu)。例如參見C.Chothia and A.M.Lesk，J.Mol.Biol.196901-917(1987)；C.Chothia等，Nature 342877-883(1989)；和A.Tramontano等，J.Mol.Biol.215175-182(1990)。其它方法包括“AbM定義”，其是Kabat與Chothia之間的折衷，并且使用OxfordMolecular′s AbM抗體模擬軟件(現(xiàn)在為Accelrys)獲得，或者包括CDRs的“接觸定義(contact definition)”，其在R.M.MacCallum等，J.Mol.Biol.262732-745(1996)中闡述。表2基于各種已知的定義鑒定了CDRs 表2CDR定義 CDR Kabat AbMChothia 接觸 L1 L24-L34L24-L34L24-L34 L30-L36 L2 L50-L56L50-L56L50-L56 L46-L55 L3 L89-L97L89-L97L89-L97 L89-L96 H1 (Kabat H31-H35B H26-H35B H26-H32..H3 H30-H35B 編號(hào)) 4 H1 (Chothia H31-H35H26-H35H26-H32 H30-H35 編號(hào)) H2 H50-H56H50-H58H52-H56 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H95-H102H93-H101 可以從單獨(dú)的序列中鑒定抗體中的CDR的綜合指南如下 LCDR1 起始-大約殘基24。
之前的殘基總是Cys。
之后的殘基總是Trp，Tyr-Gln通常在其后，但也可以是Leu-Gln、 Phe-Gln或Tyr-Leu。
長度是10至17個(gè)殘基。
LCDR2 起始-在L1結(jié)束之后16個(gè)殘基。
之前的序列一般是Ile-Tyr，但也可以是Val-Tyr、Ile-Lys或Ile-Phe。
長度通常為7個(gè)殘基。
LCDR3 起始-L2結(jié)束之后33個(gè)殘基。
之前的殘基是Cys。
之后的序列是Phe-Gly-X-Gly。
長度是7至11個(gè)殘基。
HCDR1 起始-大約殘基26，在Chothia/AbM定義下在Cys之后四個(gè)殘基；在Kabat定義下，起始是后面的5個(gè)殘基。
之前的序列是Cys-X-X-X。
之后的殘基是Trp，其后通常是Val，但其后也可以是Ile或Ala。
在AbM定義下，長度是10至12個(gè)殘基；Chothia定義不包括最后4個(gè)殘基。
HCDR2 起始-在CDR-H1的Kabat/AbM定義結(jié)束之后15個(gè)殘基。
之前的序列通常是Leu-Glu-Trp-Ile-Gly，但很多變異是可能的。
之后的序列是Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala。
在Kabat定義下，長度是16至19個(gè)殘基；AbM定義不包括最后7個(gè)殘基。
HCDR3 起始-在CDR-H2結(jié)束之后33個(gè)殘基(在Cys之后兩個(gè)殘基)。
之前的序列是Cys-X-X(通常為Cys-Ala-Arg)。
之后的序列是Trp-Gly-X-Gly。
長度是3至25個(gè)殘基。
特定抗體中位于CDR之外、但是通過具有作為結(jié)合部位的襯(lining)的一部分(即，其可用于通過結(jié)合部位的鍵)的側(cè)鏈而構(gòu)成結(jié)合部位一部分的氨基酸殘基的身份，可以利用本領(lǐng)域熟知的方法來鑒定，諸如分子建模和X射線衍射晶體分析法。參見例如L.Riechmann等，Nature 332323-327(1988)。
如所討論的，可用于制備抗體基A靶向化合物的抗體需要在抗體結(jié)合部位中的活性側(cè)鏈?；钚詡?cè)鏈可以天然存在或者可以通過突變而被置于抗體中?？贵w結(jié)合部位的活性殘基可以與抗體締合，諸如當(dāng)該殘基通過存在于首先被鑒定為制備抗體的淋巴樣細(xì)胞中的核酸編碼時(shí)。可選地，氨基酸殘基可以通過有目的地突變DNA以便編碼特定殘基而產(chǎn)生(參見例如Meares等的WO 01/22922)?；钚詺埢梢允欠翘烊坏臍埢?，其通過例如利用單一密碼子、tRNA以及氨酰-tRNA進(jìn)行生物合成引入而產(chǎn)生，如本文所討論的。在另一種方法中，氨基酸殘基或其活性官能團(tuán)(例如，親核氨基基團(tuán)或巰基基團(tuán))可以被附著至抗體結(jié)合部位中的氨基酸殘基。因此，如本文所用，“經(jīng)過抗體結(jié)合部位中的氨基酸殘基”而發(fā)生的與抗體的共價(jià)鍵意指，鍵可以直接至抗體結(jié)合部位的氨基酸殘基，或者通過被連接至抗體結(jié)合部位的氨基酸殘基側(cè)鏈的化學(xué)部分。
催化抗體是一種具有結(jié)合部位的抗體來源，所述結(jié)合部位包含一個(gè)或多個(gè)活性氨基酸側(cè)鏈。此類抗體包括醛縮酶抗體、β-內(nèi)酰胺酶抗體、酯酶抗體、酰胺酶抗體等。
一種實(shí)施方式包括醛縮酶抗體諸如小鼠單克隆抗體mAb 38C2或mAb 33F12，以及適當(dāng)人化形式或嵌合形式的此類抗體。小鼠mAb38C2在HCDR3附近但在其外具有活性賴氨酸，并且是一類新型催化抗體的原型，所述催化抗體通過活性免疫以及機(jī)械模仿的天然醛縮酶產(chǎn)生。參見C.F.Barbas 3rd等，Science 2782085-2092(1997))。可以使用的其它醛縮酶催化抗體包括通過下述而產(chǎn)生的抗體雜交瘤85A2，ATCC登記號(hào)為PTA-1015；雜交瘤85C7，ATCC登記號(hào)為PTA-1014；hybridoma 92F9，ATCC登記號(hào)為PTA-1017；雜交瘤93F3，ATCC登記號(hào)為PTA-823；雜交瘤84G3，ATCC登記號(hào)為PTA-824；雜交瘤84G11，ATCC登記號(hào)為PTA-1018；雜交瘤84H9，ATCC登記號(hào)為PTA-1019；雜交瘤85H6，ATCC登記號(hào)為PTA-825；雜交瘤90G8，ATCC登記號(hào)為PTA-1016。通過活性賴氨酸，這些抗體利用天然醛縮酶的烯胺機(jī)理來催化aldol和retro-aldol反應(yīng)。參見例如J.Wagner等，Science 2701797-1800(1995)；C.F.Barbas 3rd等，Science 2782085-2092(1997)；G.Zhong等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.383738-3741(1999)；A.Karlstrom等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，973878-3883(2000)。醛縮酶抗體以及產(chǎn)生醛縮酶抗體的方法公開在美國專利6,210,938、6,368,839、6,326,176、6,589,766、5,985,626和5,733,757中。
AA靶向化合物也可以通過連接AA靶向劑與活性半胱氨酸來形成，諸如在硫酯酶和酯酶催化抗體的結(jié)合部位中發(fā)現(xiàn)的那些半胱氨酸。合適的硫酯酶催化抗體由K.D.Janda等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.912532-2536(1994)描述。合適的酯酶抗體由P.Wirsching等，Science2701775-1782(1995)描述。含有活性氨基酸的抗體可以通過本領(lǐng)域熟知的方法制備，包括突變抗體結(jié)合部位殘基以編碼活性氨基酸，或在抗體結(jié)合部位中衍生氨基酸側(cè)鏈，所述抗體結(jié)合部位具有含有反應(yīng)基團(tuán)的連接子。
適于用于本文的抗體可以通過常規(guī)免疫法、體內(nèi)活性免疫法(immunization)或者通過體外活性選擇諸如利用噬菌體展示來獲得。抗體也可以通過雜交瘤或細(xì)胞融合系統(tǒng)或者體外宿主細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)來獲得?？贵w可以在人或其它動(dòng)物種類中產(chǎn)生。來自一個(gè)動(dòng)物種類的可以被修飾以便反映另一種類的動(dòng)物。例如，人嵌合抗體是那些其中抗體的至少一個(gè)區(qū)來自人免疫球蛋白的抗體。人嵌合抗體通常被理解為具有與非人動(dòng)物例如嚙齒類動(dòng)物同源的可變區(qū)氨基酸序列，所述嚙齒類動(dòng)物帶有具有與人免疫球蛋白同源的氨基酸序列的恒定區(qū)。相反，人化抗體使用來自非人抗體的CDR序列，其中大部分或全部可變框架區(qū)序列和所有的恒定區(qū)序列來自人免疫球蛋白。嵌合和人化抗體可以通過本領(lǐng)域熟知到達(dá)方法制備，包括CDR接枝法(參見例如N.Hardman等，Int.J.Cancer 44424-433(1989)；C.Queen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.8610029-10033(1989))、鏈改組策略(參見例如Rader等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.958910-8915(1998)、基因工程分子建模方法(參見例如M.A.Roguska等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91969-973(1994))等。
人化非人抗體的方法在本領(lǐng)域已經(jīng)被描述。優(yōu)選地，人化抗體具有一個(gè)或多個(gè)從非人的來源引入其中的氨基酸殘基。這些非人氨基酸殘基經(jīng)常被稱為″輸入″殘基，其通常取自″輸入″可變域。人化基本上可以按照Winter及其同事的方法通過用高可變區(qū)取代響應(yīng)的人抗體序列進(jìn)行(參見例如P.T.Jones等，Nature 321522-525(1986)；L.Riechmann等，Nature 332323-327(1988)；M.Verhoeyen等，Science2391534-1536(1988))。因此，此類″人化″抗體是嵌合抗體，其中基本上不到一個(gè)完整的人可變域已被來自非人種的相應(yīng)序列所置換。實(shí)際上，人化抗體通常是其中一些高可變區(qū)殘基及可能的一些框架(FR)殘基已經(jīng)被來自嚙齒類動(dòng)物抗體中的類似部位的殘基置換的人抗體。
在制備人化抗體中所使用的人可變域——包括輕的和重的——的選擇是非常重要的，以便當(dāng)該抗體意圖用于人治療用途時(shí)降低抗原性和人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)。按照所謂的″最佳擬合″方法，用于人化的人可變域基于與感興趣的嚙齒類動(dòng)物可變區(qū)的較高程度的同源性而選自已知結(jié)構(gòu)域的文庫(M.J.Sims等，J.Immunol.，1512296-2308(1993)；M.Chothia and A.M.Lesk，J.Mol.Biol.196901-917(1987))。另一種方法使用得自輕鏈或重鏈的特定亞組的所有人抗體的共有序列的框架區(qū)。相同的框架可以用于幾種不同的人化抗體(參見例如P.Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.894285-4289(1992)；L.G.Presta等，J.Immunol.，1512623-2632(1993))。
進(jìn)一步重要的是，抗體被人化，而保留對(duì)Z基團(tuán)的高結(jié)合親和性。為實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，根據(jù)一種方法，人化抗體通過使用親本和人化序列的三維模型來分析親本序列和各種概念上人化產(chǎn)物進(jìn)行制備。三維免疫球蛋白模型通常是可得的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。計(jì)算機(jī)程序是可得的，其說明并展示了已選的候選免疫球蛋白序列的可能的三維構(gòu)象結(jié)構(gòu)。對(duì)這些展示的檢查允許分析殘基就與Z基團(tuán)鍵合而言在候選免疫球蛋白序列的功能作用中的可能作用。以此方式，F(xiàn)R殘基可以被選擇，從受體結(jié)合并輸入序列，以便獲得期望的抗體特征，諸如對(duì)靶向抗原的親和性增加。
各種形式的人化鼠醛縮酶抗體被考慮。一種實(shí)施方式使用人化醛縮酶催化抗體h38c2 IgG1或h38c2 Fab，其具有人恒定域C和C11。C.Rader等，J.Mol.Bio.332889-899(2003)公開了可以用于產(chǎn)生h38c2Fab和h38c2IgG1的基因序列和載體。人種系Vk基因DPK-9和人Jk基因JK4被用作m38c2的κ輕鏈可變域人化的框架，以及人種系基因DP-47和人JH基因JH4被用作m38c2的重鏈可變域的人化的框架。圖7A圖解了m38c2、h38c2和人種系中的可變輕鏈與重鏈之間的序列對(duì)比。h38c2可以利用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定域，包括其任一種異型。圖7B圖解了利用G1m(f)異型的h38c2IgG1的一種實(shí)施方式，其中該h38c2IgG1的輕鏈和重鏈氨基酸序列被列舉在該圖中。在式II或III的AA靶向化合物的一些實(shí)施方式——其中抗體是具有G1m(f)異型的h38c2IgG1——中，Z與重鏈位置99處的賴氨酸殘基的側(cè)鏈結(jié)合。該殘基在圖7B中以粗體印刷表示。另一實(shí)施方式使用包含h38c2的可變域(VL和VH)和來自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恒定域的嵌合抗體。
各種形式的人化醛縮酶抗體片段也被考慮。一種實(shí)施方式使用h38c2F(ab’)2。h38c2F(ab’)2可以通過蛋白水解消化h38c2IgG1而產(chǎn)生。另一實(shí)施方式使用包含來自h38c2的VL和VH結(jié)構(gòu)域的h38c2 scFv，所述結(jié)構(gòu)域任選通過插入的接頭(Gly4Ser)3來連接。
作為人化的可選方法，可以產(chǎn)生人抗體。例如，現(xiàn)在產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(例如，小鼠)是可能的，所述轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在免疫接種(或者在催化抗體的情況下活性免疫接種)后在缺乏內(nèi)源免疫球蛋白生產(chǎn)的情況下能夠產(chǎn)生人抗體的全組成成分。例如，已經(jīng)描述了，嵌合和種系免疫球蛋白基因陣列中的抗體重鏈連接區(qū)(JH)基因純合子缺失到此類種系突變小鼠中將導(dǎo)致人抗體在抗原激發(fā)后產(chǎn)生。參見例如B.D.Cohen etal，Clin.Cancer Res.112063-2073(2005)；J.L.Teeling等，Blood1041793-1800(2004)；N.Lonberg等，Nature 368856-859(1994)；A.Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.902551-2555(1993)；A.Jakobovits等，Nature 362255-258(1993)；M.Bruggemann等，YearImmunol.733-40(1993)；L.D.Taylor，等Nucleic Acids Res.206287-6295(1992)；M.Bruggemann等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.866709-6713(1989))；和WO 97/17852。
可選地，噬菌體展示技術(shù)(參見例如J.McCafferty等，Nature348552-553(1990)；H.J.de Haard等，J Biol Chem 274，18218-18230(1999)；和A.Kanppik等，J Mol Biol，296，57-86(2000))可以被用于體外產(chǎn)生人抗體和抗體片段，使用的是來自未免疫供體的免疫球蛋白可變(V)域基因的所有組成成分。按照該技術(shù)，抗體V結(jié)構(gòu)域基因被符合讀框地克隆到絲狀噬菌體的主要或次要外被蛋白中，諸如M13或fd，并且作為功能性抗體片段在噬菌體顆粒的表面上展示。因?yàn)榻z狀顆粒含有噬菌體基因組的單鏈DNA拷貝，因此基于抗體的功能特性進(jìn)行的選擇也導(dǎo)致選擇編碼展示那些特性的抗體的基因。因此，噬菌體模擬B-細(xì)胞的一些特性。噬菌體展示可以以很多方式進(jìn)行，并且在例如K.S.Johnson and D.J.Chiswell，Curr.Opin.Struct.Biol.3564-571(1993)進(jìn)行了綜述。幾種V-基因節(jié)段來源也可以用于噬菌體展示。T.Clackson等，Nature，352624-628(1991)從得自免疫小鼠脾臟V基因的小型隨機(jī)組合文庫中分離出抗噁唑酮抗體的各種陣列。來自未免疫人類供體V基因的所有組成成分可以被構(gòu)建，并且抗體與各種抗原陣列(包括自身抗原)基本上可以按照由J.D.Marks等，J.Mol.Biol.222581-597(1991)或A.D.Griffiths等，EMBO J.12725-734(1993)所述的技術(shù)進(jìn)行分離。也可參見美國專利5,565,332和5,573,905；以及L.S.Jespers等，Biotechnology 12899-903(1994)。
如上所述，人抗體也可以通過體外激活的B細(xì)胞產(chǎn)生。參見例如美國專利5,567,610和5,229,275；以及C.A.K.Borrebaeck等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.853995-3999(1988)。
本文所述的抗體的氨基酸序列修飾被考慮。例如，改進(jìn)抗體的結(jié)合親和性和/或其它生物特性可能是期望的?？贵w的氨基酸序列變體通過將合適的核苷酸變化引入該抗體核酸中或者通過肽合成來制備。此類修飾包括例如從抗體的氨基酸序列中刪除、插入抗體的氨基酸序列中和/或置換抗體的氨基酸序列中的殘基。進(jìn)行刪除、插入和置換的任何組合以達(dá)到最終的結(jié)構(gòu)，條件是最終結(jié)構(gòu)具有期望的特征。氨基酸變化也可以改變抗體的翻譯后過程，諸如改變糖基話位點(diǎn)的編號(hào)或位置。
鑒定為誘變優(yōu)選位置的抗體的一些殘基或區(qū)域的有用方法被稱為″丙氨酸掃描誘變″，如在B.C.Cunningham and J.A.Wells，Science2441081-1085(1989)中usosh。此處，殘基或靶向殘基組被鑒定(例如，帶電殘基諸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并且被中性或帶負(fù)電的氨基酸(最優(yōu)選Ala或多丙氨酸)置換，以影響氨基酸與連接子的Z基團(tuán)的相互作用。對(duì)取代展示官能敏感性的那些氨基酸位置然后通過在取代部位或者針對(duì)取代部位引入此外的或其它的變體而被精修。因此，盡管引入氨基酸序列的部位是預(yù)定的，但是本身突變的性質(zhì)不需要是預(yù)定的。例如，為分析在特定部位的突變性能，在目標(biāo)密碼子或區(qū)域處進(jìn)行丙氨酸掃描或隨機(jī)誘變，并且篩選所表達(dá)的抗體變體與Z形成共價(jià)鍵的能力。
氨基酸序列插入包括氨基-端和/或羧基-端融合，其長度范圍從一個(gè)殘基到含一百或更多個(gè)殘基的多肽，以及單個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的例子包括具有N-端甲硫氨酰殘基的抗體或者與細(xì)胞毒性多肽融合的抗體。抗體分子的其它插入變體包括抗-抗體的N-端或C-端與增加抗體的血清半衰期的酶或多肽的融合。
另一類型的變體是氨基酸置換變體。這些變體在抗體分子中具有至少一個(gè)被不同殘基置換的氨基酸殘基。對(duì)于置換誘變來說最大感興趣的部位包括高可變區(qū)，但是FR改變也被考慮。保守置換在″優(yōu)選置換″的標(biāo)題下示于下面的表3中。如果此類置換導(dǎo)致生物活性變化，則更多的實(shí)質(zhì)性變化——被命名為″示例性置換″，如下面參考氨基酸種類進(jìn)一步描述的——可以被引入并對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行篩選。
抗體生物特性的實(shí)質(zhì)性改變伴隨選擇置換，所述置換在其保持下述特性的作用上顯著不同(a)在置換區(qū)域中的多肽骨架的結(jié)構(gòu)，例如，作為折疊構(gòu)象或螺旋構(gòu)象，(b)靶向部位的分子電荷或疏水性，或者(c)側(cè)鏈的體積。天然出現(xiàn)的殘基基于共同的側(cè)鏈特性被分成組 (1)疏水性的Nle、Met、Ala、Val、Leu、Ile。
(2)中性疏水性的Cys、Ser、Thr。
(3)酸性Asp、Glu。
(4)堿性Asn、Gln、His、Lys、Arg。
(5)影響鏈定向的殘基Gly、Pro；和 (6)芳香性的Trp、Tyr、Phe。
非保守置換將產(chǎn)生這些種類之一的成員與另一種類的成員的交換。
任何不參與維持適當(dāng)?shù)目贵w構(gòu)象的半胱氨酸殘基可以被置換，通常利用絲氨酸，以改進(jìn)分子的氧化穩(wěn)定性以及防止異常交聯(lián)。相反地，半胱氨酸鍵(一個(gè)或多個(gè))可以加至抗體中以改進(jìn)其穩(wěn)定性(特別是在抗體是諸如Fv片段的抗體片段情況下)。
一種類型的置換變體涉及置換親本抗體(例如人化或人抗體)的一個(gè)或多個(gè)高可變區(qū)殘基。一般而言，所產(chǎn)生的被選擇用于進(jìn)一步開發(fā)的變體(一種或多種)相對(duì)于親本抗體——所述變體從中產(chǎn)生——將具有改進(jìn)的生物特性。用于產(chǎn)生此類置換變體的方便的方式涉及利用噬菌體展示的親和力成熟。簡言之，幾個(gè)高可變區(qū)位點(diǎn)(例如，6-7位點(diǎn))被突變以在每個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生所有可能的氨基置換。由此產(chǎn)生的抗體變體以單價(jià)方式從絲狀噬菌體顆粒展示為與在每個(gè)顆粒內(nèi)包裝的M13的基因III產(chǎn)物融合。然后，如本文所公開，篩選噬菌體展示的變體的生物活性(例如，結(jié)合親和性)。微粒鑒定用于修飾的候選高可變區(qū)部位，可以進(jìn)行丙氨酸掃描誘變以鑒定顯著有助于抗原結(jié)合的高可變區(qū)殘基?？蛇x地或另外地，分析抗體偶聯(lián)物配合物的結(jié)構(gòu)以鑒定抗體與Z基團(tuán)之間的接觸點(diǎn)可以是有益的。按照本文詳解的技術(shù)，此類接觸殘基以及相鄰殘基是置換的候選物。一旦此類變體被產(chǎn)生，使變體組經(jīng)歷如本文所述的篩選，并且可以選擇在一個(gè)或多個(gè)相關(guān)試驗(yàn)中具有優(yōu)良特性的抗體進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。
另一類型的抗體氨基酸變體通過在抗體中刪除一個(gè)或多個(gè)碳水化合物部分和/或通過在抗體中添加不存在的一個(gè)或多個(gè)糖基化位點(diǎn)改變抗體的原始糖基化模式。
抗體的糖基化通常是N-聯(lián)或O-聯(lián)的。N-聯(lián)是指碳水化合物部分附著至天冬酰胺殘基的側(cè)鏈。三肽序列Asn-X”-Ser和Asn-X”-Thr其中X”是除脯氨酸之外的任何氨基酸，通常是碳水化合物部分與天冬酰胺側(cè)鏈的酶附著的識(shí)別序列。因此，這些三肽序列的任一種在多肽中的存在產(chǎn)生潛在的糖基化位點(diǎn)。O-聯(lián)糖基化是指糖類N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一附著至羥基氨基酸，最常見的是絲氨酸或蘇氨酸，盡管也可以使用5-羥基脯氨酸或5-羥基賴氨酸。
糖基化位點(diǎn)與抗體的加成通過更改氨基酸序列以便其含有一個(gè)或多個(gè)上述三肽序列(對(duì)于N-聯(lián)糖基化位點(diǎn)而言)而方便地完成。該更改也可以通過一個(gè)或多個(gè)絲氨酸或蘇氨酸殘基加成至原始抗體的序列或通過一個(gè)或多個(gè)絲氨酸或蘇氨酸殘基的置換進(jìn)行(對(duì)于O-聯(lián)糖基化位點(diǎn)而言)。
關(guān)于效應(yīng)子作用來修飾抗體可能是期望的，例如，以增強(qiáng)抗體的抗原依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性(CDC)。這可以通過在抗體的Fc區(qū)引入一個(gè)或多個(gè)氨基酸置換來實(shí)現(xiàn)?？蛇x地，抗體可以被工程化，其具有雙Fc區(qū)并且因此可以具有增強(qiáng)的補(bǔ)體溶解和ADCC能力。參見G.T.Stevenson等，Anticancer Drug Des.3219-230(1989)。
為增加抗體的血清半衰期，技術(shù)人員可以將補(bǔ)救受體結(jié)合表位摻入抗體(特別是抗體片段)中，例如如在美國專利5,739,277中所述。如本文所用，術(shù)語″補(bǔ)救受體結(jié)合表位(salvage receptor binding epitope)″是指IgG分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc區(qū)表位，其負(fù)責(zé)增加IgG分子的體內(nèi)血清半衰期。
表3氨基酸置換
各種技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)用于產(chǎn)生全抗體和抗體片段。傳統(tǒng)上，抗體片段經(jīng)過完整抗體的蛋白水解消化得到(參見例如K.Morimoto and K.Inouye，J.Biochem.Biophys.Methods 24107-117(1992)；M.Brennan等，Science 22981-83(1985))。然而，這些片段現(xiàn)在可以通過重組宿主細(xì)胞直接產(chǎn)生。Fab、Fv、VH、VL和scFv抗體片段全部可以在大腸桿菌中表達(dá)并且可以從中分泌——這在下面詳細(xì)描述，因此允許容易產(chǎn)生大量的這些片段?？贵w片段可以從上面討論的抗體噬菌體文庫中分離。可選地，F(xiàn)ab′-SH片段可以從大腸桿菌中直接回收，并進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)而形成F(ab′)2片段(P.Carter等，Biotechnology 10163-167(1992))。按照另一種方法，F(xiàn)(ab′)2片段可以從重組宿主細(xì)胞培養(yǎng)物直接分離。
多種表達(dá)載體/宿主系統(tǒng)可以被用于表達(dá)抗體。這些系統(tǒng)包括但不限于微生物諸如用重組噬菌體、質(zhì)粒或粘粒DNA表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的細(xì)菌；用酵母表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的酵母；用病毒表達(dá)載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細(xì)胞；用病毒表達(dá)載體(例如，花椰菜花葉病毒，CaMV；煙草花葉病毒，TMV)轉(zhuǎn)染的或者用細(xì)菌表達(dá)載體(例如，Ti或pBR322質(zhì)粒)轉(zhuǎn)染的植物細(xì)胞系統(tǒng)；或動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)。
用于重組抗體表達(dá)中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞包括但不限于VERO細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系、COS細(xì)胞(諸如COS-7)、W138、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562和293細(xì)胞以及如本文所述的雜交瘤細(xì)胞系。哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)于那些通常被糖基化并且需要適當(dāng)?shù)幕钚灾卣郫B的抗體制備來說是優(yōu)選的。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物細(xì)胞包括CHO細(xì)胞、雜交瘤細(xì)胞和髓樣細(xì)胞。
抗體重組表達(dá)的一些示例性方案在本文下面描述。
術(shù)語″表達(dá)載體″或“載體”是指用于從DNA(RNA)序列表達(dá)多肽的質(zhì)粒、噬菌體、病毒或載體。表達(dá)載體可以包含轉(zhuǎn)錄單位，其包含(1)一個(gè)或多個(gè)控制基因表達(dá)的調(diào)節(jié)序列，例如啟動(dòng)子或增強(qiáng)子，(2)一個(gè)或多個(gè)編碼一個(gè)或多個(gè)多肽的序列，和(3)合適的轉(zhuǎn)錄起始和終止序列。意圖用于酵母或真核生物表達(dá)系統(tǒng)中的表達(dá)載體優(yōu)選包括能夠通過宿主細(xì)胞胞外分泌翻譯蛋白的引導(dǎo)序列。可選地，在抗體多肽無需引導(dǎo)序列或轉(zhuǎn)運(yùn)序列而被表達(dá)的情況下，其可以包括氨基末端的甲硫氨酸殘基。該殘基隨后可以從或可以不從表達(dá)的重組蛋白質(zhì)切割，以提供最終的抗體產(chǎn)物。
抗體特別是抗體片段可以在原核系統(tǒng)諸如大腸桿菌中表達(dá)。在另一例子中，編碼特異性結(jié)合劑肽的DNA序列可以通過PCR擴(kuò)增并被克隆到合適的載體諸如例如pGEX-3x(Pharmacia)中。pGEX載體被設(shè)計(jì)，以產(chǎn)生被載體編碼的包含谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的融合蛋白，以及被插入載體克隆位點(diǎn)中的DNA片段編碼的肽。PCR的引物可以被產(chǎn)生，以包括例如合適的切割位點(diǎn)。pGEX-3x抗體肽構(gòu)建物被轉(zhuǎn)化到大腸桿菌XL-1Blue細(xì)胞中(Stratagene，La Jolla Calif.)，并且單獨(dú)的轉(zhuǎn)化體被分離并生長。表達(dá)的肽融合蛋白然后可以從融合蛋白的GST部分切割。
利用上述重組系統(tǒng)表達(dá)編碼抗體的多肽可導(dǎo)致抗體或其片段產(chǎn)生，所述抗體或其片段必須被“重折疊”(以適當(dāng)?shù)亟⒏鞣N二硫橋)以便具有生物活性。
在細(xì)菌細(xì)胞中產(chǎn)生的抗體特別是抗體片段可以作為在細(xì)菌中的不溶性包涵體(inclusion body)而產(chǎn)生。這類抗體可以如下純化。宿主細(xì)胞可以通過離心分離而被處死；在0.15M NaCl、10mM Tris，pH 8、1mM EDTA中洗滌；并用0.1mg/ml溶菌酶(Sigma，St.Louis，Mo.)在室溫處理15分鐘。溶胞產(chǎn)物可以通過聲裂法產(chǎn)生，并且細(xì)胞碎片可以通過在下離心分離10分鐘而成粒。含有抗體的小球可以再懸浮于50mM Tris，pH 8和10mM EDTA中，在50％甘油上分層，并在6000x g下離心分離30分鐘。小球可以再懸浮于無Mg和Ca離子的標(biāo)準(zhǔn)磷酸緩沖鹽水溶液(PBS)中?？贵w可以通過將再懸浮的小球在變性SDS聚丙烯酰胺凝膠中分餾而被進(jìn)一步純化(前述Sambrook等)。凝膠可以被浸泡在0.4M KCl中，以使蛋白質(zhì)顯形，其可以缺乏SDS的跑膠緩沖液中被切斷(excise)并電洗脫。
用于表達(dá)抗體的哺乳動(dòng)物宿主系統(tǒng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。宿主細(xì)胞株可以基于加工表達(dá)蛋白質(zhì)或產(chǎn)生某些翻譯后修飾——其在提供蛋白質(zhì)活性方面有用——的特定能力而被選擇。此類多肽的修飾包括但不限于乙?；?、羧化、糖基化、磷酸化、脂質(zhì)化(lipidation)和?；饔谩２煌乃拗骷?xì)胞諸如CHO、HeLa、MDCK、293、W138以及雜交瘤細(xì)胞系等針對(duì)此類翻譯后活性具有特異性細(xì)胞結(jié)構(gòu)(cellularmachinery)和特征機(jī)制，并且可以進(jìn)行選擇以確保所引入的異體蛋白的正確修飾和加工。
很多選擇系統(tǒng)可以用于恢復(fù)已經(jīng)被轉(zhuǎn)化用于重組抗體生產(chǎn)的細(xì)胞。此類系統(tǒng)包括但不限于分別在tk-細(xì)胞、hgprt-細(xì)胞或aprt-細(xì)胞中的HSV胸苷激酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶以及腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因。此外，抗代謝物抗性可以被用作選擇下述的基礎(chǔ)DHFR，其賦予甲氨喋呤抗性；gpt，其賦予霉酚酸抗性；neo，其賦予氨基葡糖苷G418抗性以及賦予嗪磺隆抗性；和hygro，其賦予均霉素抗性?？梢允褂玫牧硗獾目蛇x擇基因包括trpB——其允許細(xì)胞利用吲哚來代替色氨酸，或hisD——其允許細(xì)部利用組醇(histinol)來代替組氨酸。給出轉(zhuǎn)化體鑒定的可見信號(hào)的標(biāo)記包括花青苷、β-葡糖苷酸酶及其底物GUS、以及熒光酶(luciferase)及其底物熒光素。
在一些情況下，利用上述方法產(chǎn)生的抗體可能需要被“重折疊”并氧化成合適的三級(jí)結(jié)構(gòu)，并使其產(chǎn)生二硫鍵，以便具有生物活性。重折疊可以利用本領(lǐng)域熟知的很多方法來完成。此類方法包括例如在促溶劑存在下將溶解的多肽試劑暴露于通常在7以上的pH。對(duì)促溶劑的選擇類似于對(duì)包涵體溶解的選擇。然而，促溶劑通常在較低的濃度下使用。示例性的促溶劑是胍。在大多數(shù)情況下，重折疊/氧化溶解也將含有特定比例的還原劑加其氧化形式以產(chǎn)生特定的氧化還原電勢，其允許發(fā)生二硫化物的移動(dòng)發(fā)生以形成半胱氨酸橋。一些常用的氧化還原對(duì)包括半胱氨酸/六亞甲基四胺、谷胱苷肽/二硫雙GSH(dithiobisGSH)、氧化銅、二硫蘇糖醇DTT/二噻烷DTT及2-巰基乙醇(bME)/二硫代-bME。在很多情況下，共溶劑可用于增加重折疊的效率。常用的共溶劑包括甘油、各種分子量的聚乙二醇以及精氨酸。
連接子和連接的化合物 AA靶向劑可直接或經(jīng)由連接子而與抗體中的結(jié)合部位共價(jià)連接。合適的連接子可以被選擇為在靶向劑與抗體之間提供足夠的距離。用于制備AA靶向化合物的連接子實(shí)施方式一般設(shè)計(jì)由式-X-Y-Z表示，其中X是連接鏈，Y是識(shí)別基團(tuán)，以及Z是反應(yīng)基團(tuán)。連接子可以是線型的或支化的，并且任選包括一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。連接子長度可以按照線型原子數(shù)來考慮，其中環(huán)部分諸如芳環(huán)等通過取環(huán)周圍的最短路徑來計(jì)數(shù)。在一些實(shí)施方式中，連接子具有5-15個(gè)原子之間的線型伸長，在其它實(shí)施方式中為15-30個(gè)原子，仍在其它實(shí)施方式中為30-50個(gè)原子，仍在其它實(shí)施方式中為50-100個(gè)原子，仍在其它實(shí)施方式中為100-200個(gè)原子。其它的連接子考慮因素包括對(duì)所得到的AA靶向化合物或AA靶向劑-連接子的物理性質(zhì)或藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的影響，諸如溶解性、親油性、親水性、疏水性、穩(wěn)定性(或者更穩(wěn)定或者較不穩(wěn)定，以及計(jì)劃的降解)、硬度、柔性、免疫原性、抗體結(jié)合的調(diào)節(jié)、被引入膠束或脂質(zhì)體中的能力等。
連接子的連接鏈X包括來自基團(tuán)C、H、N、O、P、S、鹵素(F、Cl、Br、I)或其鹽的任何原子。X也可以包括基團(tuán)諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。在一些實(shí)施方式中，X可以包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，連接子是重復(fù)聚合物，諸如含有2-100個(gè)單元聚乙二醇。
連接子的識(shí)別集團(tuán)Y是任選的，并且如果存在的話則位于反應(yīng)基團(tuán)與連接鏈之間。在一些實(shí)施方式中，Y位于距離Z1-20個(gè)原子處。盡管不希望束縛于任何理論，但是認(rèn)為識(shí)別基團(tuán)起著將反應(yīng)基團(tuán)適當(dāng)定位到抗體結(jié)合部位中以便其可與反應(yīng)性氨基酸側(cè)鏈反應(yīng)的作用。示例性識(shí)別基團(tuán)包括碳環(huán)和雜環(huán)，所述環(huán)優(yōu)選具有5或6個(gè)原子。然而，也可以使用較大的環(huán)。在一些實(shí)施方式中，AA靶向劑與Y直接連接而不使用居間的連接子。
Z能夠與抗體結(jié)合部位中的反應(yīng)性側(cè)鏈形成共價(jià)鍵。在一些實(shí)施方式中，Z包括一個(gè)或多個(gè)C＝O基團(tuán)，其被排列而形成二酮、?；?內(nèi)酰胺、活性酯、鹵代酮、環(huán)己基二酮基、醛、馬來酰亞胺、活性烯烴、活性炔烴，或者一般地，含有易于受親核或親電子置換影響的離去基團(tuán)的分子。其它基團(tuán)可以包括內(nèi)酯、酐、α-鹵代乙酰胺、亞胺、酰肼或環(huán)氧化物。可以與抗體結(jié)合部位中的反應(yīng)性親核基團(tuán)(例如，賴氨酸或半胱氨酸側(cè)鏈)共價(jià)結(jié)合的示例性連接子親電子反應(yīng)基團(tuán)包括酰基β-內(nèi)酰胺、簡單二酮、琥珀酰亞胺活性酯、馬來酰亞胺、具有接頭的鹵代乙酰胺、鹵代酮、環(huán)己基二酮、醛、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環(huán)氧化物、氮丙啶、硫代環(huán)氧化物、掩蔽或被護(hù)二酮(a例如縮酮)、內(nèi)酰胺、磺酸酯等、掩蔽C＝O基團(tuán)諸如亞胺、縮酮、縮醛以及任何其它已知的親電子基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，反應(yīng)基團(tuán)包括一個(gè)或多個(gè)C＝O基團(tuán)，其被排列以形成?；?內(nèi)酰胺、簡單二酮、琥珀酰亞胺活性酯、馬來酰亞胺、具有接頭的鹵代乙酰胺、鹵代酮、環(huán)己基二酮、或醛。
選擇連接子反應(yīng)基團(tuán)或類似的這類基團(tuán)，用于特定結(jié)合部位中的反應(yīng)性殘基。例如，用以修飾醛縮酶抗體的化學(xué)部分可以是酮、二酮、β-內(nèi)酰胺、活性酯鹵代酮、內(nèi)酯、酐、馬來酰亞胺、α-鹵代乙酰胺、環(huán)己基二酮、環(huán)氧化物、醛、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環(huán)氧化物、氮丙啶、硫代環(huán)氧化物、掩蔽或被護(hù)二酮(例如縮酮)、內(nèi)酰胺、鹵代酮、醛等。
適于通過抗體中的反應(yīng)性巰基共價(jià)修飾的連接子反應(yīng)基團(tuán)化學(xué)部分可以是二硫化物、芳基鹵、馬來酰亞胺、α-鹵代乙酰胺、異氰酸酯、環(huán)氧化物、硫代酸酯、活性酯、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環(huán)氧化物、氮丙啶、硫代環(huán)氧化物、掩蔽或被護(hù)二酮(例如縮酮)、內(nèi)酰胺、鹵代酮、醛等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，在抗體結(jié)合部位中的活性氨基酸側(cè)鏈可以具有與AA靶向劑或其連接子上的親核基團(tuán)反應(yīng)的親電子基團(tuán)，而在其它實(shí)施方式中，氨基酸側(cè)鏈中的活性親核基團(tuán)與AA靶向劑或連接子中的親電子基團(tuán)反應(yīng)。
AA靶向化合物可以通過幾種方法制備。在一種方法中，AA靶向劑-連接子化合物是利用連接子合成的，所述連接子包括一個(gè)或多個(gè)專門用于與抗體結(jié)合部位中的氨基酸的側(cè)鏈進(jìn)行共價(jià)反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)。靶向劑-連接子化合物和抗體在連接子反應(yīng)基團(tuán)與氨基酸側(cè)鏈形成共價(jià)鍵的條件下結(jié)合。
在另一方法中，通過合成包含抗體和連接子的抗體-連接子化合物可以實(shí)現(xiàn)連接，其中所述連接子包括一個(gè)或多個(gè)專門用于與AA靶向劑的適當(dāng)化學(xué)部分進(jìn)行共價(jià)反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)。AA靶向劑可能需要進(jìn)行修飾，以提高用于與連接子反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)行的反應(yīng)的適宜部分?？贵w-連接子和AA靶向劑在連接子反應(yīng)基團(tuán)與靶向劑和/或生物制劑共價(jià)鍵合的條件下結(jié)合。
抗體-AA靶向化合物的另外的方法使用雙連接子設(shè)計(jì)。在一些實(shí)施方式中，AA靶向劑-連接子化合物被合成，其包含AA靶向劑和具有反應(yīng)基團(tuán)的連接子。抗體-連接子化合物被合成，其包含抗體和具有易于與第一步的AA靶向劑-連接子的反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)的連接子。這兩種含連接子的化合物然后在連接子借此共價(jià)鍵合的條件下結(jié)合，形成抗體-AA-靶向化合物。
可參與鍵合的示例性官能團(tuán)包括例如酯、酰胺、醚、磷酸酯、氨基、酮、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環(huán)氧化物、氮丙啶、硫代環(huán)氧化物、掩蔽或被護(hù)二酮(例如縮酮)、內(nèi)酰胺、鹵代酮、醛、硫代氨基甲酸酯、硫代酰胺、硫代酸酯、硫化物、二硫化物、磷酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、羥基酰胺(hydroxamide)等。
連接子包括來自基團(tuán)C、H、N、O、P、S、鹵素(F、Cl、Br、I)或其鹽的任何原子。連接子也可以包括基團(tuán)諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。連接子也可以包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)。如本文所用，“環(huán)結(jié)構(gòu)”包括飽和、不飽和和芳香碳環(huán)以及飽和、不飽和和發(fā)芳香雜環(huán)。環(huán)結(jié)構(gòu)可以是單環(huán)的、二環(huán)或多環(huán)的，并且包括稠環(huán)或非稠環(huán)。此外，環(huán)結(jié)構(gòu)任選用本領(lǐng)域熟知的官能團(tuán)取代，其包括但不限于鹵素、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、-CN、-NH2、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。上述基團(tuán)和環(huán)的組合也可以存在于AA靶向化合物的連接子中。
本發(fā)明的一方面是具有式I的AA靶向劑-連接子偶聯(lián)物 L-[AA靶向劑] (I) 其中[AA靶向劑]是AA靶向劑肽。
式I化合物中的連接子部分L可以附著至AA靶向劑的氨基末端、羧基末端或任何氨基酸側(cè)鏈。在一些實(shí)施方式中，L連接至AA靶向劑的羧基末端。在一些其它實(shí)施方式中，L連接至AA靶向劑的氨基末端。仍在其它實(shí)施方式中，L連接至親核性或親電性側(cè)鏈。對(duì)于連接至親電子側(cè)鏈的情況，L應(yīng)當(dāng)具有易于與親電子側(cè)鏈進(jìn)行共價(jià)反應(yīng)的親核基團(tuán)。示例性親電子側(cè)鏈?zhǔn)茿sp和Glu。示例性親核側(cè)鏈?zhǔn)荂ys、Lys、Ser、Thr和Tyr。對(duì)于共價(jià)連接至親核側(cè)鏈的情況，L應(yīng)當(dāng)包含易于與親核側(cè)鏈進(jìn)行共價(jià)反應(yīng)的親電子基團(tuán)。在另一實(shí)施方式中，親核氨基酸被添加至AA靶向劑的羧基末端或氨基末端，并且連接子L 共價(jià)附著至該添加氨基酸的側(cè)鏈。在一些實(shí)施方式中，Lys被添加至AA靶向劑的氨基末端。在一些其它實(shí)施方式中，Lys被添加至AA靶向劑的羧基末端。
因此，在那些包含R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2基AA靶向劑的實(shí)施方式中，通過連接至i)D、E、K、T和Y的側(cè)鏈或ii)氨基或羧基末端而形成的式I的示例性化合物包括下列化合物，其中在氨基酸殘基之后的(Li)表示與該殘基連接 Q(Li)KY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO140) R1-QK(Li)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO141) R1-QKY(Li)QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO142) R1-QKY QPL D(Li)EL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO13) R1-QKY QPL DE(Li)L DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO144) R1-QKY QPL DEL D(Li)KT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO145) R1-QKY QPL DEL DK(Li)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO146) R1-QKY QPL DEL DKT(Li)LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO147) R1-QKY QPL DEL DKT LY(Li)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO148) R1-QKY QPL DEL DKT LYD(Li)QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO149) R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(Li)(SEQ ID NO150) 類似地，在那些包括R1-Q-[ACK]-Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2基AA靶向劑的實(shí)施方式中，通過連接至i)D、E、K、T和Y的側(cè)鏈或ii)氨基或羧基末端而形成的式I的示例性化合物包括Q(Li)-[AcK]Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO151) R1-Q-[AcK]-Y(Li)QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO152) R1-Q-[AcK]-Y QPL D(Li)EL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO153) R1-Q-[AcK]-Y QPL DE(Li)L DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO154) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL D(Li)KT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO155) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DK(Li)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO156) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT(Li)LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO157) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT LY(Li)D QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO158) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT LYD(Li)QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO159) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(Li)(SEQ ID NO160) 在式I的化合物中，L是具有式X-Y-Z的連接子部分，其中 X是任選存在的生物相容性聚合物或嵌段共聚物，其附著至構(gòu)成AA靶向劑的殘基之一； Y是至少包含環(huán)結(jié)構(gòu)的任選存在的識(shí)別基團(tuán)；和 Z是反應(yīng)基團(tuán)，其能夠與抗體結(jié)合部位中的側(cè)鏈共價(jià)鍵合。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X是 -R22-P-R2--或-R22-P-R21-P’-R23- 其中 P和P’獨(dú)立地選自聚氧化烯氧化物(polyoxyalkylene oxide)，諸如，聚環(huán)氧乙烷、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯和聚丙烯酰胺；在聚合物骨架或者聚合物側(cè)鏈上具有胺基團(tuán)的聚胺，諸如，多賴氨酸、多鳥氨酸、多精氨酸和多組氨酸；非肽聚胺，諸如，聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亞胺)；季銨的聚合物，諸如，聚(N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯氯化物、聚(甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化銨)；蛋白聚糖，諸如，硫酸軟骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸軟骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸軟骨素-B；多肽，諸如聚絲氨酸、聚蘇氨酸、多谷氨酰胺；天然或合成多糖，諸如，殼聚糖、羥乙基纖維素和類脂； R21、R22和R23每個(gè)獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、或者取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；和 R21、R22和R23被選擇，以便X的主鏈長度保持大約200個(gè)原子或以下。
在式I的一些實(shí)施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v每個(gè)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I化合物的又一實(shí)施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-NRb-(CH2)v。仍在其它實(shí)施方式中，R-2是-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-。
在式I的一些實(shí)施方式中，R21和R23每個(gè)獨(dú)立為-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
還在其它實(shí)施方式中，R21和R23每個(gè)獨(dú)立為-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-NRb-(CH2)s和-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-。
仍在其它實(shí)施方式中，R21和R23每一個(gè)獨(dú)立地具有下述結(jié)構(gòu)
其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45；w、r和s每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中v和w每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5，以及Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實(shí)施方式的一些中，vis 1、2或3，w是1、2或3，以及Rb是氫。
在式I的一些實(shí)施方式中，L是具有式X-Y-Z的連接子部分，其中 X附著至構(gòu)成AA靶向劑的殘基之一，并且是任選取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環(huán)烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或R22-雜環(huán)基-R23-，其中 R22和R23每個(gè)獨(dú)立為共價(jià)鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C2-50亞烯基、或者取代或未取代的C2-50雜亞烯基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基； t是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50； 并且R22和R23大小使得X的主鏈長度保持大約200個(gè)原子或以下； Y是任選存在識(shí)別基團(tuán)，其至少包含環(huán)結(jié)構(gòu)；和 Z是反應(yīng)基團(tuán)，其能夠與抗體結(jié)合部位中的側(cè)鏈共價(jià)鍵合。
在式I的一些實(shí)施方式中，如果t＞1或者如果-X是-R22-環(huán)烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或R22-雜環(huán)基-R23-，則Y存在。
在式I的一些實(shí)施方式中，X是 -R22-[CH2-CH2-O]t-R23-， 其中 R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-； u和v每個(gè)獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且t是0至50。
R23具有下述結(jié)構(gòu)
其中 p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45； w和r每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20； s是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；和 Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；并且t、u、w、p、v、r和s的值使得X的主鏈長度保持大約200個(gè)原子或以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個(gè)原子以下，可選地在100個(gè)原子以下，可選地在75個(gè)原子以下，可選地在50個(gè)原子以下，可選地在25個(gè)原子以下，或者可選地在15個(gè)原子以下。
在具有式I的化合物(其中L具有式-X-Y-Z)中，Y的環(huán)結(jié)構(gòu)包括飽和、不飽和及芳香性的碳環(huán)以及飽和、不飽和及芳香性的雜環(huán)。環(huán)結(jié)構(gòu)可以是單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，并且包括稠環(huán)或非稠環(huán)。此外，環(huán)結(jié)構(gòu)任選用本領(lǐng)域熟知的官能團(tuán)取代，所述官能團(tuán)包括但不限于鹵素、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、-CN、-NH2、脒、胍、羥胺、-C(O)NH2、仲酰胺和叔酰胺、磺酰胺、取代或未取代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基和或磷酸炔基。
在具有式I的化合物的一些實(shí)施方式中，Y的環(huán)結(jié)構(gòu)具有任選取代的結(jié)構(gòu)
其中a、b、c、d和e每個(gè)獨(dú)立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在足夠化合價(jià)的任何兩個(gè)環(huán)位置獨(dú)立地附著至X和Z；并且a、b、c、d、e或f中不超過四個(gè)同時(shí)為氮。
在構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的原子上任何開放化合價(jià)可以通過氫或其它取代基填充，或者可以通過共價(jià)附著至X和Z來填充。例如，如果b是碳，則其化合價(jià)可以通過氫、諸如鹵素的取代基、共價(jià)附著至X或共價(jià)附著Z來填充。在一些實(shí)施方式中，a、b、c、d和e每個(gè)是碳，而在其它實(shí)施方式中，a、c、d和f每個(gè)是碳。在其它實(shí)施方式中，a、b、c、d或e中至少一個(gè)是氮，以及仍在其它實(shí)施方式中，f是氧或硫。在又一實(shí)施方式中，Y的環(huán)結(jié)構(gòu)是未取代的。在一些實(shí)施方式中，Y是苯基。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些其它實(shí)施方式中，v是1、2或3，以及w是1、2或3。仍在其它實(shí)施方式中，v是1或2以及w是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4或5。在這些實(shí)施方式的一些中，H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為O或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1或2；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0或1。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實(shí)施方式的一些中，H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為O或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1或2；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0或1。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實(shí)施方式的一些中，H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為O或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1或2；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0或1。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實(shí)施方式的一些中，H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為O或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1或2；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0或1。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實(shí)施方式的一些中，H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為O或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1或2；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0或1。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5；t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4或5，以及Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實(shí)施方式的一些中，H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為O或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1或2；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0或1。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X具有下述結(jié)構(gòu)
其中H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為N、O、S或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1、2、3、4或5；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0、1、2、3、4或5。在這些實(shí)施方式的一些中，H1和H1’每個(gè)獨(dú)立為O或CH2；r和s每個(gè)獨(dú)立為1或2；以及t和t’每個(gè)獨(dú)立為0或1。
在式I化合物的這些實(shí)施方式中的一些中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3。W是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3；r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X-Y具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某一實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在具有式I的化合物——其中L具有式-X-Y-Z——中，反應(yīng)基團(tuán)Z含有能夠與抗體結(jié)合部位中的氨基酸形成共價(jià)鍵的部分。例如Z可以是取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)烷基，其中至少一個(gè)取代基是1，3-二酮部分、酰基β-內(nèi)酰胺、活性酯、α-鹵代酮、醛、馬來酰亞胺、內(nèi)酯、酐、α-鹵代乙酰胺、胺、酰肼或環(huán)氧化物。在一些此類實(shí)施方式這，Z是取代的烷基。
Z可以是形成可逆或不可逆共價(jià)鍵的基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，可逆共價(jià)鍵可以利用二酮Z基團(tuán)諸如在圖8中顯示的那些來形成。因此，結(jié)構(gòu)A-C可以與抗體結(jié)合部位中的活性親核基團(tuán)(例如賴氨酸或半胱氨酸側(cè)鏈)形成可逆共價(jià)鍵。圖8結(jié)構(gòu)A-C中的R’1、R’2、R’3和R4代表可以是C、H、N、O、P、S、鹵素(F、Cl、Br、I)或其鹽的取代基。這些取代基也可以包括基團(tuán)，諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基或磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。R’2和R’3也可以來自如在結(jié)構(gòu)B和C中所示例的環(huán)結(jié)構(gòu)。圖8中的X可以是雜原子。形成可逆共價(jià)鍵的其它Z基團(tuán)包括脒、亞胺和其它被圖8中的結(jié)構(gòu)G所包括的反應(yīng)基團(tuán)。圖9包括形成可逆共價(jià)鍵的其它連接子反應(yīng)基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，例如B、G、H，并且其中X不是離去基團(tuán)E和F。
與抗體結(jié)合部位形成不可逆共價(jià)鍵的Z反應(yīng)基團(tuán)包括圖8中的結(jié)構(gòu)D-G(例如，當(dāng)G是酰亞胺化物(imidate)時(shí))和圖9中的結(jié)構(gòu)A、C和D。當(dāng)X是離去基團(tuán)時(shí)，圖9中的結(jié)構(gòu)E和F也可以形成不可逆共價(jià)鍵。此類結(jié)構(gòu)用于不可逆地將靶向劑-連接子附著至抗體結(jié)合部位的活性親核基團(tuán)。
在其它此類實(shí)施方式中，Z是1，3-二酮部分。仍在其它此類實(shí)施方式中，Z是被1，3-二酮部分取代的烷基。在一些實(shí)施方式中，Z具有下述結(jié)構(gòu)
其中q＝0-5。在一些其它實(shí)施方式中，Z具有下述結(jié)構(gòu)
用在AA靶向化合物中以及用于制備AA靶向劑-連接子化合物的一種連接子包括作為Z的1，3-二酮反應(yīng)基團(tuán)。在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。

在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。
在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。
在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。仍在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。仍在其它實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
在式I的某些實(shí)施方式中，L具有下面的結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
如本文所用，″AA1-AA2-AAn″是指AA靶向劑，其中″AA1″是AA靶向劑序列中的第一氨基酸，如從N-端所測量，″AA2″是AA靶向劑序列中的第二氨基酸，如從N-端所測量，以及″AAn″是AA靶向劑序列中的nth氨基酸，如從N-端所測量。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是0、1、2、3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是0、1、2、3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3，并且在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。


如本文所用是指AA靶向劑，其中″AA1″是AA靶向劑序列中的第一氨基酸，如從N-端所測量，″AA2″是AA靶向劑序列中的第二氨基酸，如從N-端所測量，以及″AAn″是AA靶向劑序列中的nth氨基酸，如從N-端所測量。所述靶向劑進(jìn)一步包含在任何位置m+1處的Lys殘基，如從N-端所測量。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，除了在AA靶向劑的主體上連接Lys側(cè)鏈之外，也能夠在AA靶向劑的N-端或C-端上連接Lys側(cè)鏈。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某一實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式I的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
向免疫活性的個(gè)體施用AA靶向化合物可導(dǎo)致對(duì)抗偶聯(lián)物的抗體產(chǎn)生。此類抗體可以涉及可變區(qū)，其包括抗體個(gè)體基因型(idiotype)以及靶向劑或者用于偶聯(lián)該靶向劑與抗體的任何連接子。減小AA靶向化合物的免疫原性可以通過本領(lǐng)域熟知的方法來完成，諸如將長鏈聚乙二醇(PEG)-基間隔物等附著至AA靶向化合物。長鏈PEG和其它聚合物已知具有能夠掩蓋外來表位(epitope)的能力，這導(dǎo)致展示外來表位的治療蛋白質(zhì)的免疫原性降低(N.V.Katre，J.Immunol.144209-213(1990)；G.E.Francis等，Int.J.Hematol.681-18(1998)。可選地，或另外，被施用抗體-AA靶向劑偶聯(lián)物的個(gè)體可以被施用免疫抑制劑諸如cyclosporin A、抗-CD3抗體等。
在一個(gè)實(shí)施方式中，AA靶向化合物如式II所示，并且包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、前體藥物和藥學(xué)上可接受的鹽。
抗體-L’-[AA靶向劑] (II) 在式II的化合物中，[AA靶向劑]如在式I中所定義。L’是連接抗體與靶向劑并且具有式-X-Y-Z’-的連接子部分。在式II的化合物中，X和Y如在式I中所定義，并且抗體是如在本文所定義的抗體。圖10和11分別圖解了在抗體結(jié)合部位中的活性親核側(cè)鏈與圖8和9中Z部分的加成機(jī)制。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在一些實(shí)施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z’-抗體具有下述結(jié)構(gòu)
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結(jié)合部位中的任何側(cè)鏈。
在具有式II的化合物中，Z’是包含共價(jià)鍵以及連接抗體的0-20個(gè)碳原子的連接部分。這在下面顯示，其情況是連接子具有作為反應(yīng)基團(tuán)的二酮部分，并且鍵合發(fā)生于抗體結(jié)合部位中的賴氨酸殘基的側(cè)鏈氨基基團(tuán)?？贵w示意性地顯示為二價(jià)的，具有所示的每個(gè)結(jié)合部位的反應(yīng)性氨基酸側(cè)鏈。

下面顯示的另一抗體是這樣的情況其中連接子具有β內(nèi)酰胺部分作為反應(yīng)基團(tuán)，并且鍵合發(fā)生于抗體結(jié)合部位中的賴氨酸殘基的側(cè)鏈氨基基團(tuán)?？贵w示意性地顯示為二價(jià)的，具有所示的每個(gè)結(jié)合部位的反應(yīng)性氨基酸側(cè)鏈。

按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；以及p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是0、1、2、3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是0、1、2、3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；以及w是1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2以及w是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；以及w是1、2、3、4、5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；以及w是1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；以及w是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；并且q是1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是1或2；w是1或2；并且q是2或3。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；并且q是2或3。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
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在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是1或2。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；并且q是0、1、2或3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；并且q是2或3。
按照式II的一些實(shí)施方式具有下述結(jié)構(gòu)
在這些實(shí)施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；并且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實(shí)施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
可選地，連接子可以具有胺或酰肼作為反應(yīng)基團(tuán)，并且抗體可以被工程為具有二酮部分。非天然的含二酮氨基酸可以利用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)而被容易地引入抗體結(jié)合部位中；含有非天然氨基酸的蛋白質(zhì)已經(jīng)在酵母和細(xì)菌中被產(chǎn)生。例如參見J.W.Chin等，Science301964-966(2003)；L.Wang等，Science 292498-500(2001)；J.W.Chin等，J.Am.Chem.Soc.1249026-9027(2002)；L.Wang，等，J.Am.Chem.Soc.1241836-1837(2002)；J.W.Chin and P.G.Schultz，Chembiochem.31135-1137(2002)；J.W.Chin等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9911020-11024(2002)；L.Wang and P.G.Schultz，Chem.Commun.(1)1-11(2002)；Z.Zhang等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.412840-2842(2002)；L.Wang，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.10056-61(2003)。因此，例如，為將非天然的含有二酮部分的氨基酸插入酵母釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中需要將新成分添加至包括單一密碼子、tRNA和氨酰-tRNA合成酶(aa RS)的蛋白質(zhì)生物合成裝置中(protein biosynthetic machinery)。例如，來自大腸桿菌(E.coli)的琥珀抑制基因酪氨酰-tRNA合成酶(TyrRS)-tRNACUA對(duì)可以被使用，如在J.W.Chin等，Science 301964-966(2003)中關(guān)于真核生物所報(bào)告。琥珀密碼子被用于編碼感興趣的非天然氨基酸。然后可以產(chǎn)生突變體TyrRS和tRNACUA的文庫，并選擇那些aaRS-tRNACUA對(duì)其中TyrRS利用感興趣的非天然氨基酸例如含二酮的氨基酸裝載tRNACUA。隨后，通過克隆和表達(dá)在一個(gè)或多個(gè)抗體結(jié)合部位含有琥珀密碼子的基因，可以產(chǎn)生結(jié)合了含二酮氨基酸的抗體。
在式II的化合物的一些實(shí)施方式中，抗體是全長抗體。在其它實(shí)施方式中，抗體是Fab、Fab’F(ab’)2、Fv、VH、VL或scFv。在一些實(shí)施方式中，抗體是人抗體、人化抗體或嵌合人抗體。在一些實(shí)施方式中，抗體是催化抗體。在一種實(shí)施方式中，抗體是人化形式的鼠38c2，其包含來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恒定區(qū)。在另一實(shí)施方式中，抗體是嵌合抗體，其包含來自鼠38c2的可變區(qū)和來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恒定區(qū)。
在這些情況中，兩個(gè)或多個(gè)AA靶向劑可以連接至單個(gè)全長二價(jià)抗體。這在下面以式III顯示 抗體[-L’-[AA靶向劑]]2 (III) 也提供了其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、前體藥物及藥學(xué)上可接受的鹽。
在式III的化合物中，[AA靶向劑]、L′和抗體每個(gè)如在式II中所定義。
靶向化合物諸如式II的那些也可以通過將如本文所述的靶向劑-連接子化合物共價(jià)鍵合至多價(jià)抗體的結(jié)合部位而被容易地合成。例如，AA靶向劑-連接子偶聯(lián)物——其中連接子包括二酮反應(yīng)部分，可以用0.5當(dāng)量的醛縮酶諸如h38C2IgG1溫育，以產(chǎn)生AA靶向化合物?？蛇x地，AA靶向化合物諸如式III的那些可以通過將如本文所述的AA靶向劑-連接子化合物共價(jià)鍵合至二價(jià)抗體的每個(gè)結(jié)合部位而產(chǎn)生。
AA靶向化合物的使用方法 本發(fā)明的一方面提供用于體內(nèi)調(diào)節(jié)Ang-2活性的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康娜缟纤龅腁A靶向化合物。進(jìn)一步提供治療對(duì)象中異常血管生成或血管生成介導(dǎo)的病癥的方法。此類方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康娜绫疚乃龅腁A靶向化合物。如本文所用，血管生成介導(dǎo)的病癥是由異常血管生成活動(dòng)引起的病癥，或者其中調(diào)節(jié)血管生成活性的化合物具有治療用途的病癥。可以治療的疾病和病癥包括癌癥、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、與感染或外科手術(shù)有關(guān)的眼血管生成、黃斑變性或糖尿病性視網(wǎng)膜病。特別地，治療癌癥的方法包括乳癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、舌癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌和膽管癌、小腸癌、泌尿道癌、女性生殖道癌、男性生殖道癌、內(nèi)分泌腺癌以及皮膚癌；血管瘤；黑素瘤；肉瘤；腦部腫瘤、神經(jīng)腫瘤、眼部腫瘤和腦膜腫瘤；非白血性白血??；或淋巴瘤。
藥物組合物及施用方法 本發(fā)明的另一方面提供AA靶向化合物的藥物組合物。所述AA靶向化合物可以與藥學(xué)上可接受的載體混合而形成藥物組合物，用以單獨(dú)或與一種或多種其它治療方式結(jié)合施用于細(xì)胞或?qū)ο蟆?br> 藥物組合物通常被配制為與其預(yù)期的給藥途徑相容。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，藥物介質(zhì)的選擇以及適當(dāng)?shù)慕M合物制備將取決于預(yù)期用途和給藥方式。給藥途徑的實(shí)例包括腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、髓內(nèi)、皮內(nèi)、皮下)、口服(例如，吸入、攝食)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮(例如，局部)、經(jīng)粘膜以及直腸給藥。AA靶向化合物的給藥途徑可以可以包括鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)以及腹膜內(nèi)遞送。AA靶向化合物可以經(jīng)由任何腸胃外途徑來施用，或者通過直接注射制劑，或者通過輸注靶向AA化合物制劑與輸注基質(zhì)諸如生理鹽水、D5W、乳酸鹽林格溶液或者通常使用的輸注基質(zhì)的混合物。
AA靶向化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)來施用。優(yōu)選地，制劑被配制并被全身施用。配制和使用技術(shù)可見于″Remington′sPharmaceutical Sciences，″18th Ed.，1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA。對(duì)于注射而言，AA靶向化合物可以被配制在水溶液、乳劑或懸浮液中。AA靶向化合物優(yōu)選在含有生理相容性緩沖劑諸如檸檬酸鹽、乙酸鹽、組氨酸或磷酸鹽的水溶液中配制。在必要時(shí)，此類制劑也可以含有各種張度調(diào)節(jié)劑、增溶劑和/或穩(wěn)定劑(例如，鹽諸如氯化鈉，或者糖諸如蔗糖、甘露醇和海藻糖，或者蛋白質(zhì)諸如白蛋白，或氨基酸諸如甘氨酸和組氨酸，或者表面活性劑諸如聚氧乙烯油酸山梨醇酯(Tweens)，或者共溶劑諸如乙醇、聚乙二醇和丙二醇。
藥物組合物可以含有用于改變、保持或預(yù)防例如pH、克分子滲透壓濃度、粘度、透明度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、溶解或釋放率、組合物的吸附或滲透的配制材料。合適的配制材料包括但不限于氨基酸(諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、或賴氨酸)；抗微生物劑；抗氧化劑(諸如抗壞血酸、亞硫酸鈉、或亞硫酸氫鈉)；緩沖劑(諸如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽、其它有機(jī)酸、螯合劑[諸如乙二胺四乙酸(EDTA)]；溶劑(諸如甘油、丙二醇、或聚乙二醇)；糖醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)；懸浮劑；表面活性劑或潤濕劑(諸如普流羅尼類，PEG，山梨聚糖酯，聚山梨酸酯諸如吐溫20、吐溫85，氚核，緩血酸胺，卵磷脂，膽固醇，tyloxapal)；穩(wěn)定性增強(qiáng)劑(蔗糖或山梨糖醇)；張度增強(qiáng)劑(例如諸如堿金屬鹵化物(優(yōu)選氯化鈉或氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇)；遞送介質(zhì)；稀釋劑；賦形劑和/或藥物助劑。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，A.R.Gennaro，ed.，Mack Publishing Company，1990)。
當(dāng)腸胃外給藥被考慮時(shí)，治療組合物可以處于無熱原的、腸胃外可接受的水溶液形式，所述水溶液包含在在藥學(xué)上可接受的載體中的AA靶向化合物。一種用于腸胃外注射的載體是無菌蒸餾水，其中AA靶向化合物被配制為無菌的等滲溶。又一種制劑可以涉及AA靶向化合物與一物質(zhì)的制劑，所述物質(zhì)諸如可注射微球、生物可降解的顆粒、聚合化合物(聚乳酸、聚乙醇酸)、珠或脂質(zhì)體，所述制劑提供產(chǎn)品的控制釋放或持續(xù)釋放，該產(chǎn)品然后可以經(jīng)由via a depot injection遞送。也可以使用透明質(zhì)酸酶，并且這可以具有在循環(huán)中促進(jìn)持續(xù)期間的作用。用于引入期望分子的其它合適的工具包括可植入的藥物遞送裝置。
在另一個(gè)方面，適于腸胃外給藥的藥物制劑可以在水溶液中配制，優(yōu)選地，在生理相容的緩沖劑諸如漢克氏溶液、林格溶液或生理緩沖鹽水中配制。水注射懸浮液可以含有增加該懸浮液粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油諸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯諸如油酸乙酯、三酸甘油酯或脂質(zhì)體。非脂質(zhì)聚陽離子氨基聚合物也可以用于遞送。任選地，懸浮液也可以含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或增加該化合物的溶解性并且允許預(yù)備高度濃縮溶液的物質(zhì)。
被用于體內(nèi)施用的藥物組合物一般必須是無菌的。這可以通過經(jīng)過無菌過濾膜過濾來完成。在組合物是凍干的情況下，可以在凍干和重構(gòu)之前或者之后實(shí)施使用該方法進(jìn)行的滅菌。用于腸胃外施用的組合物可以以凍干形式或在溶液中貯存。另外，腸胃外組合物通常被放入具有無菌入口的容器中，例如具有由皮下注射針可刺穿的塞子的靜脈溶液袋或小瓶。
一旦藥物組合物已經(jīng)被配制，其可以以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或者脫水或凍干粉末被貯存在無菌瓶中。此類制劑可以以即用形式貯存或者以需要在給藥之前進(jìn)行重構(gòu)的形式(例如，凍干)貯存。
一個(gè)實(shí)施方式涉及用于生產(chǎn)單劑量給藥單元的試劑盒。所述試劑盒每個(gè)可以含有具有AA靶向化合物的第一容器和具有水性制劑的第二容器。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是含有單腔和多腔預(yù)填充注射器的試劑盒。
在治療患有伴隨異常血管生成的疾病的哺乳動(dòng)物——包括人在內(nèi)時(shí)，治療有效量的AA靶向化合物或藥學(xué)上可接受的衍生物被施用。給藥頻率將取決于所使用的制劑中的AA靶向化合物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。典型地，組合物被施用，直到達(dá)到獲得期望效果的劑量。組合物因此可以以單劑量施用，或以多劑量在一段時(shí)間內(nèi)施用(在相同或不同的濃度/劑量下)，或者以連續(xù)輸注使用。組合物的給藥途徑和頻率以及劑量在個(gè)體與個(gè)體之間可以不同并且利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以容易地建立。適宜劑量的進(jìn)一步精化可以常規(guī)進(jìn)行。適宜劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過利用適當(dāng)?shù)膭┝?反應(yīng)數(shù)據(jù)來開發(fā)。
適宜的劑量和治療方案提供了足以提供治療和/或預(yù)防益處的量的活性化合物(一種或多種)。這類反應(yīng)可以通過在治療患者中建立與未治療患者相比的改善的臨床結(jié)果(例如，在靶向區(qū)域的血管數(shù)量減少，腫瘤大小或體積減小)來監(jiān)控。典型地，合適的劑量是這樣的化合物量其當(dāng)如本文所述被施用時(shí)，能夠促進(jìn)抗血管生成反應(yīng)，和/或至少高于基礎(chǔ)或未治療水平10-50％。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物的最有效的給藥方式和劑量方案取決于疾病的嚴(yán)重度和病程、患者的健康情況和對(duì)治療的反應(yīng)、以及治療醫(yī)師的判斷。因此，本發(fā)明組合物的劑量應(yīng)當(dāng)針對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行調(diào)節(jié)?；衔锏挠行┝吭诩s0.1ug/kg/天至約40mg/kg/天的范圍內(nèi)。AA靶向化合物可以以約0.1mg/kg體重至約15mg/kg體重的日靜脈關(guān)注施用。因此，一個(gè)實(shí)施方式提供了約0.5mg/kg體重的劑量。另一實(shí)施方式提供了約0.75mg/kg體重的劑量。另一實(shí)施方式提供了約1.0mg/kg體重的劑量。另一實(shí)施方式提供了約2.5mg/kg體重的劑量。另一實(shí)施方式提供了約5mg/kg體重的劑量。另一實(shí)施方式提供了約10.0mg/kg體重的劑量。另一實(shí)施方式提供了約15.0mg/kg體重的劑量。AA靶向化合物或藥學(xué)上可接受的衍生物的劑量應(yīng)當(dāng)以大約每天一次至每周2次的間隔使用，或者可選地，以大約每周一次至每月一次的間隔使用。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑量被施用，以獲得約0.002mg/ml至30mg/ml的AA靶向化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的血漿濃度峰值。這可以通過無菌注射所施用的成分在合適的制劑中的溶液來實(shí)現(xiàn)(可以使用化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何合適的制劑溶液)。通過連續(xù)輸注AA靶向化合物可以維持期望的血液水平，這通過由驗(yàn)證的分析方法所測量的血漿水平來確定。
一種向個(gè)體施用AA靶向化合物的方法包括向個(gè)體施用AA靶向劑-連接子偶聯(lián)物并使其在體內(nèi)與適當(dāng)抗體的結(jié)合部位形成共價(jià)化合物。體內(nèi)形成的AA靶向化合物的抗體部分可以在使用靶向劑-連接子偶聯(lián)物之前、同時(shí)或之后被施用給個(gè)體。如已經(jīng)討論的，AA靶向劑可以包括連接子/反應(yīng)部分，或者抗體結(jié)合部位可以被適當(dāng)?shù)馗男砸耘c該靶向劑共價(jià)結(jié)合?？蛇x地，或者另外，抗體在利用適當(dāng)?shù)拿庖咴庖呓臃N后可以存在于個(gè)體的循環(huán)中。例如，催化抗體可以通過用與載體蛋白偶聯(lián)的底物的活性中間體免疫接種后而產(chǎn)生。參見R.A.Lerner和C.F.Barbas 3rd，Acta Chem.Scand.50672-678(1996)。特別地，醛縮酶催化抗體可以通過用連接至二酮部分的匙孔血藍(lán)蛋白控制而產(chǎn)生，如由P.Wirsching等，Science 2701775-1782(1995)(commenting onJ.Wagner等，Science 2701797-1800(1995))所述。
本發(fā)明也提供在組織和細(xì)胞中顯現(xiàn)或定位Ang-2或抗血管生成劑(即AA-靶向劑受體)的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以檢查活體解剖組織中AA靶向劑受體的存在。在另一實(shí)施方式中，通過向?qū)ο笫┯冒蓹z測標(biāo)記的AA靶向劑或化合物可以使該對(duì)象中的新血管形成成像。如本文所用，術(shù)語″可檢測標(biāo)記″是指可以被體內(nèi)施用并隨后被檢測的任何分子。示例性的可檢測標(biāo)記包括放射性標(biāo)記和熒光分子。示例性放射性核素包括銦-111、锝-99、碳-11和碳-13。熒光分子包括而不限于熒光素、異藻藍(lán)蛋白、藻紅蛋白、若丹明和德克薩斯紅。
聯(lián)合治療 腫瘤內(nèi)的脈管系統(tǒng)通常經(jīng)歷活躍的血管生成，這導(dǎo)致新血管不斷的形成而支持生長的腫瘤。此類血管原性血管區(qū)別于成熟的脈管系統(tǒng)，原因在于血管原性脈管系統(tǒng)表達(dá)單內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志，包括

整聯(lián)蛋白(Brooks，Cell 791157-1164(1994)；WO 95/14714，Int.Filing DateNov.22，1994)以及生血管生長因子的受體(Mustonen和Alitalo，J.CellBiol.129895-898(1995)；Lappi，Semin.Cancer Biol.6279-288(1995))。
本發(fā)明也包括與一種或多種腫瘤療法聯(lián)合施用一種或多種AA靶向劑，每一種按照適合該治療的方案來使用。聯(lián)合治療的組分可以同時(shí)或不同時(shí)施用。如本文所用，術(shù)語″同時(shí)施用″和″共同施用″包括基本上同時(shí)的施用一種或多種AA靶向化合物和一種其它的腫瘤療法。
如本文所用，術(shù)語″不同時(shí)″施用包括在不同的時(shí)間、以任何順序施用一種或多種AA靶向化合物，無論與否重疊。這包括但不限于利用聯(lián)合的組分進(jìn)行連續(xù)治療(諸如預(yù)治療、后治療或交錯(cuò)治療)，以及藥物被交替的方案，或者一種組分被長期施用而其它(一種或多種)被間歇施用的方案。組分也可以以同一組合物或分開的組合物施用，以及可以通過相同或不同的給藥途徑施用。
可以與AA靶向化合物聯(lián)合使用的合適的腫瘤療法和并用藥物列舉在表4-6中。
表4批準(zhǔn)的腫瘤藥物和適應(yīng)癥 表5臨床上的高級(jí)抗血管生成化合物 產(chǎn)品 作用機(jī)理 臨床階段 銷售公司 Sorafenib 抑制VEGFR2、VEGFR3、RafBayer/Onyx預(yù)登記 激酶和PDGFRa Sutent 抑制VEGFR1、VEGFR2、 預(yù)登記 Pfizer VEGFR3、PDGFR、CSF-1、Fit-3 和C-Kit Thalomid作用機(jī)理未知的抗血管生成化 IIICelgene 合物 Revlimid作用機(jī)理未知的抗血管生成化 IIICelgene 合物 Vatalanib 抑制VEGFR1、VEGFR2、 IIINovartis/Schering VEGFR3、PDGFR和C-Kit ZD-6474 抑制VEGFR2和EGFR IIIAstraZeneca 新伐司他得自鯊魚軟骨的液體提取物， IIIAEterna 其阻斷VEGFR2并抑制 MMP-1、MMP-9和MMP-12 GSK-786024 抑制VEGFR1、VEGFR2和 II GlaxoSmithKline VEGFR3 AEE-788 抑制EGFR、HER2和VEGFRII Novartis AG-13736抑制VEGFR1、VEGFR2和 II Pfizer PDGF AMG706 抑制VEGFR1、VEGFR2、 II Amgen VEGFR3、PDGFR、Ret和C-Kit AZD-2171抑制VEGFR1、VEGFR2、 II AstraZeneca VEGFR3和EGFR BIBF-1120 抑制VEGFR、FGFR 和 II Boehringer Ingelheim PDGFR CP-547,632 抑制VEGFR1和VEGFR2 II Pfizer/OSI Pharma 米哚妥林抑制FLT3激酶、VEGFR2和 II Novartis 各種PKC激酶 SU-6668 抑制VEGFR1、PDGF和FGFR II Pfizer/Taiho CDP-791 抑制VEFR2II UCB/Imclone Systems PI-88 抑制肝素酶，與VEGF、FGF1， II Progen FGF2結(jié)合并刺激TFP1的釋放 PCK-3145與層粘連蛋白受體和VEGFR2 II Procyon Biopharma 結(jié)合，并下調(diào)MMP9表達(dá) 阿替莫德抑制IL6和VEGF分泌II Callisto Pharmaceuticals A6 八氨基酸，uPA衍生肽，其抑II Angstrom 制uPAR的活性Pharmaceuticals 血管他丁肽血管他丁抑制劑，其是凝固 II Alchemgen Therapeutics 因子纖溶酶原的片斷 西侖吉肽 環(huán)肽，其為α-v integrin拮抗劑IIMerck Enodstatin肽血管生成抑制劑基膠原 IIAlchemgen Therapeutics XVIII片斷 rPF4 Platlet Factor 4的重組形式 IIRepligen ClinicalPartners Vitakin α-v-β-3ingrins的抗體拮抗劑 IIMedImmune Volociximab α-v-β-3ingrins的抗體拮抗劑 IIBiogen Idec/ProteinDesign Labs 2-甲氧雌二醇 雌激素代謝物，其抑制HIF1a IIEntreMed翻譯 AP-23573 抑制mTOR IIAriad Pharmaceuticals Cancertinib TKI，抑制EGFR IIPfizer 輔酶B12 Thalomid衍生物IICelgene 考布他汀A4前體 微管蛋白去穩(wěn)定劑 IIOxigene 藥物 Endo Tag1抗心血管系統(tǒng)劑(Anti IIMedigeneneovasculature agent)，形成包封在帶正電的脂質(zhì)體中的紫杉醇 Enzastaurin 蛋白激酶C-β抑制劑IIEli Lilly Ceflatonin 誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡IIChemGenexPharmaceuticals 西立匹特 水飛薊素(silybin)和 IIIndenaphosphatidiylcholine的配合物 INGN-241 基于編碼IL-24的mda-7基因 IIIntrogen Therapeutics的基因治療 OSI-461 抑制cGMP phospodiesterase IIOSI Pharmaceuticals Patupilone 非紫杉烷微管穩(wěn)定劑IINovartis 角鯊胺 阻斷多種血管生成輔助因子 IIGenaera Tacedinaline Cystostatic組蛋白脫乙酰作用 IIPfizer抑制劑 UCN-01 絲氨酸-蘇氨酸激酶的抑制劑， IINCI包括蛋白激酶C UK-356202尿激酶樣纖維蛋白溶酶原激活I(lǐng)IPfizer劑 表6用在腫瘤中的聯(lián)合治療 ABVD 阿霉素、博來霉素、長春堿和氮烯咪胺 AC阿霉素和環(huán)磷酰胺 BEP 博來霉素、鬼臼乙叉甙和順鉑 CAF 環(huán)磷酰胺(Cyclosphosphamide)、阿霉素和5-氟尿 嘧啶(5FU) CAV 環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿 卡鉑-鬼臼乙叉甙 卡鉑和鬼臼乙叉甙 ChlVPP苯丁酸氮芥、長春堿、甲基芐肼和氫化潑尼松 CHOP 環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和氫化潑尼松 CHOP-R環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、氫化潑尼松和利 妥昔單抗 CMF 環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和5FU CVAMP 環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和甲-氫化潑尼松 De Gramont5FU和亞葉酸 DHAP 地塞米松、阿糖胞苷和順鉑 DAHP-R地塞米松、阿糖胞苷、順鉑和利妥昔單抗 阿霉素-異環(huán)磷酰 阿霉素和異環(huán)磷酰胺 胺(Ifostamide) EC表柔比星和環(huán)磷酰胺 ECF 表柔比星、環(huán)磷酰胺和5FU ECMF 表柔比星、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和5FU EEX 表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱 ECX 表柔比星、順鉑和卡培他濱 ESHAP 鬼臼乙叉甙、甲基-氫化潑尼松、阿糖胞苷和順鉑 FEC 5FU、表柔比星和環(huán)磷酰胺 Gemcarbo 2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷和卡鉑 2，2-二氟脫氧胞嘧 2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑 啶核苷-順鉑 依立替康-De依立替康、5FU和亞葉酸 Gramont MIC 絲裂霉素C、Ifosamide和順鉑 MM 甲氨喋呤和鹽酸米托蒽醌 MMM 甲氨喋呤、絲裂霉素C和鹽酸米托蒽醌 MVP 絲裂霉素C、長春堿和順鉑 FOLFOX 5FU、奧沙利鉑(Oxilaplatin)和亞葉酸 FOLFIRI 5FU、亞葉酸和依立替康 紫杉醇-卡鉑 紫杉醇和卡鉑 PmitCebo氫化潑尼松、鹽酸米托蒽醌、環(huán)磷酰胺、鬼臼乙 叉甙、博來霉素和長春新堿 VAD 長春新堿、阿霉素和地塞米松 VAPEC-B 長春新堿、阿霉素、氫化潑尼松、鬼臼乙叉甙、 環(huán)磷酰胺(Cyclosphosphamide)和博來霉素 長春瑞濱-順鉑 長春瑞濱和順鉑 本發(fā)明的多功能性通過下面的實(shí)施例闡述，所述實(shí)施例闡述的本發(fā)明的典型實(shí)施方式并且不以任何方式限定權(quán)利要求書或說明書。
實(shí)施例 實(shí)施例1示例性化合物的合成 方案1.利用Fmoc化學(xué)的肽鏈的固相合成
實(shí)施例2如在實(shí)施例1制備的肽從樹脂的斷裂。
肽從樹脂的斷裂
實(shí)施例3如在實(shí)施例2制備的化合物與連接子的偶聯(lián)。
連接子的偶聯(lián)
實(shí)施例4下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖12中。

實(shí)施例5下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖13中。

實(shí)施例6下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖14中。

實(shí)施例7下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖15中。

實(shí)施例8下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖16中。

實(shí)施例9下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖17中。

實(shí)施例10下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖18中。

實(shí)施例11下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖19中。

實(shí)施例12下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖20中。

實(shí)施例13下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖21中。

實(shí)施例14下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖22中。

實(shí)施例15下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖23中。

實(shí)施例16下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖24中。

實(shí)施例17下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖25中。

盡管該實(shí)施例使用實(shí)施例12的化合物，但是其也能充分使用實(shí)施例13的化合物。此外，盡管該實(shí)施例顯示與N-端的鍵合，但是在實(shí)施例12和13的化合物的左側(cè)上的游離酸也可以被連接至肽上的任何親核側(cè)鏈，諸如C、K、S、T或Y側(cè)鏈。同樣如在本實(shí)施例中所示，在實(shí)施例12和13的化合物的右側(cè)上的Fmoc保護(hù)的氨基被用于通過酰胺鍵連接于識(shí)別基團(tuán)Y。
實(shí)施例18下式所示結(jié)構(gòu)的合成提供在圖26中。

盡管該實(shí)施例使用實(shí)施例15的化合物，但是其也能充分使用實(shí)施例14和16的化合物。此外，盡管該實(shí)施例顯示與N-端的鍵合，但是在實(shí)施例14-16的化合物的左側(cè)上的游離酸也可以被連接至肽上的任何親核側(cè)鏈，諸如C、K、S、T或Y側(cè)鏈。同樣如在本實(shí)施例中所示，在實(shí)施例14-16的化合物的右側(cè)上的游離酸被用于通過酰胺鍵連接于抗體識(shí)別基團(tuán)Y。
實(shí)施例19下述物質(zhì)的合成 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]乙氧基}-丙酸叔丁酯
標(biāo)題化合物利用經(jīng)報(bào)道的方法來制備(O.Seitz和H.Kunz，J.Org.Chem.62813-826(1997))。將小片金屬鈉加至四(乙二醇)(47.5g，244mmol)的THF(200ml)溶液中并攪拌直到鈉完全溶解。然后加入丙烯酸叔丁酯(94g，730mmol)并在室溫持續(xù)攪拌2天。加入另一批丙烯酸叔丁酯(94g，730mmol)并持續(xù)再攪拌2天。反應(yīng)混合物用幾滴1N HCl中和并在減壓下濃縮。殘余物被懸浮在水中并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。揮發(fā)物經(jīng)減壓蒸發(fā)產(chǎn)生為無色液體的粗產(chǎn)物，其利用硅膠柱純化(42g，51％)。
實(shí)施例20下述物質(zhì)的合成 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸
在冰浴中冷卻3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(6g，18.6mmol)的苯甲醚(20ml)溶液，并加入三氟乙酸(65g)。在室溫3hrs之后，揮發(fā)物在減壓下被移除，并將殘余物在乙酸乙酯(50ml)與5％碳酸氫鈉溶液之間分配。水層用1N HCl酸化，用NaCl飽和，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓下去除揮發(fā)物得到為無色液體的產(chǎn)物，其在冷藏之后固化(3.8g，82％)。
實(shí)施例21下述物質(zhì)的合成 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基]-乙基}-苯基氨基甲酰)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酸 將來自實(shí)施例20的化合物(0.6g，1.8mmol)溶解在二氯甲烷10ml)和4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基]-乙基}-苯胺(0.3g，1.4mmol)中之后在室溫加入EDCI(0.28g，1.8mmol)。室溫1小時(shí)之后，用水洗滌RM并經(jīng)硫酸鈉干燥。揮發(fā)物蒸發(fā)并在利用二氯甲烷中的1至15％甲醇的硅膠柱上純化產(chǎn)生膠狀的標(biāo)題化合物(0.47g，32％)。
實(shí)施例22下述物質(zhì)的合成 4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基]-乙基}-苯胺
向經(jīng)烘箱干燥的干凈燒瓶中裝入6-(4-硝基-苯基)-己烷--2，4-二酮(3.7g，15.72mmol)、干CH2Cl2(20ml)，之后向該燒瓶中加入二TMS乙二醇(38.5ml，157.3ml)，并將得到的溶液在氮?dú)庀掳殡S攪拌冷卻至-5℃。向反應(yīng)混合物中加入TMSOTf(300μl)并將溶液在-5℃攪拌6h。反應(yīng)用吡啶(10ml)猝滅并倒入飽和NaHCO3中?；旌衔镉肊tOAc萃取，有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，產(chǎn)生黃色固體。用己烷研磨該固體，產(chǎn)生自由流動(dòng)的淺黃色固體(3.5g，72％)，其被溶解在EtOAc(50ml)中并在帕爾振蕩器中以50psi氫氣壓開始?xì)浠?。兩小時(shí)之后，將反應(yīng)經(jīng)過C鹽墊過濾，C鹽墊用CH2Cl2/MeOH充分洗滌，合并的有機(jī)物濃縮，產(chǎn)生油狀的標(biāo)題化合物(1.46g，100％)，其在靜置后凝固。
實(shí)施例23下述物質(zhì)的合成 4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲?；鵠-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-酯(10)的合成
步驟16-(4-硝基-苯基)-己烷--2，4-二酮(11) 向反應(yīng)容器(加熱并真空干燥，裝備有磁旋棒)中加入四氫呋喃和二異丙氨基鋰(2M庚烷/乙基苯/四氫呋喃；69.4mL，138.9mmol)。將溶液冷卻至-78℃。滴加戊烷-2，4-二酮(7.13mL，69.4mmol)并將溶液在-78℃攪拌30分鐘。加入一份4-硝基芐基溴(15.0g，69.4mmol)。將溶液中干冰/丙酮浴中移走，使其升至室溫并攪拌16小時(shí)。將溶液冷卻至大約0℃，并用1M HCl猝滅該反應(yīng)。減壓下去除四氫呋喃。將粗物質(zhì)溶解到二氯甲烷中并用1M HCl和鹽水洗滌。水層用二氯甲烷再次洗滌。合并的二氯甲烷被干燥(Na2SO4)并在減壓下去除利用5％至15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行梯度急驟柱層析(FCC)，得到標(biāo)題化合物(8.5g，52％；黃色固體)。1H NMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.45(s，1H)，δ3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，δ2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。
步驟24-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酸(12) 200mL四氫呋喃、6-(4-硝基-苯基)-己烷--2，4-二酮(8.0g，34.0mmol)和二氫-吡喃-2，6-二酮(3.88g，34.0mmol)被加至反應(yīng)容器中。該反應(yīng)容器用氬吹掃三次。加入大約200mg鈀(10wt％，在活性碳上)。反應(yīng)容器再用氬吹掃三次并將過量的氫引入氣球中。溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓下去除氫并通過經(jīng)C鹽過濾去除催化劑。減壓下去除四氫呋喃得到標(biāo)題化合物(10.5g，97％，黃色固體)。
步驟34-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(10) 向反應(yīng)容器(加熱并真空干燥，裝備有磁旋棒)中加入4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酸(10.53g，33.0mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(3.8g，33.0mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(6.3g，33.0mmol)和二氯甲烷(250mL)。溶液在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?6小時(shí)，然后用10％檸檬酸、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓下去除二氯甲烷。70％乙酸乙酯/己烷的FCC產(chǎn)生標(biāo)題化合物(7.4g，黃色固體，54％)。1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.46(s，1H)，δ2.89(t(&m)，J＝8.1Hz(for the t)，7H)，δ2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，δ2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，δ2.47(t，J＝6.9Hz，2H)，δ2.21(p，J＝6.6Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。
實(shí)施例24下述物質(zhì)的合成 3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-酯，(20)的合成
步驟13-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 在0℃將Na金屬(催化的)加入丙烯酸叔丁酯(6.7mL，46mmol)和2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙醇(20.7g，138mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。去除溶劑并將剩余的油溶解在EtOAc(100mL)中。有機(jī)層用水(3×50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空去除溶劑，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于標(biāo)題化合物的油狀物，其被直接用于下一步。(M+1)＝279。
步驟23-{2-[2-(2-甲苯磺?；酋Ｑ趸?乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 將對(duì)甲苯磺酰氯(22.3g，117mmol)按份加入3-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(16.3g，58.6mmol)和吡啶60mL的攪拌溶液中(240mL)，并將混合物攪拌過夜。反應(yīng)用水(300mL)猝滅并分離有機(jī)層。水層用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用HCl(1N，100mL)、水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空去除溶劑，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于標(biāo)題化合物的油狀物，其被直接用于下一步。(M+1)＝433。
步驟33-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 將NaN3(35g，538mmol)加至3-{2-[2-(2-甲苯磺酰基磺酰氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(20g，46mmol)在DMF(150mL)中的攪拌溶液中，并將反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)用水(200mL)稀釋并用EtOAc(4×100mL)萃取。有機(jī)層用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空去除溶劑，產(chǎn)生油狀物。柱色譜法EtOAc/Hex(1∶4)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于3-{2-[2-(2-疊氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯的油狀物，(M+1)＝304。該油狀物利用在EtOAc中的Pd(5％，在碳上)在氫下(1atm.)氫化3天。通過過濾去除催化劑，并真空去除溶劑，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于標(biāo)題化合物的油狀物，(M+1)＝278。
步驟43-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 將4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-酯(1.5g，3.6mmol)、3-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol)和DIEA(1.3μL，7.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。真空去除溶劑并利用柱色譜法EtOAc/MeOH(95∶5)純化殘余油，產(chǎn)生為透明油狀物的標(biāo)題化合物，(M+1)＝579。
步驟53-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-酯 將3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲酰]-丁酰氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(400mg，0.692mmol)溶解在TFA/CH2Cl2(1∶1，3mL)中，并將混合物攪拌過夜。去除溶劑，產(chǎn)生為酸性中間體的油狀物。將該油狀物溶解在含DIEA(569μL，3.09mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(119mg，1.03mmol)和EDC(197mg，1.0mmol)的CH2Cl2(4mL)中，并將混合物攪拌過夜。去除溶劑，利用柱色譜法EtOAc/MeOH(95∶5)純化殘余油狀物，產(chǎn)生油狀物，為標(biāo)題化合物，(M+1)＝620。
實(shí)施例25AA靶向化合物的合成 實(shí)施例17或18的化合物可以通過下述方法與抗體38C2鍵合將在磷酸緩沖鹽水(10mg/mL)中的1mL抗體38C2加至12μL的10mg/mLAA靶向劑的貯存液中，在使用前將所得到的混合物在室溫保持2小時(shí)。
實(shí)施例26下述物質(zhì)的合成提供在圖27中。

盡管該實(shí)施例使用實(shí)施例12的化合物，其也能充分使用實(shí)施例13的化合物。
實(shí)施例27 C.Rader，等，J.Mol.Biol.332889-899(2003)詳解了制備h38c2的方法。下述詳述了在該參考文獻(xiàn)中的結(jié)果、材料和方法。
人化Vκ基因DPK-9和人Jκ基因JK4被用作κ輕鏈可變域的人化的框架，而人VH基因DP-47和人JH基因JH4被用作m38C2的重鏈可變域人化的框架。如由Kabat等定義的所有互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)殘基以及在輕鏈和重鏈可變域中的確定框架殘基，從m38C2被移植到人框架上。移植框架殘基的選擇可以基于小鼠mAb 33F12Fab(PDB 1AXT)的晶體結(jié)構(gòu)。mAb 33F12Fab在可變域和相同的CDR長度上與m38c2共享92％的序列同源性。此外，33F12和m38C2具有相似的催化活性?？蚣軞埢奢p鏈的五個(gè)殘基和重鏈的七個(gè)殘基組成(圖7A)并且包括可能直接或間接m38C2的催化活性的殘基。這些包括m38C2的活性賴氨酸LysH93，其位于重鏈的框架區(qū)3(FR3)中。六個(gè)殘基SerH35、ValH37、TrpH47、TrpH103和PheL98——它們?cè)谛∈髆Abs 33F12與38C2之間是保守的，位于LysH93ε氨基的5-

半徑內(nèi)。這些殘基在人化中也是保守的。LysH93位于小鼠mAbs 33F12和38C2的高疏水性底物結(jié)合部位的底部。除CDR殘基之外，很多框架殘基位于該袋中。在這些殘基中，LeuL37、GlnL42、SerL43、ValL85、PheL87、ValH5、SerH40、GluH42、GlyH88、IleH89和ThrH94被移植到人框架上。
表達(dá) 通過融合人化可變域與人恒定域Cκ和Cγ11，h38C2最初作為在大腸桿菌中表達(dá)的Fab而產(chǎn)生。接下來，利用被工程用于在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的人IgG1表達(dá)的PIGG載體，h38c2IgG從h38c2Fab形成。使來自瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的人293T細(xì)胞的上清液在重組蛋白質(zhì)A上經(jīng)歷親合色譜法，產(chǎn)生大約1mg/L h38C2IgG1。通過SDS-PAGE之后考馬斯藍(lán)染色確立純度。
β-二酮化合物
通過β-二酮與m38c2共價(jià)加成形成的烯胺酮具有在λmax＝318nm處的特征UV吸光度。如同m38C2 IgG，h38C2 IgG在用β-二酮溫育后顯示特征烯胺酮吸光度。作為陰性對(duì)照，具有相同的IgG1同種型作為h38C2但是無活性賴氨酸的重組人抗-HIV-1 gp120mAb b12在用β-二酮溫育后不顯示烯胺酮吸光度。對(duì)于β-二酮與m38C2和h38C2結(jié)合的定量比較，作者使用了競爭性ELISA?？贵w用濃度增加的β-二酮2和3溫育，并針對(duì)固定的BSA-偶聯(lián)的β-二酮1進(jìn)行測試。表觀平衡解離常數(shù)對(duì)于β-二酮2是38μM(m38C2)和7.6μM(h38C2)，對(duì)于β-二酮3是0.43μM(m38C2)和1.0μM(h38C2)，這表明對(duì)于小鼠和人化抗體而言相似的β-二酮結(jié)合特性(圖6)。
分子模擬(Molecular modeling)-h38C2Fab的分子模型通過同源性模擬利用相關(guān)酶縮醛抗體小鼠33F12Fab(Protein Data Bank ID1AXT)的晶體結(jié)構(gòu)作為模版來構(gòu)建。小鼠33F12Fab的晶體結(jié)構(gòu)先前在2.15

的分辨率下被測定。4利用INSIGHT II軟件(Accelrys)內(nèi)的HOMOLOGY模塊比對(duì)小鼠33F12和38C2氨基酸序列證實(shí)，兩個(gè)序列是高度同源的。在兩個(gè)可變域中它們?cè)谠?26個(gè)氨基酸中有19個(gè)彼此不同，并且它們的CDR共享相同的長度。除了高的序列同源性，兩種結(jié)構(gòu)展示出相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)相似性，如通過38C2的低分辨率晶體結(jié)構(gòu)所觀察到的。模型中的殘基被突變以符合h38C2氨基酸序列，并且側(cè)鏈基于標(biāo)準(zhǔn)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體被放置。該模型然后用INSIGHT II中的DISCOVER模塊被最小化，采用100分步，每一最速下降最小化(steepest descent minimization)之后是共軛梯度最小化(conjugategradient minimization)。
h38C2 Fab的構(gòu)建-m38C2的可變輕鏈域和重鏈域的序列(分別是SEQ ID NOs15和16)以及人種系序列DPK-9(SEQ ID NO17)、JK4(SEQ ID NO18)、DP-47(SEQ ID NO19)和JH4(SEQ ID NOs20、187和188)(V BASE；http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)的序列被用于分別設(shè)計(jì)人化Vκ和VH的合成裝配的重疊寡核苷酸。避免具有序列NXS/T的N-糖基化位點(diǎn)以及內(nèi)部限制位點(diǎn)HindIII、Xbal、SacI、ApaI和SfiI。PCR通過利用Expand High Fidelity PCR System(Roche MolecularSystems)來實(shí)施。人化Vκ寡核苷酸是L側(cè)翼有義(flank sense)(Rader，C.，Ritter，G.，Nathan，S.，Elia，M.，Gout，I.，Junbluth，A.A.，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(有義5’-GAGGAGGAGGAGGAGGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCTCCA-3’SEQ ID NO179)；h38C2L1(有義；5′-GAGCTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGTGACCGCGTCACCATCACTTG-3′)(SEQ ID NO1)；h38C2L2(反義；5′-ATTCAGATATGGGCTGCCATAAGTGTGCAGGAGGCTCTGACTGGAGCGGCAAGTGATGGTGACGCGGTC-3′)(SEQ ID NO2)；h38C2L3(有義；5′-TATGGCAGCCCATATCTGAATTGGTATCTCCAGAAACCAGGCCAGTCTCCTAAGCTCCTGATCTAT-3′)(SEQ ID NO3)；h38C2L4(反義；5′-CTGAAACGTGATGGGACACCACTGAAACGATTGGACACTTTATAGATCAGGAGCTTAGGAGACTG-3′)(SEQ ID NO4)；h38C2L5(有義；5′-AGTGGTGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGTTCTGGCACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAGTG-3′)(SEQ ID NO5)；h38C2L6(反義；5′-GATCTCCACCTTGGTCCCTCCGCCGAAAGTATAAGGGAGGTGGGTGCCCTGACTACAGAAGTACACTGCAAAATCTTCAGGTTGCAG-3′)(SEQ ID NO6)；L反義側(cè)翼(antisense flank)(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(反義5’-GACAGATGGTGCAGCCACAGTTCGTTTGATCTCCACCTTGGTCCCTCC-3’SEQ ID NO180)。人化VH寡核苷酸是H側(cè)翼有義(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(有義5’-GCTGCCCAACCAGCCATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGA-3’SEQ ID NO181)；h38C2H1(有義；5′-GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGTGGCTTGGTACAGCCTGGCGGTTCCCTGCGCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGCT-3′)(SEQ IDNO7)；h38C2H2(反義；5′-CTCCAGGCCCTTCTCTGGAGACTGGCGGACCCAGCTCATCCAATAGTTGCTAAAGGTGAAGCCAGAGGCTGCACAGGAGAG-3′)(SEQID NO8)；h38C2H3(有義；5′-TCTCCAGAGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGAGATTCGTCTGCGCAGTGACAACTACGCCACGCACTATGCAGAGTCTGTC-3′)(SEQID NO9)；h38C2H4(反義；5′-CAGATACAGCGTGTTCTTGGAATTGTCACGGGAGATGGTGAAGCGGCCCTTGACAGACTCTGCATAGTGCGTG-3′)(SEQ ID NO10)；h38C2H5(有義；5′-CAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGCGCCGAGGACACGGGCATTTATTACTGTAAAACG-3′)(SEQ IDNO11)；h38C2H6(反義；5′-TGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCCCTGGCCCCAGTAGCTGAAACTGTAGAAGTACGTTTTACAGTAATAAATGCCCGTG-3′)(SEQ IDNO12)；H側(cè)翼反義(flank antisense)(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(反義5’-GACCGATGGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCC-3’SEQ ID NO182)。在裝配之后，人化Vκ和VH分別與人Cκ和Cγ11融合，并且所得到的輕鏈和重鏈片段被融合并SfiI-克隆到嗜菌粒載體pComb3X中，如(C.Rader et al，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000)；C.F.Barbas 3rd等，Phage DisplayA laboratorymanual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))所述。為富集具有正確h38C2序列的克隆，F(xiàn)ab被展示在噬菌體上并通過對(duì)與BSA偶聯(lián)的固定β-二酮1(JW)進(jìn)行一輪淘洗而進(jìn)行選擇。從單克隆生產(chǎn)可溶性Fab，并通過ELISA利用偶聯(lián)于辣根過氧化物酶(Jackson ImmunoResearch Laboratories)的驢抗-人F(ab′)2多克隆抗體作為二抗測試與固定JW-BSA的結(jié)合。通過DNA測序利用引物OMPSEQ(5’-AAGACAGCTATCGCGATTGCAG-3’SEQ ID NO183)和PELSEQ(5’-CTATTGCCTACGGCAGCCGCTG-3’SEQ ID NO184)(C.F.Barbas 3rd等，Phage DisplayA laboratory manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor N.Y.，(2001))分析陽性克隆的輕鏈和重鏈編碼序列，以分別證實(shí)h38C2的裝配Vκ和VH序列。
h38C2 IgG1的構(gòu)建、生產(chǎn)和純化-最近描述的載體PIGG(C.Rader et al，F(xiàn)ASEB J.，162000-2002(2002))被用于h38C2IgG1的哺乳動(dòng)物表達(dá)。哺乳動(dòng)物表達(dá)載體PIGG-h38c2被圖解在圖23中。9kb載體包含由雙向CM啟動(dòng)子構(gòu)建物驅(qū)動(dòng)的重鏈γ1和輕鏈κ表達(dá)盒。利用引物PIGG-h38C2H(有義；5′-GAGGAGGAGGAGGAGGAGCTCACTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTG-3′)(SEQ ID NO13)和GBACK(5’-GCCCCCTTATTAGCGTTTGCCATC-3’SEQ ID NO185)(C.F.Barbas 3rd et al，Phage DisplayA laboratory manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))，在嗜菌粒載體pComb3X中擴(kuò)增來自h38C2Fab的VH編碼序列，用SacI和ApaI消化，并克隆到適當(dāng)消化的載體PIGG中。利用引物PIGG-h38C2L(有義5′-GAGGAGGAGGAGGAGAAGCTTGTTGCTCTGGATCTCTGGTGCCTACGGGGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCC-3′)(SEQ ID NO14)和LEADB(5’-GCCATGGCTGGTTGGGCAGC-3’SEQ ID NO186)((C.F.Barbas 3rd et al，Phage DisplayA laboratory manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))，在嗜菌粒載體pComb3X中擴(kuò)增來自h38C2Fab的輕鏈編碼序列，用HindIII和XbaI消化，并克隆到已經(jīng)含有h38C2重鏈的適當(dāng)消化的載體PIGG中。中間的和最后的PIGG載體構(gòu)建物在大腸桿菌菌株SURE(Stratagene)中擴(kuò)增并用QIAGEN Plasmid Maxi Kit制備。通過利用Lipofectamine 2000(Invitrogen)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染人293T細(xì)胞，從所制備的最終PIGG載體構(gòu)建物生產(chǎn)h38C2 IgG1。轉(zhuǎn)染細(xì)胞被保持在RPMI 1640(Hyclone)中的GIBCO 10％超低IgG(＜0.1％)FCS(Invitrogen)中2周。在此期間，收集培養(yǎng)基并置換三次。使所收集的培養(yǎng)基在重組蛋白質(zhì)A HiTrap柱(Amersham Biosciences)上經(jīng)歷親合色譜法。該純化步驟從2,300mL已收集培養(yǎng)基中產(chǎn)生2.45mg h38C2IgG1，如通過利用EppendorfBioPhotometer在280nm下測量光密度所測定。在Slide-A-Lyzer 10K透析盒(Pierce)中對(duì)PBS透析之后，利用Ultrafree-15Centrifugal FilterDevice(UFV2BTK40；Millipore)將抗體濃縮至760μg/mL，并經(jīng)過0.2-μm Acrodisc 13MM S-200Syringe Filter(Pall)無菌過濾。最終產(chǎn)量是2.13mg(87％)。純化的h38C2IgG1通過非還原SDS-PAGE之后通過考馬斯藍(lán)染色證實(shí)。
烯胺酮形成-抗體(h38C2IgG1或b12IgG1)被加至β-二酮2至25μM抗體結(jié)合部位的終濃度和125μM β-二酮。該混合物在室溫溫育10分鐘，之后在SpectraMax Plus 384UV板讀數(shù)器(Molecular Devices)上利用SOFTmax Pro軟件(版本3.1.2)獲取UV光譜。
結(jié)合測定-除非另外指出，所有溶液是磷酸緩沖鹽溶液(pH 7.4)。將β-二酮2或3的2倍溶液(50μL)加至50μL抗體(h38C2或m38C2)中，并使其在37℃溫育1hr。通過移液混合溶液?？贵w的終濃度是0.4至8nM抗體結(jié)合部位，并且β-二酮2和3的終濃度分別是10-9至10-2M和10-10至10-4M。Costar 369096-孔板(Corning)的每個(gè)孔被涂覆在TBS中的100ng β-二酮的BSA偶聯(lián)物?？兹缓笥肨BS中的3％(w/v)BSA封閉。然后，加入50μL抗體/β-二酮混合物，之后加入50μL與辣根過氧化物酶偶聯(lián)的羊抗-人Fc IgG多克隆抗體(Pierce)或兔抗-鼠Fc IgG多克隆抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories)的1∶1,000稀釋。這之后加入50μL ABTS底物溶液。在每次加入之間，板被覆蓋，在37℃溫育1h，然后用去離子水洗滌五次。如上所述監(jiān)控405nm處的吸光度，直到無β-二酮的反應(yīng)達(dá)到合適的值(0.5＜A405＜1.0)。對(duì)于每一孔，ELISA信號(hào)(vi)的相對(duì)抑制利用等式i計(jì)算 vi＝(Ao-Ai)/(Ao) (i) 其中Ao是在不存在β-二酮的情況下獲得的ELISA吸光度，以及Ai是在存在β-二酮的情況下獲得的吸光度。對(duì)于單價(jià)結(jié)合蛋白質(zhì)，與可溶性β-二酮(f)結(jié)合的抗體部分等于vj。然而，IgG抗體是二價(jià)的，并且ELISA信號(hào)僅由雙配體抗體的存在而不是由于單價(jià)抗體的存在而被抑制。因此，使用二價(jià)抗體的Stevens校正 fi＝(vi)1/2 (ii) 下述關(guān)系式被用于測定表觀平衡解離常數(shù)(從[ref.37]修改) fi＝fmin+(fmax-fmin)(1+KD/a0)-1 (iii) 其中a0對(duì)應(yīng)于總β-二酮濃度，KD是平衡解離常數(shù)，以及fmin和fmax表示當(dāng)抗體結(jié)合部位分別是未占據(jù)或不飽和時(shí)的試驗(yàn)測定值。因?yàn)樵摰仁絻H在KD值比抗體濃度高至少10倍時(shí)有效，因此已經(jīng)證實(shí)，從等式iii測定的KD值滿足該校正。利用KaleidaGraph(版本.0.5，Abelbeck軟件)的非線性最小二乘法擬合程序擬合數(shù)據(jù)，其中KD、fmax和fmin作為可調(diào)參數(shù)，并利用等式iv標(biāo)準(zhǔn)化 fnorm＝(fi-fmin)/(fmax-fmin) (iv) 實(shí)施例28 Ang-2結(jié)合化合物與Ang-2相互作用的能力通過與Tie-2競爭進(jìn)行測量。
對(duì)于競爭性ELISA，人血管生成素-2蛋白質(zhì)和Tie-2-Fc(R&DSystems)無須載體蛋白而被重構(gòu)。鼠抗-人Tie-2(Pharmingen)被用作一抗(primary antibody)，而羊抗-鼠-IgG1-HRP(Pierce)被用作二抗。使用來自Pierce的TMB底物。
高結(jié)合性半孔板用在50μl PBS中的Ang-2(100ng/孔)溫育并在4℃溫育過夜。板用洗滌緩沖液(0.1％Tween 20，PBS，pH 7.4)洗滌三次，并用Superblock(Scytek)以100μl/孔在室溫(“RT”)封閉1小時(shí)。在去除封閉溶液之后，在0.25nM hTie-2-Fc存在下利用Superblock作為稀釋劑加入50μl Ang-2結(jié)合肽化合物(1uM和5x連續(xù)稀釋)，并在室溫溫育2小時(shí)。板用洗滌緩沖液洗滌三次。然后，加入50ul在Superblock中稀釋的0.1ug/ml鼠抗-人Tie-2。在溫育之后，然后加入50ul在Superblock中的羊抗-鼠IgG-HRP的1∶5,000稀釋，并在室溫溫育1小時(shí)。在洗滌三次之后，加入50μl(25μl TMB+25μl H2O2)，并溫育3-5分鐘。監(jiān)控顯色并用25μl 2M H2SO4終止。測量具有540nm糾正波長的OD450nm。在Prism 4軟件(GraphPad)中利用非線性Sigmoidal劑量反應(yīng)曲線擬合函數(shù)計(jì)算IC50值(50％的Ang-2-Tie-2結(jié)合抑制)。
對(duì)于反相競爭性ELISA，使用人Tie-2-Fc、血管生成素-2蛋白質(zhì)、生物素化抗-人Ang-2抗體和鏈霉抗生物素HRP(R&D Systems)以及來自Pierce的TMB底物。
高結(jié)合性半孔板用在50μl PBS中的Tie-2-Fc(50ng/well)溫育并在4℃溫育過夜。板用洗滌緩沖液(0.1％Tween 20，PBS，pH 7.4)洗滌三次，并用Superblock以150μl/孔在室溫(“RT”)封閉1小時(shí)。將板洗滌三次。洗滌后，在50ng/ml(0.83nM)Superblock中的Ang-2存在下加入50μl Ang-2結(jié)合肽化合物(1uM，5x連續(xù)稀釋)，并在室溫溫育1小時(shí)。將板洗滌三次，加入50μl在Superblock中的1μg/ml生物素化抗-Ang-2檢測抗體并在室溫溫育2小時(shí)。將板洗滌三次，加入50μl鏈霉抗生物素HRP(在Superblock中的1∶200稀釋)，在室溫保持20分鐘。將板洗滌三次，加入50μl(25μl TMB+25μl H2O2)底物溶液并溫育20-30分鐘。用25μl 2M H2SO4終止顯色。測量具有540nm糾正波長的OD450nm。在Prism 4軟件中利用非線性Sigmoidal劑量反應(yīng)曲線擬合函數(shù)計(jì)算IC50值(50％的Ang-2-Tie-2結(jié)合抑制)。
如通過競爭性ELISA測定的示例性Ang-2結(jié)合肽化合物的IC50值呈現(xiàn)在表7中。靶向肽加連接子(如在圖3或圖2和中關(guān)于化合物24和25所示)(T)以及經(jīng)由圖3的連接子與抗體(P)連接的靶向肽的IC50值被提供，除非另外說明。在表7中，SEQ ID NOs21-23的化合物是單獨(dú)的Ang-2結(jié)合肽，其未與連接子或連接子-抗體偶聯(lián)；SEQID NOs65和66的化合物是與連接子-抗體偶聯(lián)的Ang-2結(jié)合肽，其中所述連接子是4P(“4”PEG)并且具有圖2所示的連接子結(jié)構(gòu)；以及化合物26-63是與連接子-抗體偶聯(lián)的Ang-2結(jié)合肽，其中所述連接子是OP(“O”PEG)并且具有圖3所示的連接子結(jié)構(gòu)?；衔?4-63與人化醛縮酶抗體h38c2偶聯(lián)，并且當(dāng)獲得下面所示的數(shù)據(jù)時(shí)，連接子結(jié)構(gòu)示于圖2(4P)和圖3(OP)中，除另外指出之處。所有示于表中的本發(fā)明化合物在N-端用?；舛?，以及在C-端用氨基封端，除另外指出之處(例如化合物26、49、50、51和52)。
在表7中，肽化合物的氨基酸序列被顯示，其中連接子OP或4P的位置在連接子所附著的內(nèi)部氨基酸殘基之后的括號(hào)內(nèi)標(biāo)明。對(duì)于SEQ ID NO67的化合物，N-端“OP”連接子在肽序列的開始處被標(biāo)出。
例如，表7中的化合物具有下列序列QAcKY QPL DEL DK(4P)TLYD QFM LQQ G(SEQ ID NO65)。在該實(shí)施例中，第二氨基酸殘基是ε?；嚢彼幔笫抢野彼?，連接位置(在這種情況下是4P連接子)是賴氨酸殘基11，之后是蘇氨酸。此外，化合物52具有下述序列(酰胺2-PEG)QAcKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFMLQQ G(SEQ ID NO93)。在這種情況下，N-端谷酰胺殘基由酰胺基-2-PEG基團(tuán)封端，第二氨基酸殘基是ε?；嚢彼?，并且OP連接子附著至賴氨酸殘基11。
表7和8也顯示了半衰期(T1/2)和“篩選”半衰期(括號(hào)中的結(jié)果)這實(shí)際上是基于較短的測試周期測定T1/2的可選方法。對(duì)于“篩選”T1/2，測試化合物被靜脈內(nèi)施用于雄性Swiss Webster小鼠中。在下述時(shí)間點(diǎn)，每時(shí)間點(diǎn)從4只小鼠中經(jīng)由眶后竇血(retroorbital sinus bleed)采血樣0.08、5和32小時(shí)。通過ELISA測定測試化合物的血液水平。數(shù)據(jù)被報(bào)告為32小時(shí)比5分鐘下的測試化合物百分比。在利用WinNonlin版本.1(Pharsight Corporation)進(jìn)行另外的數(shù)據(jù)分析之后，以相似的方式計(jì)算正常T1/2。使數(shù)據(jù)與基于曲線形狀的模型擬合(即，二指數(shù)遞減(bi-exponential decline)將與二室模型擬合等)。最佳擬合(即最低的％CV)的標(biāo)準(zhǔn)基于迭代的重加權(quán)最小二乘法。
表7 化 序列 Ang-2 Ang-2 T1/2 合 T P (Sc) 物 IC50 IC50小時(shí) nMnM 21 QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ 25.81 ID NO21) 22 Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G 41.9 (SEQ ID NO22) 23 QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ 27.83 ID NO23) 24 Q(AcK)Y QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G 206.717.4 104 (SEQ ID NO65) (27) 25 QNY QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G 300.340.456 (SEQ ID NO66) 26 (0P)QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G 32.3 58.77 (7) (SEQ ID NO67) 27 QKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 29 55.876 117 (SEQ ID NO68) (32) 28 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 175 28.63 100 (SEQ ID NO69) (57) 29 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 83.313.195 (SEQ ID NO70) 77 (33) 30 Q(AcK)Y QPL DEK(0P)D(AcK)T LYD QFM 279 65.4 (17) LQQ G (SEQ ID NO71) 31 Q(AcK)Y QPL DEL DET K(0P)YD QFM LQQ G ＞5K＞1000 (SEQ ID NO72) 32 Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T K(0P)YD QFM＞5K＞1000 LQQ G (SEQ ID NO73) 33 Q(AcK)Y QPL DEK(0P)DET LYD QFM LQQ G369.6 88.81 (SEQ ID NO74) 34 Q(AcK)Y QD(HP)L DEL DK(0P)T LYD QFM 224.5 19.75 (31) LQQ G (SEQ ID NO75) 化序列 Ang-2 Ang-2 T1/2 合 T P (Sc) 物 IC50 IC50 小時(shí) nM nM 35 Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ 12116.68 G(SEQ ID NO76) 36 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T IYD QFM LQQ G 2410 152.9 (SEQ ID NO77) 37 Q(AcK)Y QPL DEI DK(0P)T LYD QFM LQQ G 1273 80.05 (SEQ ID NO78) 38 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HChA)YD QFM ＞5K 702.6 LQQ G (SEQ ID NO79) 39 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HF)YD QFM LQQ 4894 258.1 G(SEQ IDNO80) 40 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(ThA)YD QFM LQQ ＞5K 357.8 G (SEQ ID NO81) 41 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(Nva)YD QFM LQQ 1339 23.32 (36) G (SEQ ID NO82) 42 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HL)YD QFM LQQ 1342 38.15 (42) G (SEQ IDNO83) 43 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T LYD QFM 24014.515 110 LQQ G (SEQ ID NO84)(38) 44 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LFD QFM LQQ G 36.9 11.68 58 (SEQ ID NO85) (31) 45 Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DK(0P)T L(NO2F)D 24.7 12.7 68 QFM LQQ G (SEQ ID NO86) (30) 46 Q(AcK)Y QHPL DEThA DK(0P)T L(BPA)D QFM 82.7 25.21(32) LQQ G (SEQ ID NO87) 47 Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DK(0P)T L(CO2H)FD 43.3 20.65(47) QFM LQQ G (SEQ ID NO88) 48 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T L(NO2F)D82.4 15.75 64 QFM LQQ G (SEQ ID NO89) (35) 49 (DCB)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD28.4 12.45 (24) QFMLQQ G (SEQ ID NO90) 化序列 Ang-2Ang-2T1/2 合 TP(Sc) 物IC50 IC50 小時(shí)nM nM 50 (DFB)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD 33 13.56(23) QFMLQQ G(SEQ ID NO91) 51 (PyC)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD 14.3 19.38(18) QFMLQQ G(SEQ ID NO92) 52 (酰胺2-PEG)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T 133.818.14(31) LYDQFMLQQ G(SEQ ID NO93) 53 Q(ClBn氨基甲酸酯)KY QPL DEL DK(0P)T LYD 146.9 QFM LQQ G(SEQ ID NO94) 54 Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)(0P)T LYD QFM LQQ 291.7 22 G (SEQ ID NO95) 55 Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)(0P)T LYD QFM LQQ 598 34.54 G (SEQ ID NO96) 56 QNY QPL DEL DK(0P)T L(BPA)D QFM LQQ G 92.217.2 (29) (SEQ ID NO97) 57 QNY QPL DEL DK(0P)T L(CF)D QFM LQQ G 110 15.3 (11) (SEQ ID NO98) 58 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 36.912.9 (24) (SEQ ID NO99) 59 QRY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 176.8 16.1 (SEQ ID NO100) 60 QHY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 214 14.4 (SEQ ID NO101) 61 Q(Nick)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM 83.9 LQQ G(SEQ ID NO102) 62 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T L(CF)D QFM 499 41.3 LQQ G(SEQ ID NO103) 63 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T LFD QFM LQQ G(SEQ ID NO104) 如通過反相競爭性ELISA測定的示例性Ang-2結(jié)合肽化合物的IC50值呈現(xiàn)在表8中。提供了靶向肽加連接子(如在圖3中所示)以及通過圖3的連接子與抗體(P)連接的靶向肽的IC50值，除非另外說明。在表8中，化合物與人化醛縮酶抗體h38c2偶聯(lián)，并且連接子結(jié)構(gòu)示于圖3中(OP)。
表8 平截研究(TRUNCATION STUDY) 重組人Ang-2在0.5μg/mL以100μL涂敷在微量滴定板上，在2-8℃過夜。在所有步驟之間洗滌板并且所有隨后的溫育發(fā)生在室溫。板用250Ml/孔的SuperBlock封閉1-3小時(shí)。測試化合物以10ng/mL與連接于連接子(如圖3所示)和h38c2的化合物43預(yù)混合。然后將100μL的肽混合物在所列舉的終濃度下加入，密封板，并溫育1-2小時(shí)。結(jié)合的化合物43利用100μL HRP-標(biāo)記的抗-人IgG試劑的1∶20,000稀釋檢測1-2小時(shí)。最后，加入100μL TMB底物10分鐘，反應(yīng)用100μL 2N H2SO4終止溶液(stop solution)終止。然后在450nm對(duì)板進(jìn)行讀數(shù)，在650nm下校正(IC50值示于表9中)。
表9 異種移植研究 Colo205細(xì)胞用10％FBS RPMI培養(yǎng)基培養(yǎng)，并且在0.1ml漢克(氏)平衡鹽溶液(HBSS)中的3×106個(gè)細(xì)胞被皮下注射到裸鼠的上右側(cè)肋(upper right flank)中。7-9天之后，動(dòng)物隨機(jī)分成適當(dāng)數(shù)目的組，其中平均腫瘤大小為200-300mm3。然后用規(guī)定量的本發(fā)明化合物處理小鼠，并且一周測量腫瘤體積兩次。一旦其平均腫瘤體積達(dá)到2000mm3，則動(dòng)物被處死。處死后，稱重腫瘤并保存，用于進(jìn)一步的組織學(xué)研究。通過測量處理組與對(duì)照組在腫瘤體積上的差異評(píng)價(jià)處理功效。結(jié)果報(bào)告為％T/C，其中％T/C被計(jì)算為％T/C＝(Vt-V0)/(Ct-C0)×100，其中V0和Vt是處理組在該組開始和結(jié)束時(shí)的平均腫瘤體積。C0和Ct是對(duì)照組在該組開始和結(jié)束時(shí)的平均腫瘤體積(表10)。
表10 化序列 ％TC ％TC％TC 合 103 1 物 mg/kg mg/kg mg/kg 1x/wk 1x/wk 1x/wk 27 QKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 52 (SEQ ID NO68) 28 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 3834 (SEQ ID NO69) 29 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 6028 9 (SEQ ID NO70) 43 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T LYD QFM LQQ G 5327 34 (SEQ ID NO84) 44 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LFD QFM LQQ G 4022 (SEQ ID NO85) 45 Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DK(0P)T L(NO2F)D QFM 47 LQQ G (SEQ IDNO86) 48 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T L(NO2F)D QFM45 LQQ G (SEQ ID NO89) 58 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 51 (SEQ ID NO99) 92 PL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO192) 60 實(shí)施例29下述結(jié)構(gòu)的合成提供在圖28中。

本發(fā)明因此已經(jīng)參考上述代表性實(shí)施方式被廣泛地公開和闡述。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改而不背離其精神和范圍。所有的出版物、專利申請(qǐng)以及授權(quán)的專利在此通過引用而并入，其程度如同每一單獨(dú)的出版物、專利申請(qǐng)或授權(quán)專利被特定且單獨(dú)地表明通過引用而以其全部并入。通過引用并入的文本中所包含的定義在其與本公開的定義抵觸程度上被排除。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的一些特征——其為清楚起見在分開的實(shí)施方式的情況下予以描述，也可以組合起來在單個(gè)實(shí)施方式中提供。相反，本發(fā)明的各種特征——其為簡短起見在單個(gè)實(shí)施方式的環(huán)境下予以描述，也可以單獨(dú)提供或以任何合適的亞組合來提供。
特別考慮的是，關(guān)于本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式所討論的任何限定可適用本發(fā)明的任何其它實(shí)施方式。此外，本發(fā)明的任何組合物可以被用在本發(fā)明的任何方法中，并且本發(fā)明的任何方法可以被用于產(chǎn)生或利用本發(fā)明的任何組合物。特別地，在權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的任何方面，單獨(dú)的或與一種或多種另外的權(quán)利要求和/或本說明書的方面結(jié)合，應(yīng)當(dāng)被理解為與在權(quán)利要求書和/或說明書中其它地方闡述的本發(fā)明的其它方面可以組合。
在權(quán)利要求中術(shù)語″或(or)″應(yīng)用被用于指″和/或″，除非明確表明僅僅指可選物或者可選物相互排斥，盡管本公開支持僅指可選物以及″和/或″的定義。
如本文說明書中所用，″一(a)″或″一個(gè)(an)″可以意指一個(gè)或多個(gè)，除非另外明確指出。如在本文權(quán)利要求(一個(gè)或多個(gè))中所用，當(dāng)與詞語″包括″一起使用時(shí)，詞語″一個(gè)″或″一個(gè)″可以意指一個(gè)或多于一個(gè)。如本文所用，″另一個(gè)″可以指至少第二個(gè)或多個(gè)。
詞語“包括/包含”和詞語“具有/含有”當(dāng)關(guān)于本申請(qǐng)?jiān)诖耸褂脮r(shí)被用于說明所述特征、整數(shù)、步驟或組分的存在，但是不排除一種或多種其它特征、整數(shù)、步驟、組分或其組別的存在或添加。
序列表
<110>COVX科技愛爾蘭有限公司
<120>抗血管生成化合物
<130>7660-102
<160>192
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>68
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
<400>1
gagctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggtga ccgcgtcacc60
atcacttg 68
<210>2
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
<400>2
attcagatat gggctgccat aagtgtgcag gaggctctga ctggagcggc aagtgatggt60
gacgcggtc69
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<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
<400>3
tatggcagcc catatctgaa ttggtatctc cagaaaccag gccagtctcc taagctcctg60
atctat 66
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<212>DNA
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<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
<400>4
ctgaaacgtg atgggacacc actgaaacga ttggacactt tatagatcag gagcttagga60
gactg65
<210>5
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<212>DNA
<213>人工序列
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<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
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agtggtgtcc catcacgttt cagtggcagt ggttctggca cagatttcac tctcaccatc60
agcagtctgc aacctgaaga ttttgcagtg 90
<210>6
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
<400>6
gatctccacc ttggtccctc cgccgaaagt ataagggagg tgggtgccct gactacagaa60
gtacactgca aaatcttcag gttgcag87
<210>7
<211>79
<212>DNA
<213>人工序列
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<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>7
gaggtgcagc tggtggagtc tggcggtggc ttggtacagc ctggcggttc cctgcgcctc60
tcctgtgcag cctctggct 79
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>8
ctccaggccc ttctctggag actggcggac ccagctcatc caatagttgc taaaggtgaa60
gccagaggc t gcacaggaga g 81
<210>9
<211>81
<212>DNA
<213>人工序列
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<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>9
tctccagaga agggcctgga gtgggtctca gagattcgtc tgcgcagtga caactacgcc60
acgcactatg cagagtctgt c 81
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>10
cagatacagc gtgttcttgg aattgtcacg ggagatggtg aagcggccct tgacagactc60
tgcatagtgc gtg 73
<210>11
<211>76
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>11
caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg cgcgccgagg acacgggcat60
ttattactgt aaaacg76
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<211>79
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>12
tgaggagacg gtgaccaggg tgccctggcc ccagtagctg aaactgtaga agtacgtttt60
acagtaataa atgcccgtg 79
<210>13
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>13
gaggaggagg aggaggagct cactccgagg tgcagctggt ggagtctg 48
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VL的引物
<400>14
gaggaggagg aggagaagct tgttgctctg gatctctggt gcctacgggg agctccagat60
gacccagtct cc72
<210>15
<211>336
<212>DNA
<213>小家鼠
<400>15
gacgttgtga tgacccagac tccactctcc ctgcctgtcc gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagccttcta cacacttatg gaagccccta tttaaattgg120
tacctgcaga agccaggcca gtcgccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgcttt180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaggatc240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaggtac acatcttccg 300
tacacgttcg gaggggggac caaactggaa atcaaa336
<210>16
<211>351
<212>DNA
<213>小家鼠
<400>16
gaggtgaaac tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggaac catgaaactc 60
tcctgtgaaa tttctggatt aactttcaga aattattgga tgtcttgggt ccgccagtct 120
ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa attagattga gatctgataa ttatgcaaca 180
cattatgcgg agtctgtgaa agggaagttc accatctcaa gagatgattc caaaagtcgt 240
ctctacctgc aaatgaacag cttaagaact gaagacactg gaatttatta ctgtaaaacc 300
tatttttact cattttctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc t 351
<210>17
<211>287
<212>DNA
<213>智人
<400>17
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctcc287
<210>18
<211>38
<212>DNA
<213>智人
<400>18
gctcactttc ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaac 38
<210>19
<211>296
<212>DNA
<213>智人
<400>19
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaga296
<210>20
<211>48
<212>DNA
<213>智人
<400>20
actactttga ctactggggc caaggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 48
<210>21
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<400>21
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>22
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <400>22
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>23
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<400>23
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <400>24
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<400>25
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<400>26
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
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<220>
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20
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<220>
<223>抗血管生成肽
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
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<223>ε-?；嚢彼?br> <400>29
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<220>
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<221>misc_feature
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <400>31
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Thr Lys Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
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<220>
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<220>
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<222>(2)..(2)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
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<223>抗血管生成肽
<220>
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<220>
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<221>misc_feature
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<223>抗血管生成肽
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<222>(2)..(2)
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<223>抗血管生成肽
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<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
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<221>misc_feature
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<223>ε-?；嚢彼?br> <400>43
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
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<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
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<222>(9)..(9)
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<223>抗血管生成肽
<220>
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<221>misc_feature
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<222>(9)..(9)
<223>噻唑基丙氨酸
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<220>
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<221>misc_feature
<222>(5)..(5)
<223>羥基脯氨酸
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<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>噻唑基丙氨酸
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<221>misc_feature
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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<223>抗血管生成肽
<220>
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<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-硝基苯丙氨酸
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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<212>PRT
<213>人工序列
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<223>抗血管生成肽
<220>
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
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<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
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<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
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<220>
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<222>(2)..(2)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
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<220>
<221>misc_feature
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<221>misc_feature
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-苯甲?；奖彼?br> <400>56
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-羧基苯丙氨酸
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Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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<212>PRT
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<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
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<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
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<221>misc_feature
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>ε-酰基賴氨酸
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
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<220>
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<212>PRT
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<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
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<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
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Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
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<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>71
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>ε-酰基賴氨酸
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>72
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<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(13)..(13)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>72
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>73
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(13)..(13)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>73
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>74
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>74
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Glu Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>75
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
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<220>
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<222>(11)..(11)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
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<220>
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
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<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
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<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
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<400>78
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Ile Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
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<222>(13)..(13)
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(13)..(13)
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<400>80
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>81
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(13)..(13)
<223>噻唑基丙氨酸
<400>81
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
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<222>(13)..(13)
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<400>82
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1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(13)..(13)
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<400>83
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>84
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>84
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>85
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Phe Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>86
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(5)..(5)
<223>羥基脯氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>噻唑基丙氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
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<222>(14)..(14)
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<400>86
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(5)..(5)
<223>羥基脯氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>噻唑基丙氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-苯甲?；奖彼?br> <400>87
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
15 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>88
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(5)..(5)
<223>羥基脯氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>噻唑基丙氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-羧基苯丙氨酸
<400>88
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-硝基苯丙氨酸
<400>89
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>90
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
<223>二氯苯甲?；揎椀墓劝滨０?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>90
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>91
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
<223>二氟苯甲?；揎椀墓劝滨０?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>91
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>92
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
<223>吡啶甲酸酯修飾的谷氨酰胺
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>92
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>93
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
<223>酰胺基-2PEG修飾的谷氨酰胺
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>93
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>94
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>氨基甲酸ε-氯芐酯賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>94
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>95
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的二氨基丁酸
<400>95
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>96
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的二氨基丙酸
<400>96
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>97
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-苯甲?；奖彼?br> <400>97
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>98
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-羧基苯丙氨酸
<400>98
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>99
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>99
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>100
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>100
Gln Arg Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>101
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>101
Gln His Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>102
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>煙酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>102
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>103
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>4-羧基苯丙氨酸
<400>103
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>104
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>104
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Phe Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>105
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>Xaa可以是任何天然氨基酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>ε-?；嚢彼?br> <400>105
Lys Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>106
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>ε-?；嚢彼?br> <400>106
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>107
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(3)..(3)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>ε-酰基賴氨酸
<400>107
Gln Xaa Xaa Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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20
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<222>(11)..(11)
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20
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<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
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20
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<220>
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<220>
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<222>(21)..(21)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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20
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Phe Met Leu Gln Gln
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<222>(2)..(2)
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20
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<220>
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<222>(11)..(11)
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<220>
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20
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<220>
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20
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<220>
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<220>
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Gln Gln Gly
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<222>(7)..(7)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(18)..(18)
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<220>
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<220>
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<221>misc_features
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<220>
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<211>22
<212>PRT
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<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_features
<222>(2)..(2)
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<221>misc_features
<222>(9)..(9)
<223>附著的連接子
<220>
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<222>(11)..(11)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Lys Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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<222>(2)..(2)
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<221>misc_features
<222>(9)..(9)
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<222>(11)..(11)
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<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_features
<222>(2)..(2)
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<223>附著的連接子
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<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_features
<222>(2)..(2)
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<221>misc_features
<222>(11)..(11)
<223>附著的連接子
<220>
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<222>(14)..(14)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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<212>PRT
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<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
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<222>(9)..(9)
<223>附著的連接子
<220>
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<222>(11)..(11)
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Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Lys Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
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Phe Met Leu Gln Gln Gly
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<223>抗血管生成肽
<220>
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<222>(2)..(2)
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<220>
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<222>(9)..(9)
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<221>misc_features
<222>(11)..(11)
<223>附著的連接子
<400>139
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
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在
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<220>
<221>misc_feature
<222>(17)..(17)
<223>Xaa可以是任何芳香性氨基酸
<400>176
Gln Lys Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>177
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(3)..(3)
<223>Xaa是任何芳香性氨基酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(5)..(5)
<223>Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>Xaa可以是賴氨酸，ε-?；嚢彼幔惲涟彼?，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>Xaa可以是任何芳香性氨基酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(17)..(17)
<223>Xaa可以是任何芳香性氨基酸
<400>177
Gln Asn Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>178
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>Xaa可以是賴氨酸，ε-酰基賴氨酸，天冬酰胺，精氨酸，
組氨酸，煙酰基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯芐酯
賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(5)..(5)
<223>Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，噻唑基丙氨酸，ε-?；?br> 賴氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>Xaa可以是谷氨酰胺，天冬酰胺，半胱氨酸，賴氨酸，ε-?；?br> 賴氨酸，二氨基丁酸，二氨基丙酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(13)..(13)
<223>Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環(huán)己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>Xaa可以是芳香性氨基酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(15)..(15)
<223>Xaa可以是天冬氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(16)..(16)
<223>Xaa可以是谷氨酰胺，天冬酰胺，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(18)..(18)
<223>Xaa可以是甲硫氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(19)..(19)
<223>Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，連接殘基
<400>178
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Phe Xaa Xaa Gln Gln Gly
20
<210>179
<211>54
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
<400>179
gaggaggagg aggagggccc aggcggccga gctccagatg acccagtctc tcca54
<210>180
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VK的引物
<400>180
gacagatggt gcagccacag ttcgtttgat ctccaccttg gtccctcc 48
<210>181
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>181
gctgcccaac cagccatggc cgaggtgcag ctggtggagt ctggggga 48
<210>182
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>182
gaccgatggg cccttggtgg aggctgagga gacggtgacc agggtgcc 48
<210>183
<211>22
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>測序引物
<400>183
aagacagcta tcgcgattgc ag 22
<210>184
<211>22
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>測序引物
<400>184
ctattgccta cggcagccgc tg 22
<210>185
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VH的引物
<400>185
gcccccttat tagcgtttgc catc24
<210>186
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于產(chǎn)生人化VL的引物
<400>186
gccatggctg gttgggcagc 20
<210>187
<211>48
<212>DNA
<213>智人
<400>187
actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 48
<210>188
<211>48
<212>DNA
<213>智人
<400>188
gctactttga ctactggggc caagggaccc tggtcaccgt ctcctcag 48
<210>189
<211>219
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人化38c2輕鏈
<400>189
Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr
20 25 30
Tyr Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ser Gln Gly
85 90 95
Thr His Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210>190
<211>448
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人化38c2重鏈
<400>190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Arg Leu Arg Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Lys Thr Tyr Phe Tyr Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210>191
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(1)
<223>?；?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>ε-酰基賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>ε-?；嚢彼?br> <220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(22)..(22)
<223>酰胺化的
<400>191
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
<210>192
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(7)..(7)
<223>O PEG修飾的賴氨酸
<400>192
Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln Phe Met Leu Gln
1 5 10 15
Gln Gly
<210>193
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>抗血管生成肽
<220>
<221>misc_feature
<222>(2)..(2)
<223>Xaa可以是賴氨酸，ε-?；嚢彼?，天冬酰胺，精氨酸，
組氨酸，煙?；嚢彼?，氨基甲酸ε-氯芐酯
賴氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(5)..(5)
<223>Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(8)..(8)
<223>Xaa可以是谷氨酸酯(glutamate)，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，噻唑基丙氨酸，ε-?；?br> 賴氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(11)..(11)
<223>Xaa可以是谷氨酰胺，天冬酰胺，半胱氨酸，賴氨酸，ε-?；?br> 賴氨酸，二氨基丁酸，二氨基丙酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(12)..(12)
<223>Xaa可以是蘇氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(13)..(13)
<223>Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環(huán)己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸，
<220>
<221>misc_feature
<222>(14)..(14)
<223>Xaa可以是芳香性氨基酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(15)..(15)
<223>Xaa可以是天冬氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(16)..(16)
<223>Xaa可以是谷氨酰胺，天冬酰胺，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(18)..(18)
<223>Xaa可以是甲硫氨酸，連接殘基
<220>
<221>misc_feature
<222>(19)..(19)
<223>Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，連接殘基
<400>178
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Phe Xaa Xaa Gln Gln Gly
20
權(quán)利要求
1.一種抗血管生成(AA)靶向劑，其包含肽，所述肽包括基本與下述序列同源的序列
R1-Q1x2Y3Q4x5L6D7x8x9D10x11x12x13x14x15x16F17x18x19Q20Q21G22-R2(SEQ ID NO193)
其中
R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；和
R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類，且其中
Q1、x8、x9、x11、x12、x15、x16、x18、x19或G22之一是包含親核側(cè)鏈的連接殘基，所述親核側(cè)鏈能夠直接或經(jīng)由中間連接子而共價(jià)鍵合至抗體的結(jié)合部位，所述連接殘基選自K、R、Y、C、T、S、賴氨酸同系物、高半胱氨酸、Dap和Dab、或者N-端或C-端，且
x2選自K、N、R、H、AcK、Nick、CbcK和連接殘基，且
x5選自P、hP、dhP或BnHP，且
x9選自L、I、ThA、AcK和連接殘基，且
x8選自E和連接殘基，且
x11選自Q、N、C、K、AcK、Dab、Dap和連接殘基，且
x12選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA，且
x13選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA，且
x14選自芳族殘基和連接殘基，且
x15選自D和連接殘基，且
x16選自Q、N和連接殘基，且
x18選自M和連接殘基，且
x19選自L、I和連接殘基。
2.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其中所述連接殘基選自K、Y、T、Dap和Dab。
3.如權(quán)利要求2所述的AA靶向劑，其中所述連接殘基是K。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中所述連接殘基選自x9、x11、x12、x15、x16、x18和x19。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中X11是連接殘基。
6.如權(quán)利要求5所述的AA靶向劑，其中
x2選自K、N和AcK，且
x5選自P、hP和dhP，且
x8是E8，
x11選自K、AcK，且
x13選自L、HL、Nva、I，且
x14選自F、Y、W、BPA、CF、NF，且
x16是Q。
7.如權(quán)利要求6所述的AA靶向劑，其中x2是N。
8.如權(quán)利要求6所述的AA靶向劑，其中x2是AcK。
9.如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中x5是P。
10.如權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中x13是L。
11.如權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中x14是Y。
12.如權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中x9是L。
13.如權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中x9是AcK。
14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中R1選自C(O)CH3、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中R1是C(O)CH3。
16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，其中R2是NH2。
17.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO21、SEQID NO22、SEQ ID NO23、SEQ ID NO24、SEQ ID NO25、SEQ IDNO26、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ ID NO29、SEQ ID NO30、SEQ ID NO31、SEQ ID NO32、SEQ ID NO33、SEQ ID NO34、SEQID NO35、SEQ ID NO36、SEQ ID NO37、SEQ ID NO38、SEQ IDNO39、SEQ ID NO40、SEQ ID NO41、SEQ ID NO42、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQ ID NO47、SEQID NO48、SEQ ID NO49、SEQ ID NO50、SEQ ID NO51、SEQ IDNO52、SEQ ID NO53、SEQ ID NO54、SEQ ID NO55、SEQ ID NO56、SEQ ID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO59、SEQ ID NO60、SEQID NO61、SEQ ID NO62、SEQ ID NO63、SEQ ID NO64、SEQ IDNO65、SEQ ID NO66、SEQ ID NO67、SEQ ID NO68、SEQ ID NO69、SEQ ID NO70、SEQ ID NO71、SEQ ID NO72、SEQ ID NO73、SEQID NO74、SEQ ID NO75、SEQ ID NO76、SEQ ID NO77、SEQ IDNO78、SEQ ID NO79、SEQ ID NO80、SEQ ID NO81、SEQ ID NO82、SEQ ID NO83、SEQ ID NO84、SEQ ID NO85、SEQ ID NO86、SEQID NO87、SEQ ID NO88、SEQ ID NO89、SEQ ID NO90、SEQ IDNO91、SEQ ID NO92、SEQ ID NO93、SEQ ID NO94、SEQ ID NO95、SEQ ID NO96、SEQ ID NO97、SEQ ID NO98、SEQ ID NO99、SEQID NO100、SEQ ID NO101、SEQ ID NO102、SEQ ID NO103、SEQID NO104、SEQ ID NO105、SEQ ID NO106、SEQ ID NO107、SEQID NO108、SEQ ID NO109、SEQ ID NO110、SEQ ID NO111、SEQID NO112、SEQ ID NO113、SEQ ID NO114、SEQ ID NO115、SEQ IDNO116、SEQ ID NO117、SEQ ID NO118、SEQ ID NO119、SEQ IDNO120、SEQ ID NO121、SEQ ID NO122、SEQ ID NO123、SEQ IDNO124、SEQ ID NO125、SEQ ID NO126、SEQ ID NO127、SEQ IDNO128、SEQ ID NO129、SEQ ID NO130、SEQ ID NO131、SEQ IDNO132、SEQ ID NO133、SEQ ID NO134、SEQ ID NO135、SEQ IDNO136、SEQ ID NO137、SEQ ID NO138、SEQ ID NO139、SEQ IDNO140、SEQ ID NO141、SEQ ID NO142、SEQ ID NO143、SEQ IDNO144、SEQ ID NO145、SEQ ID NO146、SEQ ID NO147、SEQ IDNO148、SEQ ID NO149、SEQ ID NO150、SEQ ID NO151、SEQ IDNO152、SEQ ID NO153、SEQ ID NO154、SEQ ID NO155、SEQ IDNO156、SEQ ID NO157、SEQ ID NO158、SEQ ID NO159、SEQ IDNO160、SEQ ID NO161、SEQ ID NO162、SEQ ID NO163、SEQ IDNO164、SEQ ID NO165、SEQ ID NO166、SEQ ID NO167、SEQ IDNO168、SEQ ID NO169、SEQ ID NO170、SEQ ID NO171、SEQ IDNO172、SEQ ID NO173、SEQ ID NO174、SEQ ID NO175、SEQ IDNO176、SEQ ID NO177、SEQ ID NO178、SEQ ID NO191和SEQ IDNO192。
18.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO24、SEQID NO25、SEQ ID NO26、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ IDNO29、SEQ ID NO30、SEQ SEQ ID NO34、SEQ ID NO35、SEQ IDNO37、SEQ ID NO39、SEQ ID NO40、SEQ ID NO41、SEQ ID NO42、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQID NO47、SEQ ID NO48、SEQ ID NO54、SEQ ID NO55、SEQ IDNO56、SEQ ID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO59、SEQ ID NO60、SEQ ID NO61、SEQ ID NO62、SEQ ID NO63和SEQ ID NO64。
19.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO24、SEQID NO25、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ ID NO29、SEQ IDNO30、SEQ SEQ ID NO34、SEQ ID NO35、SEQ ID NO37、SEQ IDNO41、SEQ ID NO42、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQ ID NO47、SEQ ID NO48、SEQ ID NO56、SEQID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO60、SEQ ID NO62和EQ IDNO64。
20.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO22、SEQID NO34、SEQ ID NO41、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ IDNO48和SEQ ID NO64。
21.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO27、SEQID NO28、SEQ ID NO29、SEQ ID NO43、SEQ ID NO45和SEQ IDNO48。
22.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO136、SEQID NO137、SEQ ID NO138和SEQ ID NO139。
23.如權(quán)利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO21)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO22)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO23)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ-R2G(SEQ ID NO24)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO25)，
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO26)，
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO27)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO28)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO29)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO30)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DET KYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO31)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T K)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO32)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEK(0P) DET LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO33)，
R1-Q(AcK)Y QD(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO34)，
R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO35)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO36)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO37)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO38)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO39)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO40)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO41)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO42)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO43)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO44)，
R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2(SEQID NO45)，
R1-Q(AcK)Y QHPL DEThA DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO46)，
R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO47)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO48)，
R1-(DCB)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2(SEQ ID NO49)，
R1-(DFB)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2(SEQ ID NO50)，
R1-(PyC)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2(SEQ ID NO51)，
R1-(酰胺2-PEG)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYDQFMLQQ G-R2(SEQID NO52)，
R1-Q(ClBn氨基甲酸酯)KY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQID NO53)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO54)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO55)，
R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO56)，
R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO57)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO58)，
R1-QRY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO59)，
R1-QHY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO60)，
R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO61)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO62)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO63)，和
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2)FD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO91)，
其中
R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲酰(DCB)、二氟苯甲酰(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或酰胺-2-PEG、氨基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類；且
R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護(hù)基、類脂脂肪酸基團(tuán)或糖類。
24.一種化合物，其具有下式
L-[AA靶向劑]或
L’-[AA靶向劑]
其中
[AA靶向劑]是如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑，且
L是具有式-X-Y-Z-的連接子部分，且L’是具有式-X-Y-Z’的連接子部分，并且其中
X是任選存在的，并且當(dāng)其存在時(shí)附著至所述AA靶向劑的氨基末端、羧基末端、K側(cè)鏈、Y側(cè)鏈或T側(cè)鏈，并且
X是生物相容的連接鏈，其包括選自C、H、N、O、P、S、F、Cl、Br和I的任何原子并且能夠包含聚合物或嵌段共聚物，
Y是任選存在的識(shí)別基團(tuán)，其至少包含環(huán)結(jié)構(gòu)；和
Z是能夠與抗體結(jié)合部位中的氨基酸側(cè)鏈形成共價(jià)鍵的反應(yīng)基團(tuán)，且
Z’是連接部分，其包含與抗體結(jié)合部位中氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)連接。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)Y具有下述任選取代的結(jié)構(gòu)
其中a、b、c、d和e獨(dú)立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在具有足夠化合價(jià)的任何兩個(gè)環(huán)位置獨(dú)立地附著至X和Z；并且a、b、c、d、e或f中不超過四個(gè)同時(shí)為氮，優(yōu)選所述環(huán)結(jié)構(gòu)中的a、b、c、d和e均是碳。
26.根據(jù)權(quán)利要求24-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)Y是苯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z或Z’當(dāng)存在時(shí)是取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)烷基，其中至少一個(gè)取代基是1，3-二酮部分、?；?內(nèi)酰胺、活性酯、α-鹵代酮、醛、馬來酰亞胺、內(nèi)酯、酐、α-鹵代乙酰胺、胺、酰肼或環(huán)氧化物。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中所述至少一個(gè)取代基選自取代的1，3-二酮或?；?內(nèi)酰胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求27和28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z或Z’當(dāng)存在時(shí)選自烷基取代的1，3二酮或烷基取代的酰基β-內(nèi)酰胺。
30.根據(jù)權(quán)利要求24-29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z當(dāng)存在時(shí)具有下述結(jié)構(gòu)
并且其中Z′當(dāng)存在時(shí)具有下述結(jié)構(gòu)
抗體
其中q＝0-5，并且抗體-N-當(dāng)存在時(shí)是與抗體結(jié)合部位中側(cè)鏈的共價(jià)鍵。
31.如權(quán)利要求24-30任一項(xiàng)所述的化合物，其中
X附著至所述AA靶向劑的氨基末端、羧基末端、Glu側(cè)鏈、Lys側(cè)鏈或Thr側(cè)鏈，其是取代或未取代的，并且選自-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環(huán)烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環(huán)基-R23-，其中
R22和R23獨(dú)立地是共價(jià)鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C2-50亞烯基、或者取代或未取代的C2-50雜亞烯基；
Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基；
T＝2-50；
并且R22和R23的大小使得X的主鏈長度保持大約200個(gè)原子或以下。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中
R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-；
其中u和v獨(dú)立地是0-20；
R23是-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C2-50亞烯基、或者取代或未取代的C2-50雜亞烯基；
并且可以選自
其中p是2-45；w是1-20；r是1-20；s是0-20；且Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基、或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基，
并且R22和R23的大小使得X的主鏈長度保持大約200個(gè)原子或以下。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中X具有選自下組的結(jié)構(gòu)
其中p、r、s、t、u、v的值選擇為使X的主鏈長度是1-100個(gè)原子。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中X的主鏈長度是1-50個(gè)原子。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中X的主鏈長度是1-25個(gè)原子。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中X的主鏈長度是1-15個(gè)原子。
37.如權(quán)利要求24-30任一項(xiàng)所述的化合物，其中
X是
其中v和w選擇為使得X的主鏈長度是6-12個(gè)原子。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物
X-Y是
v＝1或2；w＝1或2；Rb是氫。
39.如權(quán)利要求24-38任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述AA靶向劑選自下組
Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO43)，
Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO24)，
QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO27)，
QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO28)，
Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G(SEQ ID NO44)，和
Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO29)。
40.一種化合物，其選自下組
41.具有下式的化合物
42.一種化合物，其選自下組
43.如權(quán)利要求24-42任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述Z基團(tuán)與抗體結(jié)合部位共價(jià)連接。
44.一種化合物，其具有選自下組的結(jié)構(gòu)
45.一種化合物，其具有選自下組的結(jié)構(gòu)
46.根據(jù)權(quán)利要求43-45任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述抗體是全長抗體、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、dsFv、scFv、VH、雙特異性抗體或包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域的微抗體。
47.如權(quán)利要求43-46任一項(xiàng)所述的化合物，其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
48.如權(quán)利要求43-47任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述抗體是h38C2 IgG1。
49.一種化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
50.一種化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
51.一種化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
52.一種化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
53.一種化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
54.一種化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
55.一種化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結(jié)構(gòu)域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗體。
56.根據(jù)權(quán)利要求49-55中任一項(xiàng)所述的化合物，其中抗體是h38c2 IgG1。
57.一種藥物組合物，其包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求24-56中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的藥物組合物，其還包括治療有效量的一種或多種化學(xué)治療劑，所述化學(xué)治療劑優(yōu)選為選自5-氟脲嘧啶、依立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗和西妥昔單抗的化合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的AA靶向劑或者根據(jù)權(quán)利要求24-56中任一項(xiàng)所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求57或58所述的藥物組合物在抑制或減少血管生成的方法中或者在用于治療或預(yù)防與血管生成病相關(guān)的疾病或癥狀的方法中的應(yīng)用。
60.一種AA靶向劑，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
61.一種化合物，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
62.一種藥物組合物，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
63.一種制備AA靶向化合物的方法，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
64.一種應(yīng)用，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
全文摘要
本發(fā)明提供了AA靶向化合物，其包括連接到抗體結(jié)合部位的AA靶向劑-連接子共軛物。本發(fā)明還提供了該化合物的各種用途，包括治療與異常血管生成有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號(hào)C07K14/515GK101611053SQ200780049649
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2007年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者柯特·布拉德肖, 阿比吉特·巴特, 賴敬宇, 文卡塔·多帕拉普迪, 劉定國 申請(qǐng)人:CovX科技愛爾蘭有限公司