專利名稱：呋喃糖衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及呋喃糖衍生物的制造方法，更詳細(xì)地涉及，異頭位(7 乂7—位)的羥基在酰基化的呋喃糖類a，P-混合物的制造中，使P-異頭物 (anomer)在反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)結(jié)晶析出，從而使P-異頭物的產(chǎn)量增加并高效率 地制造的方法。本發(fā)明的方法中制得的呋喃糖衍生物，可有效用作作 為藥理活性物質(zhì)的核酸衍生物的合成中間體。
背景技術(shù)：
在使用糖類作為醫(yī)農(nóng)藥中間體等的情況下，立體選擇性地進(jìn)行制 造，這時(shí)，從工業(yè)的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選抑制目標(biāo)外的立體異構(gòu)體的生成， 高效率地制造目標(biāo)立體異構(gòu)體。而且，由于作為起始原料的呋喃糖和/ 或呋喃糖衍生物的前體難以獲得，或者價(jià)格昂貴，因此在工業(yè)上高效 地制造目標(biāo)立體異構(gòu)體的呋喃糖衍生物的方法受到期待。
作為例子，如專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)2和非專利 文獻(xiàn)3等中所公開的，通過使具有特定的立體結(jié)構(gòu)的呋喃糖衍生物與 特定的含氮雜環(huán)化合物縮合而得到的核酸衍生物，作為顯示出抗病毒 作用、抗癌作用的藥理活性物質(zhì)非常有用。例如，1-0-乙酰基-2，3，5-三-O-苯曱?；?P-L-呋喃核糖或1，2，3,5-四-0-乙?；?P-L-呋喃核糖，可 以衍生成已知作為抗病毒藥有用的核酸衍生物、例如專利文獻(xiàn)1中記 載的Clevudine、非專利文獻(xiàn)2中記栽的L-Ribavirin(Levovirin)。另夕卜， 1，2，3-三-0-乙酰基-5-脫氧-P-D-呋喃核糖例如可以衍生成非專利文獻(xiàn)3 中記載的Capecitabine,
作為用于與含氮雜環(huán)化合物縮合的呋喃糖衍生物，通常使用1、 2、 3和5位的羥基分別被保護(hù)的吹喃糖衍生物；或者l、 2、 3位的羥 基分別被保護(hù)的5-脫氧呋喃核糖衍生物，作為保護(hù)基，通常使用保護(hù) 基的導(dǎo)入及除去均易于進(jìn)行的?；?。
例如，專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)2和非專利文獻(xiàn)3中公開的顯示藥 理活性的核酸衍生物，如果注意呋喃糖部位的異頭位，則可知均為p-異頭物，作為用于制造這些核酸衍生物的呋喃糖衍生物，使用了P-異頭物。
作為本發(fā)明目標(biāo)的呋喃糖衍生物的一例，1-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯甲酰基-P-L-呋喃核糖(本說明書中，以下有時(shí)記為P-L-ATBR)的合成 方法，最常用的是非專利文獻(xiàn)4中記載的，使用乙酸酐(6.0當(dāng)量)、乙 酸(4.2當(dāng)量)、硫酸(3當(dāng)量)將2，3，5-三-0-苯甲?；?l-0-甲基-L-呋喃核 糖(本說明書中，以下有時(shí)記為L(zhǎng)-TBM)變換成(3-L-ATBR的方法。但 是，該方法中，L-ATBR的1位的立體異構(gòu)體即a-異頭物相對(duì)于P-異 頭物以卩/01 = 65/35的比率生成，存在J3-異頭物(p-L-ATBR)的收率較低 的問題。而且，含有較多該a-異頭物的p-L-ATBR的粗晶，與高純度 的P-L-ATBR的粗晶相比，結(jié)晶性狀較差，在制造時(shí)進(jìn)行過濾操作時(shí)， 過濾性差需要長(zhǎng)時(shí)間操作等，在制造上存在問題。另外，反應(yīng)時(shí)極過 量地使用6.0當(dāng)量乙酸酐，該反應(yīng)結(jié)束時(shí)需要以水來(lái)結(jié)束反應(yīng)，在大量 殘存乙酸酐的該方法中由于發(fā)熱量多，因此反應(yīng)結(jié)束后，必須將反應(yīng) 溶液緩慢滴加到在另一容器中冷卻的水中，故需要兩個(gè)反應(yīng)用的容器 等，該方法是在工業(yè)上存在問題的方法。
另外，專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)5和非專利文獻(xiàn)6 中公開了 1，2，3，5-四-0-乙?；?呋喃核糖的制造方法。
在公知的方法中，在強(qiáng)酸的存在下，使D-或L-核糖與低級(jí)烷醇反 應(yīng)而使1位的羥基烷基化，在乙酸溶劑中或者堿的存在下，用乙酸酐 處理所得的縮醛，從而使2、 3和5位的輕基乙?；?，然后在強(qiáng)酸的存 在下，在乙酸和乙酸酐中進(jìn)行乙酸水解(acetolysis)。<formula>formula see original document page 5</formula>
在非專利文獻(xiàn)5中，以D-核糖為起始原料，在硫酸存在下在甲醇中進(jìn)行1位羥基的烷基化，在吡啶中利用乙酸酐進(jìn)行乙?；?，在濃硫 酸的存在下在乙酸和乙酸酐中進(jìn)行乙酸水解。通過從乙醇中重結(jié)晶，
以總收率55%得到1，2，3，5-四-0-乙酰基-P-D-呋喃核糖。另外，在l位 的羥基甲基化之后，在濃硫酸的存在下在乙酸和乙酸酐中進(jìn)行乙酰化 及后續(xù)的乙酸水解，通過從乙醇中重結(jié)晶，以總收率53%得到1,2,3,5-四國(guó)O-乙?；?P畫D陽(yáng)呋喃核糖。
在非專利文獻(xiàn)2中，以L-核糖為起始原料，在含有鹽酸的甲醇中 進(jìn)行1位羥基的烷基化，在吡啶中利用乙酸酐進(jìn)行乙?；?，在濃硫酸 的存在下在乙酸和乙酸酐中進(jìn)行乙酸水解。通過從乙醚中重結(jié)晶，以 總收率57%得到1，2，3，5-四-0-乙酰基-P-L-呋喃核糖。在本說明書中， 以下有時(shí)將1，2，3，5-四-0-乙?；?P-L-吹喃核糖記為p-L-TAR。另外， 有時(shí)將1，2，3，5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖記為L(zhǎng)-TAR。
在非專利文獻(xiàn)6中，以L-核糖為起始原料，在硫酸存在下在甲醇 中進(jìn)行l(wèi)位鞋基的甲基化，用碳酸鋰處理后，在乙酸和乙酸酐中進(jìn)行 乙酰化，進(jìn)一步添加濃硫酸和乙酸酐進(jìn)行乙酸水解。粗產(chǎn)物為1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的a/p-異頭物的混合物，通過用水和異丙醇處 理，以總收率60%得到1，2，3，5-四-0-乙?；?p-L-呋喃核糖。
其中，例如對(duì)于1，2,3，5-四-0-乙?；?呋喃核糖，其p-異頭物為固 體，與此相對(duì)其a-異頭物為油狀物質(zhì)。在從核糖變換的過程中與所生 成的副產(chǎn)物分離以及目標(biāo)物的純化中，通過利用廉價(jià)溶劑的重結(jié)晶或 者洗滌從而可以進(jìn)行純化的p-異頭物對(duì)于工業(yè)制造是有利的。
由于特定立體結(jié)構(gòu)的呋喃核糖非常昂貴，因此期望高收率地變換 成作為目標(biāo)物的1、 2、 3和5位的羥基分別被酰基保護(hù)的呋喃核糖衍 生物。在現(xiàn)有的技術(shù)中，例如，在從L-核糖向1，2，3，5-四-0-乙?；?0丄-呋喃核糖的變換中，總收率最高為60%。其中，不能提高P-異頭物 (P-L-TAR)的收率的最大原因被認(rèn)為是，在生成目標(biāo)物P-異頭物的同時(shí) 生成了 tt-異頭物，異頭物的生成比率大約為p/a-3/1左右。非專利文 獻(xiàn)6中公開了通過改變乙酸水解的反應(yīng)條件，將異頭物的生成比率改 善至p/a-5/1左右。但是，其中記載了，在將異頭物的生成比率改善 至p/a-5/1左右的反應(yīng)條件下，乙酸水解產(chǎn)物的總和即a-異頭物和P-異頭物總計(jì)的L-TAR的收率下降，其結(jié)果為基本沒有提高分離得到的 P-L-TAR的收率。因此，這些公知的方法，并不能充分稱得上是工業(yè)上高效且廉價(jià)地制備作為核酸衍生物制造用中間體有用的P-異頭物的 方法。
另外，作為1，2，3-三-0-乙?；?5-脫氧-P-D-呋喃核糖(本說明書中， 以下有時(shí)記為P-D-DTAR)的合成方法，在非專利文獻(xiàn)7中記載了，從 l-O-甲基-D-呋喃核糖的2和3位的羥基被丙酮化合物(7t卜于^ K、)保 護(hù)的D-呋喃核糖衍生物經(jīng)3個(gè)工序衍生成l-0-甲基-5-脫氧-D-呋喃核 糖，在吡啶中用乙酸酐對(duì)該l-O-甲基-S-脫氧-D-呋喃核糖的2、 3位羥 基進(jìn)行乙?；?，在濃硫酸存在下在乙酸和乙酸酐中對(duì)所得的2，3-二-0-乙酰基-l-0-甲基-5-脫氧-D-呋喃核糖進(jìn)行乙酸水解，變換成1，2，3-三-0-乙酰基-5-脫氧-P-D-呋喃核糖(本說明書中，以下有時(shí)記為D-DTAR)。 對(duì)于D-DTAR，其P-異頭物為固體，與此相對(duì)其a-異頭物為油狀物質(zhì)， 因此在從核糖變換的過程中與所生成副產(chǎn)物的分離以及目標(biāo)物的純化 中，通過利用廉價(jià)溶劑的重結(jié)晶或者洗滌從而可以進(jìn)行純化的p-異頭 物，對(duì)于工業(yè)制造是有利的，但是由于所得的粗D-DTAR的異頭物比 率p/a-3/1，故并不是高效地獲取目標(biāo)P-異頭物的方法。
專利文獻(xiàn)1:日本特表平9-508394號(hào)爿>報(bào)
專利文獻(xiàn)2:日本特表2005-539032號(hào)公報(bào)
非專利文獻(xiàn)1: J.Med.Chem.，11:1150(1972)
非專利文獻(xiàn)2: J.Med.Chem.，43:1019(2000)
非專利文獻(xiàn)3: Bioorganic&Medicinal Chemistry,1697(2000)
非專利文獻(xiàn)4: Helvetica Chimica Acta 1959(121)1171-1173
非專利文獻(xiàn)5: Chem.Ind" 547(1968)
非專利文獻(xiàn)6: Org.Proc.Res.Develop.，9:583(2005)
非專利文獻(xiàn)7: J.Med.Chem.，43:2566(2000)

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，尚未知在工業(yè)上高選擇性、高收率且廉價(jià)地制造p-異 頭物的方法，期待該方法的出現(xiàn)，所述P-異頭物是作為核酸衍生物的 制造用中間體有用的、1、 2、 3和5位的羥基分別被酰基等保護(hù)基保護(hù) 的呋喃核糖衍生物的P-異頭物，和/或1、 2、 3位的羥基分別被?；?保護(hù)基保護(hù)的5-脫氧呋喃核糖衍生物的P-異頭物。即，本發(fā)明的目的 是提供高選擇性、高收率地，以適合工業(yè)的方法制造P-L-ATBR、P-L-TAR、 P-D-DTAR等呋喃核糖衍生物的P-異頭物的方法。
本發(fā)明人等為了解決上述技術(shù)問題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 在從核糖向l-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?P-L-呋喃核糖或者 1,2，3，5-四-0-乙?；?P-L-呋喃核糖等l-O-乙?；?2，3,5-三-0-?；?呋喃 核糖變換時(shí)，以及在從核糖向1，2，3-三-0-乙?；?5-脫氧-j3-D-呋喃核糖 等l-0-乙?；?2，3-二-0-?；?5-脫氧-呋喃核糖變換時(shí)，高選擇性且高 收率地制造P-異頭物的方法。即，本發(fā)明涉及呋喃核糖衍生物的制造 方法，其特征在于，在2，3，5-三-0-?；?l-0-烷基-呋喃核糖以及2，3-二 -0-酰基-1-0-烷基-5-脫氧-呋喃核糖的乙酸水解反應(yīng)中，通過調(diào)節(jié)反應(yīng) 試劑的用量和/或使用不良溶劑，從而在所生成的呋喃糖衍生物中使P-異頭物析出。
根據(jù)本發(fā)明可提供以下的發(fā)明.
(l)一種制造方法，其特征在于，在酸的存在下使?；瘎┳饔糜谑?(3)的化合物來(lái)制造式(4)的化合物的方法中，設(shè)定使?；瘎┳饔糜谑?3) 的化合物時(shí)的反應(yīng)條件，以使所生成的式(4)的化合物中1位的立體構(gòu) 型為P的化合物(P-異頭物)析出，所述式(3)為<formula>formula see original document page 8</formula>
(式中，X1和X2可以相同或不同，表示羥基的保護(hù)基；Y表示 CH20XS或CH3， 乂3表示羥基的保護(hù)基；R表示低級(jí)烷基。)； 所述式(4)為<formula>formula see original document page 8</formula>(式中，X1和X2可以相同或不同，表示羥基的保護(hù)基；Y表示 CH20X3或CH3，義3表示羥基的保護(hù)基；Z表示酰基。)(2) 上述(1)記載的方法，其特征在于，進(jìn)行設(shè)定以使對(duì)于式(4)的化 合物中l(wèi)位的立體構(gòu)型，a-異頭物和p-異頭物的生成比率(a-異頭物p-
異頭物)為30 : 70~o : ioo。
(3) 上述(1)或(2)記載的方法，其中，通過調(diào)節(jié)?；瘎┑挠昧亢?或使 存在不良溶劑，從而在所生成的式(4)的化合物中使P-異頭物析出。
(4) 上述(1)~(3)中任一項(xiàng)記栽的方法，其中，酸為強(qiáng)酸。
(5) 上述(4)記載的方法，其中，酸為硫酸。
(6) 上述(1)~(5)中任一項(xiàng)記栽的方法，其中，進(jìn)一步添加堿。
(7) 上述(6)記載的方法，其中，堿為有機(jī)堿。
(8) 上述(1)~(7)中任一項(xiàng)記載的方法，其中，?；瘎橐宜峄蛘咭?酸酐或其混合物。
(9) 上述(8)記載的方法，其中，相對(duì)于式(3)化合物的用量，乙酸酐 的用量為3當(dāng)量以下；或者相對(duì)于式(3)化合物的用量，乙酸的用量為5 當(dāng)量以下。
(10) 上述(3)記載的方法，其中，不良溶劑為醚類溶劑、脂肪族烴類 溶劑、芳香族烴類溶劑中的任一種溶劑。
(11) 上述(1)~(10)中任一項(xiàng)記載的方法，其特征在于，使用式(3) 的化合物，所述式(3)的化合物可通過下述方法制得在酸的存在下使 式(1)的化合物與低級(jí)醇反應(yīng)來(lái)制造式(2)的化合物，然后使由X-C1或 X20(其中，X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物作用于上述制得的式(2) 的化合物，從而得到式(3)的化合物，所述式(l)為<image>image see original document page 9</image>
所述式(2)為(式中，R表示低級(jí)烷基。)。
(12) 上述(1)~(11)中任一項(xiàng)記載的方法，其中包括通過對(duì)所生成 的式(4)的化合物進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)晶析出，從而分離式(4)的化合物的P-異 頭物。
(13) 上述(1)~(12)中任一項(xiàng)記栽的方法，其中還包括將所生成的 式(4)化合物的1位的-OZ表示的基團(tuán)變換成其它基團(tuán)。
本發(fā)明涉及制備核糖衍生物即例如L-ATBR、 L-TAR和D-DTAR 的方法。根據(jù)本發(fā)明，可以高選擇性、高效率地，且以適合工業(yè)的方 法制得作為藥物中間體有用的這些呋喃糖衍生物的p-異頭物。
由本發(fā)明方法得到的核糖衍生物即L-ATBR、 L-TAR，可以衍生 成已知作為抗病毒藥有用的藥物即核酸衍生物、例如日本特表 2005-539032號(hào)公報(bào)中記載的Levovirin 、由日本特表平9-508394號(hào)公 報(bào)中記載的制造方法得到的Clevudine。另外，D-DTAR可以衍生成已 知作為抗癌劑有用的藥物即核酸衍生物，例如Bioorganic&Medicinal Chemistry，1697(2000)中記載的Capecitabine。如上述，它們都是作為 醫(yī)農(nóng)藥中間體有用的化合物。
具體實(shí)施例方式
以下，詳細(xì)地i兌明本發(fā)明的實(shí)施方式。
本發(fā)明的方法的特征在于，在酸的存在下使酰化劑作用于本說明 書中定義的式(3)的化合物來(lái)制造本說明書中定義的式(4)的化合物的方 法中，設(shè)定使酰化劑作用于式(3)的化合物時(shí)的反應(yīng)條件，以使所生成 的式(4)的化合物中的p-異頭物析出。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方式，可以通 過調(diào)節(jié)?；瘎┑挠昧亢?或存在不良溶劑，從而使所生成的式(4)化合物 中的P-異頭物析出。
本說明書中定義的式(l) ~式(4)的化合物中，除1位(波浪線表示的 位置，即異頭位)以外的位置(即2位、3位和4位)的立體構(gòu)型沒有特別的限定。另外，本發(fā)明中使用的糖可以是D型或L型的任意一種。
本發(fā)明中優(yōu)選的是，可進(jìn)行設(shè)定以使對(duì)于式(4)的化合物中1位的 立體構(gòu)型，a-異頭物和P-異頭物的生成比率(a-異頭物P-異頭物)為
30 : 70 ~ o : ioo，更優(yōu)選使其為20 : 80 ~ o : ioo，進(jìn)一步優(yōu)選使其為 i5:85~o:ioo，特別優(yōu)選使其為io:90~o:ioo。更具體而言，在
合成l-0-乙?；?2，3，5-四-0-苯曱?；?P-呋喃核糖時(shí)，可進(jìn)行設(shè)定以使
a-異頭物和p-異頭物的生成比率(a : p)為30 : 70~0 : 100，更優(yōu)選使其 為20 : 80~o : ioo，進(jìn)一步優(yōu)選使其為15 : 85~o : 100，特別優(yōu)選使 其為io :卯~0 : ioo。在合成1，2，3，5-四-o-乙?；?p-呋喃核糖時(shí)，可
進(jìn)行設(shè)定以使a-異頭物和(3-異頭物的生成比率(a-異頭物P-異頭物)為
30 : 70 ~ o : ioo,更優(yōu)選4吏其為20 : 80 ~ o : ioo，進(jìn)一步優(yōu)選4吏其為 15 : 85 ~ o : ioo,特別優(yōu)選^吏其為io : 90 ~ o : ioo。在合成1，2，3-三-o-
乙?；?5-脫氧-P-呋喃核糖時(shí)，可進(jìn)行設(shè)定以使a-異頭物和P-異頭物的
生成比率(a-異頭物p-異頭物)為30 :70 ~o:ioo，更優(yōu)選使其為 20 : 80 ~ o : ioo，進(jìn)一步優(yōu)選使其為15 : 85 ~ o : ioo，特別優(yōu)選使其
為10 : 90~(K 100。
本發(fā)明中，^和XZ可以相同或不同，表示羥基的保護(hù)基。作為本
發(fā)明中的羥基的保護(hù)基，可列舉有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域中常用的保護(hù)基， 具體可列舉以下基團(tuán)。
(醚型)
甲基、甲氧基甲基、曱基硫代甲基、芐氧基甲基、叔丁氧基甲基、
2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三 甲基曱硅烷基)乙氧基曱基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代 吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四 氫硫代吡喃基S，S-二氧化物基團(tuán)、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、三 異丙基甲硅烷氧基甲基(TOM基)；1-乙氧基乙基、l-甲基-l-甲氧基乙 基、l-(異丙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(苯基氫硒基(selenyl))乙基、 叔丁基、烯丙基、肉桂基、對(duì)氯苯基、千基、對(duì)甲氧基節(jié)基、鄰硝基 芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)鹵代芐基、對(duì)氰基芐基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物基團(tuán)、二苯基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基曱基、a-萘基二苯 基曱基、對(duì)甲氧基苯基二苯基曱基、p-(p，-溴苯酰甲基氧基)苯基二苯基 甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)咕叱基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、苯并異噻唑S，S-二氧化物基團(tuán)；三曱基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二 甲基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基(TBDMS基)、(三苯基甲基)二 甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、曱 基二叔丁基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三對(duì)甲芐基甲硅烷基、三異 丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基； (酯型)
甲酰基、苯曱酰基甲?；?、乙酰基、氯乙?；?、二氯乙酰基、三 氯乙酰基、三氟乙?；?、甲氧基乙?；⑷交籽趸阴；?、苯氧 基乙酰基、對(duì)氯苯氧基乙?；?，6-二氯-4-甲基苯氧基乙?；?、2，6-二 氯-4-(l，l，3，3-四曱基丁基)苯氧基乙?；?，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基 乙?；?、氯二苯基乙酰基、p-P-苯基乙酰基、3-苯基丙?；?、3-苯甲酰 基丙酰基、異丁酰基、單琥珀?；?、4-氧代戊?；?、特戊?；⒔饎偼?基、巴豆?；?-甲氧基巴豆?；?E)-2-甲基-2-丁烯?；⒈郊柞；?、 鄰(二溴甲基)苯甲酰基、鄰(甲氧基羰基)苯甲酰基、對(duì)苯基苯甲?；?、 2，4，6-三甲基苯曱?；?、p-P-苯曱?；?、a-萘?xí)貂；?br> (碳酸酯型)
曱氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、異丁氧基羰基、 乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、對(duì)硝基苯基氧 基羰基、節(jié)基氧基羰基、對(duì)甲氧基節(jié)基氧基羰基、3，4-二甲氧基節(jié)基氧 基羰基、鄰硝基節(jié)基氧基羰基、對(duì)硝基卡基氧基羰基、S-節(jié)基硫代氧基 羰基；
(其它)
N-苯基氨甲?；?、N-咪唑基氨曱?；?、甲硼基、腈基、N，N，N，，N，-四曱基偶磷二酰胺基(本7爾口-7 S 2,4-二硝基苯基亞磺?；?(sulfenyl)。
上述的羥基保護(hù)基的導(dǎo)入法和脫保護(hù)法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的 方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc(1981)等中的記載。
本發(fā)明中，Y表示CH20X"或CH3， 乂3表示羥基的保護(hù)基。作為 X3表示的羥基的保護(hù)基的具體例，可以列舉本說明書中上述的對(duì)Xi和 XZ的說明中所示的基團(tuán)。X"表示的羥基的保護(hù)基與W和乂2表示的保 護(hù)基可以相同或不同。本發(fā)明中，R表示低級(jí)烷基。作為低級(jí)烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)I-IO 的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)1~6的直鏈或支鏈的烷 基，進(jìn)一步優(yōu)選碳原子數(shù)1~4的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、 異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基，最優(yōu)選曱基。
本發(fā)明中，Z表示酰基。作為酰基可以是脂肪族?；蚍枷阕艴；?， 例如可列舉碳原子數(shù)2~7的酰基。作為酰基的具體例，例如可列舉 乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?、己?；⒏；?、異丁酰基、特 戊酰基、環(huán)己烷羰基、苯甲?；龋貏e優(yōu)選乙?；?。
本發(fā)明中使用的?；瘎灰窃谒岬拇嬖谙伦饔糜谑?3)的化合 物從而能制得式(4)的化合物的?；瘎┘纯?，沒有特別的限制，優(yōu)選酰 基卣或酸酐。作為?；栈蛩狒麤]有特別的限制，具體可列舉乙酰 氯、異丁酰氯、特戊酰氯、環(huán)己烷羰基氯、苯曱酰氯、4-甲氧基苯曱酰 氯等?；?；乙酰溴、異丙酰溴、特戊酰溴、環(huán)己烷羰基溴、苯甲酰 溴、4-甲氧基苯甲酰溴等?；?；乙酰碘、異丁酰碘、特戊酰碘、環(huán)己 烷羰基碘、苯甲酰硤、4-曱氧基苯甲酰碘等酰基碘。作為酸酐，包括 乙酸酐、丙酸酐、特戊酸酐、環(huán)己酸羧酸酐、苯曱酸酐等，優(yōu)選乙酸 酐。另外，可以使用乙酸作為?；瘎?。作為本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選 的?；瘎?，可列舉乙酸、乙酸酐或者它們的混合物。
優(yōu)選對(duì)酰化劑的用量進(jìn)行設(shè)定，以使在本發(fā)明的方法制得的式(4) 的化合物中使P-異頭物析出，例如，相對(duì)于式(3)的化合物的用量，其 用量?jī)?yōu)選為6當(dāng)量以下，更優(yōu)選為4當(dāng)量以下。例如，^_用乙酸酐和 乙酸的組合作為?；瘎r(shí)，乙酸酐的用量相對(duì)于式(3)化合物的用量?jī)?yōu) 選為3當(dāng)量以下，乙酸的用量相對(duì)于式(3)化合物的用量?jī)?yōu)選為5當(dāng)量 以下。僅使用乙酸酐作為酰化劑時(shí)，乙酸酐的用量相對(duì)于式(3)化合物 的用量?jī)?yōu)選為3當(dāng)量以下。
本發(fā)明中，在酸的存在下，使?；瘎┳饔糜谑?3)的化合物。本發(fā) 明中所用的酸可以是弱酸或強(qiáng)酸，優(yōu)選強(qiáng)酸。酸可以是無(wú)機(jī)酸(例如硫 酸、鹽酸、硝酸等)或者有機(jī)酸(蟻酸、苯曱酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、 對(duì)甲苯磺酸等)，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸。作為酸，特別優(yōu)選使用硫酸或鹽酸。
酸的用量，只要能使?；瘎┳饔糜谑?3)的化合物而制得式(4)的化 合物即可，沒有特別的限定，例如，相對(duì)于式(3)化合物的用量，酸的 用量?jī)?yōu)選為5當(dāng)量以下，更優(yōu)選為3當(dāng)量以下。本發(fā)明中，在酸的存在下使酰化劑作用于式(3)的化合物時(shí)，可以 進(jìn)一步添加堿。作為堿，可以是有機(jī)堿(例如，三甲基胺、三乙基胺、
二異丙基乙基胺或者三正丙基胺等叔胺；或者吡啶等)或者無(wú)機(jī)堿(例 如，氫氧化鉀或氫氧化鈉等)，優(yōu)選有機(jī)堿。作為堿特別優(yōu)選使用吡啶。
堿的用量，只要能使?；瘎┳饔糜谑?3)的化合物而制得式(4)的化 合物即可，沒有特別的限定，例如，相對(duì)于式(3)的化合物的用量，堿 的用量?jī)?yōu)選為3當(dāng)量以下，更優(yōu)選為l當(dāng)量以下。
本發(fā)明中，在酸的存在下使?；瘎┳饔糜谑?3)的化合物時(shí)，可以 進(jìn)一步存在不良溶劑。本發(fā)明中，通過存在不良溶劑，可以在所生成 的式(4)的化合物中使p-異頭物析出。可以在反應(yīng)開始時(shí)就存在不良溶 劑，也可以在反應(yīng)過程中添加不良溶劑。另外，還可以在反應(yīng)停止前 添加，使P-異頭物析出。作為本發(fā)明中可使用的不良溶劑，可以使用 對(duì)式(3)化合物的溶解度低的溶劑。例如，在本發(fā)明中，可以使用對(duì)式
(3) 化合物的溶解度優(yōu)選為200g/L以下、更優(yōu)選為20g/L以下的溶劑作 為不良溶劑。
本發(fā)明中使用的不良溶劑優(yōu)選為醚類溶劑、脂肪族烴類溶劑或者 芳香族烴類溶劑中的任一種溶劑。作為醚類溶劑，可列舉二乙基醚、 二異丙基醚、二正丙基醚、二正丁基醚、曱基異丙基醚、甲基叔丁基 醚、乙基叔丁基醚、四氬呋喃或者二喁烷等；作為脂肪族烴類溶劑可 列舉己烷或庚烷等；作為芳香族烴類溶劑可列舉甲苯或二甲苯等。優(yōu) 選為醚類溶劑，但并不限于這些溶劑。不良溶劑可以單獨(dú)使用，或者 使用多種的混合溶劑。
不良溶劑的用量，只要能使酰化劑作用于式(3)的化合物而制得式
(4) 的化合物即可，沒有特別的限定，例如，相對(duì)于式(3)的化合物，不 良溶劑的用量?jī)?yōu)選為20倍量以下，更優(yōu)選為10倍量以下。
作為在酸的存在下使酰化劑作用于式(3)的化合物來(lái)制造式(4)的化 合物時(shí)的反應(yīng)溫度，沒有特別的限定，優(yōu)選能使P-異頭物在生成的式(4) 化合物中析出的溫度，例如本發(fā)明中該溫度優(yōu)選為-78。C至50°C，更優(yōu) 選為-10。C至20'C左右。該反應(yīng)可以在常壓、大氣中進(jìn)行，沒有必要在 特別的氮?dú)夥諊逻M(jìn)行，但根據(jù)需要，也可以在氮?dú)狻⒑?、氬氣?惰性氣體中加壓下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間可以為10分鐘~數(shù)天的范圍，但從抑制制造成本的，見點(diǎn)考慮，優(yōu)選在48小時(shí)以內(nèi)結(jié)束反應(yīng)，更優(yōu)選為10分鐘至24小時(shí)。
在酸的存在下使酰化劑作用于式(3)的化合物來(lái)制造式(4)的化合 物，可以進(jìn)一步通過結(jié)晶析出或懸濁洗滌來(lái)分離式(4)化合物的P-異頭 物。結(jié)晶析出操作中，將含有式(4)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物混懸在溶劑中， 加熱回流，將所得的溶液冷卻，例如冷卻至冰冷，過濾，從而得到結(jié) 晶。在懸濁洗滌操作中，將含有式(4)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物混懸在溶劑中， 攪拌后過濾從而得到結(jié)晶。作為結(jié)晶和懸濁洗滌中所用的溶劑，可以 是醇類或醚類或者水與它們的混合物，作為優(yōu)選的醇類溶劑為甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇；作為醚類溶劑優(yōu)選二乙基醚、二 異丙基醚、二正丙基醚、二正丁基醚、甲基異丙基瞇、甲基叔丁基醚、 乙基叔丁基醚、四氫呋喃、二嚅烷。
本發(fā)明的方法中使用的式(3)化合物的制造方法，沒有特別的限定， 例如可以在酸的存在下使式(1)的化合物與低級(jí)醇反應(yīng)來(lái)制造式(2)的化 合物，然后使由X-C1或X20(式中X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物 作用于上述制得的式(2)的化合物，從而制得式(3)的化合物，所述式(l) 為
(式中，R表示低級(jí)烷基。)。
上述反應(yīng)中使用的酸可以是弱酸或強(qiáng)酸，優(yōu)選強(qiáng)酸。酸可以是無(wú) 機(jī)酸(例如硫酸、鹽酸、硝酸等)或者有機(jī)酸(蟻酸、苯甲酸、曱磺酸、
所述式(2)為<formula>formula see original document page 15</formula>三氟曱磺酸、對(duì)曱苯磺酸等)，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸。作為酸，特別優(yōu)選使用硫 酸或鹽酸。
上述反應(yīng)中使用的酸的用量，相對(duì)于式(l)的化合物為0.001當(dāng)量至 IO當(dāng)量，從反應(yīng)時(shí)間的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為0.01當(dāng)量至5當(dāng)量，進(jìn)一步 優(yōu)選為0.05當(dāng)量至1當(dāng)量。
上述反應(yīng)中使用的低級(jí)醇，可以使用與式(2)中R所示的低級(jí)烷基 相對(duì)應(yīng)的低級(jí)醇，具體為具有碳原子數(shù)1~10的直鏈、支鏈或環(huán)狀的 烷基的醇。例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán) 己醇等，最優(yōu)選甲醇。
低級(jí)醇的用量，相對(duì)于式(l)的化合物為1倍量至100倍量，優(yōu)選 為1倍量至50倍量，進(jìn)一步優(yōu)選為l倍量至20倍量。
式(2)的化合物的合成反應(yīng)，例如可以將式(l)的化合物和低級(jí)醇加 入到燒瓶等容器中，向其中緩慢滴加酸(例如硫酸等)來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。只要 能進(jìn)行反應(yīng)則對(duì)反應(yīng)溫度沒有特別的限定，例如可以在0°C 50。C左右 下進(jìn)行反應(yīng)，也可以在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可以為IO分鐘~數(shù) 天的范圍，從抑制制造成本的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)結(jié)束反應(yīng)， 更優(yōu)選為IO分鐘至12小時(shí)。
然后，使 由X-C1或X20(式中X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物 作用于上述制得的式(2)的化合物，從而可制得式(3)的化合物。
作為由X-C1或X20(式中X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物，X 可以使用本說明書中上述的作為羥基的保護(hù)基的化合物。作為由X-C1 或X20(式中X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物的特別優(yōu)選的具體例， 可列舉苯曱酰氯、乙酸酐等。
由X-C1或XzO(式中X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物的用量， 相對(duì)于式(2)化合物的一個(gè)羥基，可以為1當(dāng)量以上，優(yōu)選為10當(dāng)量以 下，更優(yōu)選為5當(dāng)量以下。
式(3)的化合物的合成反應(yīng)，例如可以如下進(jìn)行當(dāng)X為苯甲?；?時(shí)，將式(2)的化合物和溶劑(例如甲苯、水等)、堿(例如氫氧化鈉等)、 相轉(zhuǎn)移催化劑(例如四正丁基溴化銨等)投入到容器中，在冰冷下冷卻 后，緩慢滴加由X-C1或X20(式中X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物 (例如苯甲酰氯等)，升溫進(jìn)行反應(yīng)。只要能進(jìn)行反應(yīng)則對(duì)反應(yīng)溫度沒有 特別的限定，例如可以在0°C 50。C左右下進(jìn)行反應(yīng)，也可以在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可以為10分鐘~數(shù)天的范圍，從抑制制造成本的 觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)結(jié)束反應(yīng)，更優(yōu)選為IO分鐘至12小時(shí)。
另外，式(3)的化合物的合成反應(yīng)，例如可以如下進(jìn)行當(dāng)X為乙 ?；鶗r(shí)，將式(2)的化合物和溶劑(例如乙酸、甲苯等)、堿(例如吡啶、 乙酸鈉、碳酸鈉等)投入到容器中，在冰冷溫度至50。C左右的溫度下， 加入由X-C1或X20(式中X表示羥基的保護(hù)基)表示的化合物(例如乙酸 酐等)，升溫進(jìn)行反應(yīng)。這時(shí)，還可以使用例如吡啶等堿作為溶劑。只 要能進(jìn)行反應(yīng)則對(duì)反應(yīng)溫度沒有特別的限定，例如可以在0°C~100°C 左右下進(jìn)行反應(yīng)，也可以在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可以為10分鐘~ 數(shù)天的范圍，從抑制制造成本的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)結(jié)束反應(yīng)， 更優(yōu)選為IO分鐘至12小時(shí)。
由本發(fā)明的方法制得的式(4)的化合物，通過將該化合物1位的-OZ 表示的基團(tuán)變換成其它的基團(tuán)，從而可以合成各種衍生物。
例如已知，使由本發(fā)明的方法制得的1-0-乙?；?2，3，5-三-0-?；?呋喃核糖的P-異頭物與特定的含氮雜環(huán)化合物進(jìn)行縮合，所得到的核 酸衍生物為顯示出抗病毒作用的生理活性物質(zhì)。例如已知，由1，2，3，5-四-O-乙?；?P-L-呋喃核糖與1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯的縮合物衍生得到 的核酸衍生物，即1-(2，3，5-三-0-乙?；鵡丄-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(carboxyamide》被稱為L(zhǎng)-Ribavirin或Levovirin， 可作為抗病 毒劑，例如可以采用以下的方法制造(參照專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)l、 2和6)。
在三氟甲磺酸或雙(對(duì)硝基苯基)-磷酸酯的存在下、減壓下，對(duì) 1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯以及1，2，3，5-四-0-乙?；?P-L-咬喃核糖進(jìn)行加 熱，將殘?jiān)鼜囊掖蓟驎醮贾兄亟Y(jié)晶，得到l-(2，3，5-三-0-乙?；?P-L-呋 喃核糖基)-l，2，4-三唑-3-羧酸甲酯。然后，將所得的l-(2，3，5-三-0-乙酰 基-P-L-呋喃核糖基)-1,2，4-三唑-3-羧酸甲酯在甲醇溶劑中，用氨處理 后，從乙醇中重結(jié)晶，得到l-(2，3，5-三-0-乙酰基-P-L-呋喃核糖基)-1，2,4-三唑-3-甲酰胺的粗產(chǎn)物。再次從乙醇水溶液中重結(jié)晶，得到高純 度的1-(2，3，5-三-0-乙?；?卩丄-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。<formula>formula see original document page 18</formula>
三氟甲磧酸.11(H20。C OAc 或
雙(對(duì)硝基苯基)_磷酸酯,160-165°(;. 2.從EtOH或MeOH重結(jié)晶
AC(
1. NH3/MeOH
2. 從EtOH重結(jié)晶
—OH
從EtOH水溶液' 重結(jié)晶
Levovilin
另外，例如，l-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯甲?；?P-L-呋喃核糖，由 于其采用日本特表平9-508394號(hào)公報(bào)等中記載的制造方法，經(jīng)4個(gè)工 序進(jìn)行衍生化，變換成3，5-二-0-苯甲?；?l-溴-2-脫氧-2-氟-P-阿拉伯 呋喃糖之后，進(jìn)一步與胸腺嘧啶縮合，進(jìn)行衍生化，可變換成作為抗 病毒藥有用的Clevudine，因此是作為醫(yī)農(nóng)藥中間體有用的化合物?！?br> 卜O
另外，例如1，2，3-三-0-乙?；?5-脫氧-P-D-呋喃核糖，由于其采用 Bioorganic&Medicinal Chemistry，1697(2000)等中記載的制備方法，使
:』
NH
之po
NHNa。<formula>formula see original document page 19</formula>
AHQOVCaH
.BSPO N一ONHO/」SH zao
1M用HMDS與5，-氟胞嘧啶縮合，進(jìn)行衍生化，可以變換成作為抗癌劑有 用的Capecitabine，因此是作為醫(yī)農(nóng)藥中間體有用的化合物。
<image>image see original document page 20</image>以下通過實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施 例的限定。實(shí)施例
以下的實(shí)施例Al和比較例Al為l-O-乙酰基-2，3，5-三-0-苯甲?；?-P-L-呋喃核糖的合成例。 實(shí)施例Al
(1) l-O-曱基-L-呋喃核糖的合成
向1000mL的燒瓶中加入L-核糖(20.0g， 132mmo1)、甲醇(226g)， 緩慢滴加溶解在曱醇(21.2g)中的濃硫酸(1.49g， 0.11當(dāng)量)。在室溫下反 應(yīng)5小時(shí)后，添加乙酸鈉(2.40g)中和，在減壓下濃縮。得到白色渾濁油 狀的粗品l-O-曱基-L-吹喃核糖31.18g。
'H—NMR(400MHz, D^-d): S (/3 -異頭物)3.38(s' 3H), 3.57-3.62(m, m), 3.7 6-3.80(m, 1H), 3.99-4.03(m, 2H), 4.13-4.16(m, 1H)' 4.89(d, J=1.0Hz， 1H) ("-異頭物)3.42(s, 3H), 3.63-3.75(m, 2H), 3.98-4.li(m, 3H), 4.98(d, J:4.5Hz' i
H)
(2) 2，3，5-三-0-苯曱?；?l-0-甲基-L-呋喃核糖的合成
向1L的燒瓶中加入上述(l)中合成的粗品l-O-甲基-L-呋喃核糖 31.18g以及甲苯(175mL)、 25wt.。/。氫氧化鈉水溶液(lllmL)、四正丁基 溴化銨(1.20g, 5摩爾％比)，冰冷下冷卻后，緩慢滴加苯曱酰氯(56.6mo1， 3.05當(dāng)量)，升溫至室溫進(jìn)行反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)體系再次冷卻至冰冷， 用甲苯(200ml)、 1N氯氧化鈉水溶液(100ml)稀釋，升溫至室溫后分離有 機(jī)層和水層。將有才幾層用1N氫氧化鈉水溶液(100ml)洗滌兩次，再用 3N鹽酸水溶液(200ml)洗滌，濃縮有機(jī)層。得到無(wú)色油狀液體的粗品
2，3，5-三-0-苯甲?；?l-0-甲基-L-吹喃核糖62.69g。
'H—NMR(400MHz, CDC1 —d): 5 (j3-異頭物)3.44(s, 3H)， 4.53-4.58(m' 1H)
3
,5.72-4.76(m， 2H), 5.19(s, 1H), 5.69-5.71(m, 1H), 5.73-5.76〈m, 7.32-7.62(m ,9H), 7.90-8. ll(m， 6H)
(a-異頭物)3.65(s， 3H), 4.53-4.76(m， 3H), 5.34-5.47(m' 2H)， 5.73-5.76(s, 1H), 7.32-7.72(m, 9H)， 7.89-7.95(m, 2H), 8.18-8.21(m, 4H)
(3) l-O-乙?；?2，3，5-三-0-苯曱酰基-P-L-吹喃核糖的合成
向1L的燒瓶中加入上述(2)中合成的粗品2，3，5-三-0-苯甲?；媗-O-曱基誦L-呋喃核糖62.69g中的59.40g,添加乙酸酐(31.2ml， 2.65 當(dāng)量)、乙酸(26.7ml， 3.73當(dāng)量)、吡啶(7.1ml， 0.8當(dāng)量)。冷卻至冰冷， 緩慢滴加濃硫酸(13.5ml， 2.03當(dāng)量)。反應(yīng)30分鐘后，緩慢滴加冷水 (200ml)，將結(jié)晶過濾，干燥所得的固體。得到淡黃色固體的粗品l-O-乙?；?2,3，5-三-0-苯甲?；?L-呋喃核糖69.83g。用HPLC進(jìn)行分析， 結(jié)果為l-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯甲酰基-L-呋喃核糖的a-異頭物和P-異頭物之比為4/96，作為P-異頭物的3個(gè)工序的連續(xù)反應(yīng)收率(一貫反応 収率)為84%。使該粗品l-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯曱?；?L-呋喃核糖 69.83g混懸在異丙醇(92ml)中，加熱回流l小時(shí)。將完全溶解的溶液冷 卻至冰冷，攪拌30分鐘后過濾，對(duì)所得的結(jié)晶進(jìn)行減壓干燥。從L-核糖以連續(xù)收率(一貫収率)75%得到l-O-乙?；?2，3,5-三-0-苯甲?；?br> -P-L-呋喃核糖，其為純度99%以上的白色結(jié)晶。
'H—畫R(400MHz， CDC1 —d): S (0-異頭物)2.00(s, 3H), 4.51-4.52(m， 1H
3
)，4.76-4.80(m, 2H)， 5.78-5.79(ra， 1H), 5.89-5.92(m， 1H)， 6.43(s, 1H), 7.32-7.59(m ，9H), 7.88-8.07(m, 6H)
比較例Al: l-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯甲酰基-P-L-呋喃核糖的合成 向100ml的燒瓶中加入按照Helvetica Chimica Acta 1959,(121)， 1171-1173p中記載的方法從L-核糖(1.0g， 6.66mmol)合成的粗品2，3，5-三-O-苯甲酰基-l-O-曱基-L-呋喃核糖5.37g，添加乙酸酐(3.73ml， 5.95 當(dāng)量)、乙酸(1.60ml， 2.80當(dāng)量)。冷卻至冰冷，緩慢滴加濃硫酸(530nl， 1.5當(dāng)量)。反應(yīng)30分鐘后，緩慢滴加冷水(50ml)，分離上層的水層， 對(duì)沉淀的半油狀固體進(jìn)行減壓干燥。得到為淡黃色油狀固體的粗品 l-0-乙?；?2,3，5-三-0-苯曱?；?L-呋喃核糖3.97g。用HPLC進(jìn)行分 析，結(jié)果粗品中的l-0-乙?；?2，3，5-三-0-苯曱酰基-L-呋喃核糖的a-異頭物和P-異頭物之比為35/65，作為(3-異頭物的3個(gè)工序的連續(xù)反應(yīng) 收率為56%。
'H—NMR(400MHz, CDC1 —d): S (/3 -異頭物)2.00(s, 3H), 4.5H,52(m, 1H
3
),4.76-4.80(m, 2H)' 5.78-5.79(m， 1H), 5.89-5.92(m, 1H), 6.43(s, 1H)， 7.32-7.59(m ，9H), 7.88-8.07(m, 6H)以下的實(shí)施例Bl、 B2、 B3和比較例Bl、 B2為1，2，3,5-四-0國(guó)乙酰 基-P-L-呋喃核糖的合成例。 實(shí)施例Bl
(1) 2，3，5-三-0-乙?；?l-0-甲基-L-呋喃核糖的合成
對(duì)500ml的四口燒瓶進(jìn)行氮置換，向其中加入L-核糖60.0g (400mmol)和曱醇300ml，在冰浴上冷卻至5X:,添加濃硫酸5.60g。然 后升溫至室溫，攪拌4小時(shí)后，添加乙酸鈉14.7g并攪拌30分鐘。在 減壓下從反應(yīng)混合物中蒸餾除去曱醇，加入乙酸120mol并減壓蒸餾除 去。通過NMR確認(rèn)不存在甲醇，相對(duì)于核糖衍生物殘留1.7當(dāng)量的乙 酸，將其直接供于下一工序。
向所得的反應(yīng)混合物中加入乙酸11.9g、乙酸酐151g，使得乙酸相 對(duì)于核糖衍生物為5當(dāng)量，升溫至IOO"C，攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫后， 加入甲苯150ml，減壓濃縮，重復(fù)向殘?jiān)屑尤爰妆?00ml并濃縮的操 作兩次。向所得的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?65ml和水150ml，用碳酸氫鈉 中和反應(yīng)混合物后，進(jìn)行分液。將有機(jī)層用飽和鹽水150ml洗滌后， 用無(wú)水疏酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮得到黃色漿狀物 113.2g。將其作為2，3，5-三-0-乙酰基-l-0-甲基-L-呋喃核糖的粗品，不
進(jìn)行精制直接供于下一工序。
(2) 1，2,3，5-四-0-乙?；?P-L-呋喃核糖的合成
對(duì)200ml的四口燒瓶進(jìn)行氮置換，向其中加入實(shí)施例Bl的(l)中得 到的2，3，5-三-0-乙?；?l-0-甲基-L-呋喃核糖11.32g(作為L(zhǎng)-核糖相當(dāng) 于40mmol)和二異丙基醚40ml，在冰浴上保持于0 ± 5*C以下，加入乙 酸酐8.17g(2.0當(dāng)量)、乙酸4.80(2.0當(dāng)量)和吡啶2.53g(0.8當(dāng)量)。 一邊 在冰浴上攪拌， 一邊在內(nèi)部溫度0土51C以下的條件下滴加濃硫酸 8.8g(2.2當(dāng)量)，在冰浴上攪拌3.5小時(shí)后，在冰箱中過夜，保持于5"C 以下。 一邊在冰浴上攪拌， 一邊添加乙酸鈉21.65g，在冰浴上攪拌30 分鐘。在室溫下加入乙酸乙酯120ml和飽和碳酸氫鈉水溶液直至水層 被中和，進(jìn)行分液。用乙酸乙酯120ml萃取水層，合并有機(jī)層，用飽 和碳酸氬鈉水溶液120ml、接著用飽和鹽水120ml洗滌兩次。將有機(jī)層 用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后，減壓濃縮。得到黃色油狀的 粗品1，2，3,5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖14.23g。用HPLC進(jìn)行分析，結(jié) 果粗品中含有1，2，3，5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖10.13g， a-異頭物和P-異頭物之比為7/93,從L-核糖制得P-異頭物的連續(xù)反應(yīng)收率為74%。 從該粗品1,2，3,5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖14.23g中，通過用乙醇進(jìn)行 結(jié)晶析出，從L-核糖以連續(xù)收率70%得到1，2，3，5-四-0-乙?；?P-L-呋 喃核糖8.86g，其為白色結(jié)晶。
'H-,R(400MHz, CDC1 ，TMS:0卯m): S (0-異頭物)2.08(s，3H) , 2.09(s,3H) , 2
3
.10(s，3H) , 2.13(s,3H) , 4.12-4.19(m,lH) , 4.30-4.40(m,2H) , 5.32-5.38(m,2H), 6.1 7(s,lH)卯m
實(shí)施例B2:
1，2，3，5-四-0-乙?；?p-L-吹喃核糖的合成
對(duì)100ml的四口燒瓶進(jìn)行氮置換，向其中加入實(shí)施例Bl的(l)中得 到的2，3，5-三-0乙酰基-l-0-曱基-L-呋喃核糖11.32g(作為L(zhǎng)-核糖相當(dāng) 于40mmol)和二異丙基醚20ml，在冰浴上保持于0 ± 5t:,加入乙酸酐 8.17g(2.0當(dāng)量)。 一邊在冰浴上攪拌， 一邊在內(nèi)部溫度0土5"C的條件下 滴加濃硫酸3.2g(0.8當(dāng)量)，在冰浴上攪拌3.5小時(shí)后，在冰箱中過夜， 保持于51C以下。 一邊在冰浴上攪拌， 一邊添加乙酸鈉7.87g，在冰浴 上攪拌30分鐘。在室溫下加入乙酸乙酯120ml和飽和碳酸氫鈉水溶液 直至水層被中和，進(jìn)行分液。用乙酸乙酯120ml萃取水層，合并有機(jī) 層，用飽和碳酸氫鈉水溶液120ml、接著用飽和鹽水120ml洗滌兩次。 將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后，減壓濃縮。得到黃 色油狀的粗品1，2，3,5-四-0-乙?；?L-呔喃核糖16.10g。用HPLC進(jìn)行 分析，結(jié)果粗品中含有1，2，3，5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖9.76g, a-異頭 物和P-異頭物之比為7/93，從L-核糖制得P-異頭物的連續(xù)反應(yīng)收率為 72%。
實(shí)施例B3:
1，2，3，5-四-0-乙酰基-l3-L-呋喃核糖的合成
對(duì)100ml的四口燒瓶進(jìn)行氮置換，以與實(shí)施例Bl的(l)同樣的方法， 加入從L-核糖以93.5%的收率得到的2,3，5-三-0-乙?；?l-0-甲基-L畫 呔喃核糖2.97g(純度98wt。/。:作為L(zhǎng)-核糖相當(dāng)于lOmmol)，加入乙酸酐 1.85ml(2.0當(dāng)量)、乙酸1.14ml(2.0當(dāng)量)和吡啶0.64m1(0.8當(dāng)量)。 一邊 在冰浴上攪拌， 一邊在內(nèi)部溫度0土51C的條件下滴加濃硫酸2.2g(2.2當(dāng)量)，升溫至室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后在冰浴上保持于o土5t:,加入
二異丙基醚10ml，在冰浴上攪拌4小時(shí)后，在冰箱中過夜，保持于5 t:以下。 一邊在冰浴上攪拌， 一邊添加乙酸鈉3.60g，在冰浴上攪拌30 分鐘。在室溫下加入乙酸乙酯30ml和飽和碳酸氫鈉水溶液直至水層被 中和，進(jìn)行分液。用乙酸乙酯30ml萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和碳 酸氫鈉水溶液20ml、接著用飽和鹽水20ml洗滌兩次。將有機(jī)層用無(wú)水 硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后，減壓濃縮。得到黃色油狀的粗品 1，2，3，5-四-0-乙?；?L-吹喃核糖3.67g。用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果粗品 中含有1，2，3，5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖2.63g， a-異頭物和P-異頭物之 比為6/94，從L-核糖制得P-異頭物的連續(xù)反應(yīng)收率為73%。
比較例Bl: 1，2，3,5-四-0-乙酰基-P-L-呋喃核糖的合成 在實(shí)施例Bl中，除了使用二分之一的量(作為L(zhǎng)-核糖相當(dāng)于 20mmo1)，且不加入二異丙基醚之外，與實(shí)施例Bl進(jìn)行同樣的操作。 得到黃色油狀的粗品1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖5.60g。用HPLC 進(jìn)行分析，結(jié)果粗品中含有1，2，3,5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖3.98g， a-異頭物和P-異頭物之比為21/79，從L-核糖制得P-異頭物的連續(xù)反應(yīng)收 率為49%。
比較例B2: 1,2，3，5-四-0-乙?；?p-L-呋喃核糖的合成 在實(shí)施例B2中，除了使用二分之一的量(作為L(zhǎng)-核糖相當(dāng)于 20mmo1),且不加入二異丙基醚之外，與實(shí)施例B2進(jìn)行同樣的操作。 得到黃色油狀的粗品1，2，3，5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖5.82g。用HPLC 進(jìn)行分析，結(jié)果粗品中含有1，2，3，5-四-0-乙?；?L-呋喃核糖2.82g， a-異頭物和P-異頭物之比為19/81，從L-核糖制得P-異頭物的連續(xù)反應(yīng)收 率為36%。
權(quán)利要求
1.一種制造方法，其特征在于，在酸的存在下使酰化劑作用于式(3)的化合物來(lái)制造式(4)的化合物的方法中，設(shè)定使?；瘎┳饔糜谑?3)的化合物時(shí)的反應(yīng)條件，以使所生成的式(4)的化合物中1位的立體構(gòu)型為β的化合物即β-異頭物析出，所述式(3)為式(3)中，X1和X2可以相同或不同，表示羥基的保護(hù)基；Y表示CH2OX3或CH3，X3表示羥基的保護(hù)基；R表示低級(jí)烷基，所述式(4)為式(4)中，X1和X2可以相同或不同，表示羥基的保護(hù)基；Y表示CH2OX3或CH3，X3表示羥基的保護(hù)基；Z表示?；?br> 2. 權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，進(jìn)行設(shè)定以使對(duì)于式(4) 的化合物中1位的立體構(gòu)型，a-異頭物和P-異頭物的生成比率，即a-異頭物p-異頭物為30 : 70~o : ioo。
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，通過調(diào)節(jié)酰化劑的用量和/ 或存在不良溶劑，從而使所生成的式(4)化合物中1位的立體構(gòu)型為P 的P-異頭物析出。
4. 權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，酸為強(qiáng)酸。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，酸為硫酸。
6. 權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)一步添加堿。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中，堿為有機(jī)堿。
8. 權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的方法，其中，酰化劑為乙酸或者乙酸酐或其混合物。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中，相對(duì)于式(3)化合物的用量，乙 酸酐的用量為3當(dāng)量以下；或者，相對(duì)于式(3)化合物的用量，乙酸的 用量為5當(dāng)量以下。
10. 權(quán)利要求3所述的方法，其中，不良溶劑為醚類溶劑、脂肪族 烴類溶劑、芳香族烴類溶劑中的任一種溶劑。
11. 權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使用式(3) 的化合物，所述式(3)的化合物可通過下述方法制得在酸的存在下使 式(1)的化合物與低級(jí)醇反應(yīng)來(lái)制造式(2)的化合物，然后使由X-C1或 X20表示的化合物作用于上述制得的式(2)的化合物，從而得到式(3)的 化合物，所述X表示羥基的保護(hù)基，所述式(l)為式(2)中，R表示低級(jí)烷基。
12. 權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的方法，其中包括通過對(duì)所生 成的式(4)化合物進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)晶析出，從而分離式(4)化合物的P-異頭 物。
13. 權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的方法，其中還包括將所生成 的式(4)化合物的1位的-OZ表示的基團(tuán)變換成其它基團(tuán)。所述式(2)為
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供高選擇性、高收率地、以適于工業(yè)的方法制造呋喃核糖衍生物的β-異頭物的方法。根據(jù)本發(fā)明，可提供呋喃核糖衍生物的制造方法，其特征在于，在2，3，5-三-O-酰基-1-O-烷基-呋喃核糖以及2，3-二-O-?；?1-O-烷基-5-脫氧呋喃核糖的乙酸水解反應(yīng)中，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)試劑的用量和/或使用不良溶劑，從而在所生成的呋喃糖衍生物中使β-異頭物析出。
文檔編號(hào)C07H15/04GK101595117SQ20078004520
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者中島泰子, 佐佐木智子, 興村信夫, 桂田學(xué) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Api