專利名稱：：作為抗病毒藥物的大環(huán)化合物的制作方法作為抗病毒藥物的大環(huán)化合物本發(fā)明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物、它們的合成方法以及它們治療或預(yù)防HCV感染的用途。丙型肝炎病毒(HCV)感染是大量感染個(gè)體的重要健康問題，它導(dǎo)致慢性肝病例如肝硬變和肝細(xì)胞癌，估計(jì)這些感染個(gè)體占全世界人口2-15%。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界感染個(gè)體超過17000萬人，每年至少3-4百萬人被感染。一旦感染，在約20%人群中病毒被清除，但HCV在其余人群的其后生命期中長期潛伏。10-20%慢性感染個(gè)體最終發(fā)展為破壞肝臟的肝硬變或癌癥。病毒疾病通過以下途徑腸胃外傳染污染的血液和血液制品、污染的針頭或性傳染；和由;陂感染母親或攜帶病毒的母親垂直傳染給她們的后代。目前治療HCV感染的方法是限于單獨(dú)使用重組干擾素-a或與核香類似物利巴韋林聯(lián)用的免疫療法，該方法的臨床益處有限。另外，還有尚未批準(zhǔn)的HCV疫苗。因此，迫切需要改進(jìn)的有效對抗慢性HCV感染的治療藥物。幾種病毒編碼的酶是公認(rèn)的治療性干預(yù)靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依賴RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端域，被認(rèn)為是主要的藥物靶，因?yàn)樗?fù)責(zé)在NS3/4A位點(diǎn)發(fā)生分子內(nèi)斷裂和負(fù)責(zé)在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接頭進(jìn)行下游分子間加工。以前的研究已鑒定出多種不同類型的肽，例如在美國專利申請US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中論述的六肽和三肽，它們表現(xiàn)出一定程度的NS3蛋白酶的抑制活性。本發(fā)明的目的是提供顯示抗HCVNS3蛋白酶活性的另外的化合物。顯示抗HCVNS3蛋白酶活性的大環(huán)化合物已在公布的國際專利申請WO2006/119061、WO2007/015855和WO2007/016441號(hào)(均屬M(fèi)erck&Co.,Inc.)中公開。因此在一個(gè)方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中m為1、2、3或4;n為0、1或2;R1為C02R6、CONR6S02R6或CONR6S02N(R6)2;112為H、Cw烷基、C2-6烯基或C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選被1-3個(gè)卣基取代；R3為CV6烷基、(CH2V3C3-8環(huán)烷基、(CH2)().3芳基或(CH2V3Het,所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代卣基、OR6、SR6、N(R6)2、d-6烷基、N02、CN、CF3、NR6S02R6、S02N(R6)2、NHC02R6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R6、C(0)R6或CON(R6)2;R4為氫、鹵基、羥基、C^烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2V3C3-S環(huán)烷基、(CH2)()-3芳基或Ci-6烷氧基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代囟基、OR6、SR6、N(R6)2、C卜6烷基、N02、CN、CF3NR6S02R6、S02N(R6)2、NHC02R6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R6、C(0)R6或CON(R6)2;R5為氫、鹵基、羥基、Cw烷基、d.6烷氧基、C.N、N02、C3-8環(huán)烷基、N(R6)2、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代1-8個(gè)鹵基、d—4烷基或N(R6)2;各W獨(dú)立為氫、Cw烷基或C3—8環(huán)烷基；Ra為氫或d—4烷基；或Ra和RS連接形成含l、2或3個(gè)N原子的5元-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被CM烷基取代；各W獨(dú)立為卣基、OR6、d—6烷基、CN、N02、CF3、OCF3、OCHF2、C02R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(0)R6、芳基或雜芳基；Z為鍵、-CH2-或CO;M為Cm亞烷基或Cm亞烯基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵基、C,—6烷基、(CH2V3CV8環(huán)烷基或(CH2)0-3芳基，且任選含O、N:R6、S、SO或S02;且B環(huán)為A環(huán)為吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(Io)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:其中wA1，，A、/!■i-uyy丄■、l、jin為0、1或2;R1為C02R6、C0NR6S02R6或CONR6S02N(R6)2;f為H、Cw烷基、C^6烯基或C3—s環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選被1-3個(gè)囟基取代；R3為Cu6烷基、(CH2)().3C3—8環(huán)烷基、(CH2V3芳基或(CH2)(wHet，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵基、OR6、SR6、N(R6)2、Cw烷基、N02、CN、CF3、NR6S02R6、S02N(R6)2、NHC02R6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R6、C(0)R6或CON(R6)2;R4為氬、CU6烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、(CH2)().3C3-8環(huán)烷基、(CH2)0_3芳基或Cw烷氧基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代卣基、OR6、S:R6、N(R6)2、d—6烷基、N02、CN、CF3NR6S02R6、S02N(R6)2、NHC02R6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R6、C(O)R6或CON(R6)2;R5為氫、鹵基、羥基、C卜6烷基、C^烷氧基、CN、N02、C3.8環(huán)烷基、N(R.6)2、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代1-8個(gè)鹵基、C小4烷基或N(R6)2;各W獨(dú)立為氫、CL6烷基或Qvs環(huán)烷基；Ra為氫或CM烷基；或Ra和RS連接形成含l、2或3個(gè)N原子的5元-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被C小4烷基取代；各W獨(dú)立為卣基、OR6、Cw烷基、CN、N02、CF3、OCF3、OCHF2、C02R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(0)R6、芳基或雜芳基；Z為鍵或OO;M:為Cm亞烷基或CVj2亞蜂基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代卣基、CV6烷基、(012)0_3(:3.8環(huán)烷基或(012)。_3芳基，且任選含O、NR6、S、SO或S02;且A環(huán)為吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基。19在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，m為l或2。優(yōu)選，m為l。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0和l。優(yōu)選，n為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為C02R6、CONR6S02R6或CON:R6S02N(R6)2，其中R6定義同前。優(yōu)選，R'為C02R6或CONR6S02R6,其中R6定義同前。更優(yōu)選，R1為C02H或CONHS02R6,其中W定義同前。尤其是，RJ為C02H或CONHS02-Qu8環(huán)烷基。更尤其是，R1為C02H或CONHS(VC3-6環(huán)烷基。最尤其是，R1為C02H或CONHS02-環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為Cl6坑基或<:2_6烯基。優(yōu)選，W為Cw烷基或C2.4烯基。更優(yōu)選，112為Cw烷基或-CH=CH2。最優(yōu)選，!^為乙基或-CH二CH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為Cw烷基或(CH2V3C;^環(huán)烷基，任選被卣基、0116或Cw烷基取代，其中W定義同前。優(yōu)選，113為Cw烷基或(012)().3(:3.8環(huán)烷基，任選被卣基取代。更優(yōu)選，Rs為c,4烷基或Qv6環(huán)烷基，任選被氟或氯取代。最優(yōu)選，W為曱基、丙基、丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，任選被氟取代。尤其是，W為曱基、異丙基、異丁基、CF3、環(huán)戊基或環(huán)己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為氫或Cw烷基。優(yōu)選，Ra為氬或甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和RS連接形成含1或2個(gè)N原子的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被CM烷基取代。優(yōu)選，Ra和W連接形成含1個(gè)N原子的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被CM烷基取代。更優(yōu)選，Ra和RS連接形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，任選被Cw烷基取代。最優(yōu)選，Ra和RS連接形成吡咯烷基環(huán)，任選被曱基取代。尤其是，Ra和113形成其中*表示與Ra連接的氮原子，**表示與R連接的碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4為氫、C,-6烷基、(CH2)Q.3C3—8環(huán)烷基、(CH2V3苯基或CV6烷氧基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵基，OR6、SR6、N(R6)2、Cu6烷基、N02或CN,其中R,定義同前。優(yōu)選，W為氫、C^烷基或C,-6烷氧基，任選被卣基或OW取代，其中R6定義同前。更優(yōu)選，R"為氫或d—6烷基，任選被卣基取代。最優(yōu)選，R"為氫或CM烷基，任選被氟或氯取代。尤其是，R"為氫或d—2烷基，任選被氟取代。合適的R"基團(tuán)的實(shí)例包括氫、甲基、CF3和CF2CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為氪、鹵基、羥基、C,-6烷基、Cw烷氧基、Q.s環(huán)烷基、芳基或雜芳基，任選被N(R、取代。優(yōu)選，W為氫、Cw烷基、C3—8環(huán)烷基、苯基或噻唑基，任選被NHW取代。更優(yōu)選，W為氫、C,-4烷基、苯基或噻唑基，其中噻唑基任選被N:H1^取代。最優(yōu)選，R.s為氫、苯基或當(dāng)RS不為氬時(shí)，優(yōu)選它與吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基部分的氮原子相鄰的碳原子連接。在另一個(gè)實(shí)施方案中，各W獨(dú)立為鹵基、OR6、CK6烷基、CF3、C02R6、CON(R6)2、COR6或NR6C(0)R6,其中W定義同前。優(yōu)選，各W獨(dú)立為卣基、OR6、CF3、C02R6或CONHR6，其中116定義同前。更優(yōu)選，各W獨(dú)立為氟、氯、Od-6烷基或CFs。最優(yōu)選，各W獨(dú)立為OCw烷基或CF3。尤其是，各W獨(dú)立為OC,.2烷基。最尤其是，W為曱氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)A為吡。定基或嘧咬基時(shí)，Z為鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)A為吡咯烷基時(shí)，Z為CO。優(yōu)選，Z與吡咯烷基部分的氮原子連接。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)B環(huán)為聯(lián)苯時(shí)，Z為-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M為C2-8亞烷基或C2—8亞烯基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代卣基、Cw烷基或C3—6環(huán)烷基，且任選含O。優(yōu)選，M為C^7亞烷基或C.4—7亞烯基，任選被氟、氯或Ci4烷基取代，且任選含O。更優(yōu)選，M為C5-7亞烷基或C5—7亞烯基，任選被氟或甲基取代，且任選含O。合適的.M基團(tuán)的實(shí)例包括亞戊基、亞己基、亞庚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A環(huán)為吡啶基或吡咯烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R1、R2、R3、R4和M同式(I)中相關(guān)定義。優(yōu)選，R"為C(0)NR6S02R6,其中116同式(1)中相關(guān)定義。更優(yōu)選，rvr,、、xrwsrvR6—JL^r6raA'rn^4曰紫々慕^r^'先.r1頭丄、ZV、7丄2基、？匿/、ji、N、1,j-j"~Z、Z-一、(JI,W"—"iS"7、VV(:(0，102-0(.6環(huán)烷基。尤其是，R'為C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選，112為<^6烯基。更優(yōu)選，112為-CH=CH2。優(yōu)選，W為CV6烷基或(CH2V3C3-8環(huán)烷基，任選被卣基取代。更優(yōu)選，W為Cm坑基或05.6環(huán)垸基，任選被氟或氯取代。最優(yōu)選，R3為CM烷基或C5—6環(huán)烷基，任選被氟取代。尤其是，R"為異丙基、環(huán)戊基或c:f3。優(yōu)選，R"為氫、卣基、羥基、Cw烷基、C]—6烷氧基、C^環(huán)烷基或苯基，任選被卣基或0116取代，其中W定義同前。更優(yōu)選，R"為氫、Cw烷基或C3.8環(huán)烷基，任選被卣基取代。最優(yōu)選，R"為氫或C,—4烷基，任選被氟或氯取代。尤其是，R"為氫或d-2烷基，任選被氟取代。更尤其是，R"為氫、曱基或CF3。優(yōu)選，M為0^2亞烷基或Qu2亞烯基，任選被卣基或C,—6烷基取代。更優(yōu)選，M為C4-8亞烷基或C4—8亞烯基，任選被氟或CM烷基取代。最優(yōu)選，M為C6-7亞烷基或C^亞烯基，任選被Cw烷基取代。尤其是，M為亞己基或在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1、R2、R3、R4和M同式(I)中相關(guān)定義。優(yōu)選，R1為C02R6或C(0)NR6S02R6,其中R6同式(I)中相關(guān)定義。更優(yōu)選，R1為C02R6ilC(0)NHS02R6，其中R6同式(I)中相關(guān)定義。最優(yōu)選，R'為C02H或C(0)NHS02-C3-6環(huán)烷基。尤其是，R1為C02H或C(0)NHS。2-環(huán)丙基。優(yōu)選，R2為CM烷基或C2—4烯基。更優(yōu)選，R2為C,.2烷基或-CH=CH2。最優(yōu)選，R2為乙基或-CH二CH2。優(yōu)選，.113為Cw烷基或(CH2V3C.V8環(huán)烷基，任選被卣基取代。更優(yōu)選，113為d.4烷基或Q5.6環(huán)烷基，任選被氟或氯取代。最優(yōu)選，R3為CM烷基或C5-6環(huán)烷基，任選被氟取代。尤其是，W為曱基、異丙基、異丁基、CF3、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選，Ra為氫或Q.2烷基。更優(yōu)選，R.a為氫或曱基。優(yōu)選，Ra和RS連接形成含1或2個(gè)N原子的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被CM烷基取代。更優(yōu)選，R"和RS速接形成含個(gè)N原子的5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被CM烷基取代。最優(yōu)選，Ra和R3連接形成吡咯烷基或哌咬基環(huán)，任選被d.2烷基取代。尤其是，Ra和R連接形成吡咯烷基環(huán)，任選被曱基取代。更尤其是，Ra和R"形成24其中*代表與Ra連接的氮原子，**代表與W連接的碳原子。優(yōu)選，R"為氫、卣基、羥基、Cw烷基、6烷氧基、C3-s環(huán)烷基或苯基，任選被卣基或0W取代，其中尺6定義同前。更優(yōu)選，R5為氫、Q.6烷基或C.3.8環(huán)烷基，任選被卣基取代。最優(yōu)選，R"為氫或CM烷基，任選被氟或氯取代。尤其是，W為氫或Ci.2烷基，任選被氟取代。更尤其是，114為氫、曱基、CF3或CF2C&。優(yōu)選，M為(32.8亞烷基或(:2.8亞烯基，任選被卣基或C-(,烷基取代。更優(yōu)選，M為C4，7亞烷基或Cu7亞烯基，任選被氟、氯或C,4烷基取代。最優(yōu)選，M為Cw亞烷基或Cw亞烯基，任選被氟或Q.2烷基取代。尤其是，M為亞戊基、亞己基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(Ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R2、R3、R4和M同式(I)中相關(guān)定義。優(yōu)選，R'為C(0)NR6802116,其中R^M司式(I)中相關(guān)定義。更優(yōu)選，R1為C(0)NHS02R6，其中R6同式(.I)中相關(guān)定義。最優(yōu)選，R1為C(0)NHSOrC3—6環(huán)烷基。尤其是，R1為C(0)NHS02-環(huán)丙基。優(yōu)選，R2為(^6烯基。更優(yōu)選，R2》-CH=CH2。優(yōu)選，.113為d-6烷基或(CH2V3Qv8環(huán)烷基，任選^皮卣基取代。更優(yōu)選，W為d.4烷基或C3.6環(huán)烷基。最優(yōu)選，R為C3-4烷基或Cs-6環(huán)烷基。尤其是，w為叔丁基或環(huán)己基。優(yōu)選，R"為氫或d—6烷基。更優(yōu)選，R"為氫或CM烷基。最優(yōu)選，W為氫或Ci.2烷基。尤其是，R"為氫。優(yōu)選，M為C2-8亞烷基或(pr)C2—8亞烯基，任選被卣基或d-6烷基取代。更優(yōu)選，M為C3-7亞烷基或C3.7亞烯基，任選被Q-4烷基取代。最優(yōu)選，M為C4-6亞烷基(alkenylene)或(:4-6亞烯基，任選凈皮Cw烷基取代。尤其是，M為亞戊基或在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(ld)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R、R2、R3、R4、R5、M和W同式(I)中相關(guān)定義。優(yōu)選，R1為C(0)NR6s02R6,其中Rf'同式(I)中相關(guān)定義。更優(yōu)選，R1為C(0)nhs02R6,其中R6同式(I)中相關(guān)定義。最優(yōu)選，R1為C(0)nhs02-C3-6環(huán)烷基。尤其是，R'為C(0)nhs02-環(huán)(cyco)丙基。優(yōu)選，112為(:2-6烯基。更優(yōu)選，R2為-CHK:H2。優(yōu)選，W為6烷基或(CH2)o—3C3—8環(huán)烷基，任選被卣基取代。更優(yōu)選，R為d—4烷基或C3-6環(huán)烷基。最優(yōu)選，W為(:3.4烷基或(:5-6環(huán)烷基。尤其是，w為環(huán)己基。優(yōu)選，R"為氫或d-6烷基。更優(yōu)選，R"為氫或Q-4烷基。最優(yōu)選，W為氫或d.2烷基。尤其是，114為氫。優(yōu)選，R's為氫、卣基、羥基、Q-6烷基、Cw烷氧基、(33.8環(huán)烷基、芳基或雜芳基。更優(yōu)選，RS為氫、C,-6烷基、C^環(huán)烷基或芳基。最優(yōu)選，R.S為氫、CV4烷基、(33.6環(huán)烷基或笨基。尤其是，115為氫、d.2烷基、Cs-6環(huán)烷基或苯基。更尤其是，RS為苯基。優(yōu)選，W為卣基、OR6、C"6烷基、CF3、c02R6、CON(R6)2、COR6或nr6c(o)r6,其中R6定義同前。更優(yōu)選，w為氟、氯、Od—6烷基、CF3、CC^d—6烷基或CONHd—6烷基。最優(yōu)選，W為氟、氯、OCM烷基或C&。尤其是，W為OQ々烷基。更尤其是，W為曱氧基。優(yōu)選，M為C;H2亞烷基或QM2亞烯基，任選被卣基或C,-6烷基取代。更優(yōu)選，M為<:4.8亞垸基或(:4.8亞烯基，任選被氟或Cw烷基取代。最優(yōu)選，M為0>.7亞烷基或(:6.7亞烯基，任選被c,.2烷基取代。尤其是，M為亞己基、亞庚基、J或/\.當(dāng)任何變量在式(I)或任何取代基中出現(xiàn)大于一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其所有其他出現(xiàn)時(shí)的定義。當(dāng)本文中使用時(shí)，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語"烷基"是指具有許多指定范圍碳原子的任何直鏈或支鏈烷基。因此，例如"Cw烷基"是指所有己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體，以及正-、異-、仲-和叔-丁基、正-和異-丙基、乙基和曱基。作為另一個(gè)實(shí)例，"C,-4烷基"是指正-、異_、仲—和叔-丁基、正-和異—丙基、乙基和曱基。術(shù)語"烷氧基"代表具有許多指定范圍碳原子并通過氧橋連接的任何直鏈或支鏈烷基。合適的烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、異-丁氧基和叔-丁氧基。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語"烯基"是指含至少一個(gè)雙鍵和具有許多指定范圍碳原子的任何直鏈或支鏈烷基，該雙4建可在沿鏈的任何點(diǎn)出現(xiàn)。當(dāng)合適時(shí)，E-和Z-型均包括在內(nèi)。合適的烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指任何具有許多指定范圍碳原子的環(huán)狀烷基環(huán)。合適的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語"亞烷基"和"亞烯基"分別是指當(dāng)它們?yōu)槎r(jià)即與兩個(gè)原子連接時(shí)的"烷基"和"烯基"。術(shù)語"卣素"或"卣基"表示氟、氯、溴和碘(或者分別稱為氟基、氯基、溴基和碘基)。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語"芳基"表示芳族碳環(huán)。合適的芳基的實(shí)例包括笨基和萘基。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語"Het"表示具有選自N、O和S的1_4個(gè)雜原子的5元-7元飽和或不飽和非芳族環(huán)。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語"雜芳基"表示含選自N、O和S的1-4個(gè)雜原子的5元-IO元雜芳環(huán)系統(tǒng)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡嗪基、嘧p定基、噠嗪基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和異喹啉基。除非明確說明相反以外，本文中引用的所有范圍也包括區(qū)間的兩個(gè)端點(diǎn)。例如，所述含"1-3個(gè)雜原子"的雜芳環(huán)表示可含1、2或3個(gè)九広工/wit"t、iy、"、/,J、Jwv"■-0當(dāng)將化合物或基團(tuán)表述為"任選取代的"時(shí)，可存在一個(gè)或多個(gè)取代基。另外，任選的取代基可與化合物或基團(tuán)連接，這些取代基可按多種方式直接或通過連接基團(tuán)取代，以下是連接基團(tuán)的實(shí)例:胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺(sulfonamide)、疏酰胺、亞砜、脲、硫脲和氨酯。在適當(dāng)時(shí)任選的取代基本身可被另一個(gè)取代基取代，后者可直接或通過連接基團(tuán)例如以上舉例說明的那些與前者連接。本發(fā)明范圍中的具體化合物包括在下文實(shí)施例和表中命名的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。對于藥用，式(I)化合物的鹽應(yīng)為無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。但是，其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。合適的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液混合形成它們，這些酸例如是鹽酸、富馬酸、對甲苯石黃酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、^"'檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或疏酸。胺基的鹽也可包括季銨鹽，其中氨基氮原子攜帶合適的有機(jī)基團(tuán)例如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物攜帶酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括金屬鹽例如;威金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；和堿土金屬鹽例如鈣或4美鹽?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如在鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中使產(chǎn)物的游離堿形式與1或多當(dāng)量的適當(dāng)酸反應(yīng)形成鹽；或在溶劑例如水中使產(chǎn)物的游離堿形式與1或多當(dāng)量的適當(dāng)S復(fù)應(yīng)，然后通過真空或凍干或在合適的離子交換樹脂上用另一種陰離子交換存在的鹽的陰離子形成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括以上式(I)化合物的前藥。一般而言，此類前藥應(yīng)是式(I)化合物的官能衍生物，該衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為需要的式(I)4匕合物。在例長口"DesignofProdrugs",ed.II.Bundgaard，Elsevier,1985中有關(guān)于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法的論述。前藥可以是需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物的生物活性物質(zhì)的無藥理活性的衍生物("母體藥物"或"母體分子")，該衍生物具有比母體藥物分子改善的釋放性質(zhì)。體內(nèi)轉(zhuǎn)化可以是例如茱些代謝過程例如羧酸、磷酸或硫酸的酯化學(xué)或酶水解或敏感官能團(tuán)的還原或氧化的結(jié)果。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式(I)化合物及其鹽的溶劑合物，例如水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括式(I)化合物的任何對映體、非對映體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體?？梢岳斫?，所有此類異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有式(Ie)中所示立體化學(xué)本發(fā)明還提供用于治療的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供以上定義的式(I:)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防人或動(dòng)物丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途。本發(fā)明的再一方面提供藥用組合物，該組合物含以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。組合物可以是任何合適的形式，取決于預(yù)定的給藥方法。它可以是例如30口服給藥的片劑、膠嚢劑或液體形式，或腸胃外給藥的溶液或混懸液形式。藥用組合物任選還包含一種或多種治療病毒感染的其它藥物，例如抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑例如a-、p-或y-干擾素。在再一方面，本發(fā)明提供抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治療或預(yù)防丙型肝炎病毒所致疾病的方法，該方法涉及給予患該病癥的人或動(dòng)物(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)患者治療或預(yù)防有效量的上述藥用組合物或定義同上的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。"有效量"表示足以51起患者益處或至少引起患者病癥變化的量。本文中使用的術(shù)語"患者"(患者本文中稱為病人)是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。化合物給予的劑量速度應(yīng)取決于多種因素，它們包括所用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長度、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速度、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重程度和接受治療的宿主。合適的劑量水平可為約0.02-5或10g/日，口服劑量可比該范圍高2-5倍。例如，可按10-50mg化合物/kg體重方案，每日給藥1-3次。通過常規(guī)試驗(yàn)可選擇適當(dāng)值。可將化合物單獨(dú)或與其它治療聯(lián)合同時(shí)或序貫給予。例如，可將它與有效量的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥物或疫苗聯(lián)合給予?？赏ㄟ^任何合適的途徑給予它，包括口服、靜脈內(nèi)、皮膚和皮下。可將它直接給予合適的部位，或按靶向特定部位例如某種類型的細(xì)月包的方式給予它。已知合適的靶向給藥方法。本發(fā)明的另一方面提供藥用組合物的制備方法，該方法涉及將至少一種定義同上的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體和/或與一種或多種其它治療或預(yù)防性活性藥物混合。31如上所述，本發(fā)明還涉及用本發(fā)明化合物與一種或多種治療藥物和藥用組合物聯(lián)合，抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV復(fù)制或預(yù)防或治療HCV感染的方法，所述組合物含本發(fā)明化合物和選自以下的一種或多種治療藥物HCV抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥物。具有抗HCV活性的此類治療藥物包括利巴韋林、左旋韋林、韋拉密仃、胸腺素a-l、干擾素-(3、干擾素-a、聚乙二醇化的干擾素-a(peg千擾素-a)、干擾素-a和利巴韋林聯(lián)合藥物、peg干擾素-a和利巴韋林聯(lián)合藥物、干擾素-a和左旋韋林聯(lián)合藥物，和peg干擾素-a和左旋韋林聯(lián)合藥物。干擾素-a包括重組干擾素-a2a(例如Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ的Roferon干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-a2a(PegasysTM)、干擾素-ct2b(例如ScheringCorp.，Kenilworth,NJ的名為干擾能的干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-cx2b(PeglntronTM)、重組共有序列千擾素(例如干擾素alphacon-l)和純化干擾素-a產(chǎn)品。Amgen的重組共有序列干擾素的商品名為Infergen。左旋韋林是利巴韋林的L-對映體，它顯示類似于利巴韋林的免疫調(diào)節(jié)活性。韋拉密仃是在WO01/60379(ICNPharmaceuticals)中公開的利巴韋林類似物的代表。按照本發(fā)明方法，可在療程中的不同時(shí)間，分別給予聯(lián)合藥物中的各組分，或以分離或單一聯(lián)合藥物形式同時(shí)給予各個(gè)組分。為治療HCV感染，也可將本發(fā)明化合物和HCVNS3絲氨酸蛋白酶抑制劑聯(lián)合給予。在WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、GB-2337262、WO02/48116、WO02/48172和美國專利6,323,180號(hào)中公開了HCVNS3蛋白酶抑制劑。利巴韋林、左旋韋林和韋拉密仃可通過抑制細(xì)胞內(nèi)酶肌苷一磷酸脫氳酶(IMPDH)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鳥嘌呤核苷池發(fā)揮其抗HCV作用。因此，IMPDH抑制表示發(fā)現(xiàn)HCV復(fù)制抑制劑的另一個(gè)有效靶。因此，也可將本發(fā)明化合物與以下IMPDH抑制劑聯(lián)合給予例如在WO97/41211和WO01/00622(Vertex)中公開的VX-497;例如在WO00/25780(Bristol-MyersSquibb)中公開的另一種IMPDH抑制劑；或麥考酚酸莫酯[參見A.C.AllisonandE.M.Eugui，顛ow,44(Suppl):165(1993)]。為治療HCV感染，也可將本發(fā)明化合物與抗病毒藥物金剛烷胺(l-氨基金剛烷)聯(lián)合給予[參見J.Kirschbaum,尸ra力/wDragSwfe.12:1-36(1983)]。本發(fā)明化合物也可與抗病毒2'-C-支鏈核糖核苷聯(lián)合治療HCV感染，在R.E.Harry-OTomi,etal"Og.CT亂62,1754-1759(1997);M.S.Wolfe,etal..r"raAW腦丄饑36:7611-7614(1995);美國專利3,480，613號(hào)；WO01/90121;WO01/92282;WO02/32920;WO04/002999;WO04/003000;和WO04/002422中公開了2'-C-支鏈核糖核苷。此類2'-C-支鏈核糖核苦包括2'-C-甲基-胞苷、2'-C-曱基-尿苷、2'-C-曱基-腺苷、2'-C-曱基-鳥苷和9-(2-C-曱基-3~0-呋喃核糖基)-2,6-二氨基嘌呤，和核糖C-2'、C-3'和C-5'羥基的相應(yīng)的氨基酸酯以及5'-磷酸酯衍生物的相應(yīng)的任選取代的環(huán)狀1,3-丙二醇酯。感染，這些核苷例如是在以下專利中公開的那些WO02/51425(MitsubishiPha腿Corp.);WO01/79246、WO02/32920和WO02/48165(Pharmasset,Ltd.);WO01/68663(ICNPharmaceuticals);WO99/43691;WO02/18404(Hoffmann-LaRoche);美國專利2002/0019363;WO02/100415;WO03/026589;WO03/026675;WO03/093290;美國專利2003/0236216;美國專利2004/0006007;WO04/011478;WO04/013300;美國專利2004/0063658;和WO04/028481。為治療HCV感染，本發(fā)明化合物也可與作為HCVNS5B聚合酶抑制劑的藥物聯(lián)合給予。可用作聯(lián)合療法的此類HCVNS5B聚合酶抑制劑包括在WO02/057287、美國專利6,777,395、WO02/057425、美國專利2004/0067901、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138和WO2004/007512中公開的那些抑制劑。其它此類HCV聚合酶抑制劑包括瓦洛他濱(NM-283;.ldenix)和2'-F-2'-p-甲基胞苷(還參見轉(zhuǎn)讓給Pharmasset，Ltd.的WO2005/003147)。本發(fā)明化合物也可與HCV聚合酶的非核苷抑制劑聯(lián)合治療HCV感染，這些非核香抑制劑例如是在以下專利中公開的那些抑制劑WO01/77091(Tularik,Inc.);WO01/47883(JapanTobacco,Inc.);WO02/04425(Boehringerlngelheim);WO02/06246、WO03/062211、WO2004/087714、WO2004/110442、WO2005/034941、WO2005/023819、WO2006/029912、WO2006/008556、WO2006/027628、GB2430621、WO2006/046(B0、WO2006/046039、WO2006/119975、WO2007/028789和WO2007/029029(均屬IstitutodiRicerchediBiologiaMolecolareP.AngelettiS.p.A.);WO02/20497;WO2005/016927(尤其是JTK003)和WO2005/080399(JapanTobacco,Inc.);WO2006/020082(Bristol-MyersSquibbCompany);和HCV-796(ViropharmaInc.)。本發(fā)明還提供式(I)化合物的制備方法。按照通用方法(a)，可通過使式(ii)酯與式(m)胺偶合，制備式(I)化合物(H)其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、M、W、Z和B環(huán)同式(I)中有關(guān)定義，Pi為C—6烷基例如曱基。先在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如在堿例如氬氧化鋰的存在下，在溶劑例如THF/水、MeOH:/水或二噁烷/水中)，將酯(II)水解得到游離酸。然后在偶合劑例如TBTU或HATU和堿例如二異丙基乙胺或三乙胺的存在下，在溶劑中便利地進(jìn)行偶合反應(yīng)。合適的溶劑包括DMF和二氯曱烷?？扇芜x使用脫水劑例如DMAP?？赏ㄟ^使式(IV)二烯分子內(nèi)環(huán)合，制備式(II)化合物，其中M具有范圍內(nèi)的4個(gè)或更多個(gè)石友原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵，其中n、R3、R4、R5、Ra、W、Z和B環(huán)同式(I)中有關(guān)定義，P1同式(II)中有關(guān)定義，M'為式(n)中M基團(tuán)的合適的前體部分，可在環(huán)合期間或之后，用所附流程和實(shí)施例中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法將M'轉(zhuǎn)化為M的相應(yīng)部分。在復(fù)分解催化劑例如Zhan催化劑[二氯(5-氯-2-異丙氧基亞芐基)(l,3-二曱基咪唑烷-2-亞基)釕]的存在下，優(yōu)選在升高的溫度或在微波照射下，在合適的溶劑例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，便利地進(jìn)行該反應(yīng)。可將得到的環(huán)雙^t氫化，得到另一個(gè)式(II)化合物。優(yōu)選在合適的催化劑例如披鈀碳的存在下，在合適的溶劑例如曱醇或曱醇/乙酸乙酯混合物中，進(jìn)行氫化。式(ll)、(III)和(IV)化合物在本領(lǐng)域中熟知，或可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法，用例如所附流程和實(shí)施例中所述方法或通過顯而易見的備選方法制備。合適方法的更多細(xì)節(jié)可在所附流程和實(shí)施例中找到。例如可用本領(lǐng)域中熟知的合成方法，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。因此，例如可優(yōu)選在合適的催化劑例如披鈀碳的存在下，在合適的溶劑例如曱醇/乙酸乙酯混合物中通過氫化，將其中M不飽和的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中M飽和的式(I)化合物。另外，可通過烷基化，由其中Ra為氫的式(I)化合物制備其中Ra為Cw烷基的式(I)化合物?？稍谌鯄A例如氰基硼氫化鈉和催化劑例如氯化鋅(II)的存在下，在合適的溶劑例如甲醇中進(jìn)行該反應(yīng)。烷基源為曱醛或CH3(CH2)0.2CHO。在任何所述合成順序期間，可能必需和/或需要保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在尸ratecriwGnw/wC^g",w'cCAem/W/j,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T.W.G'reene&P.G.M.Wuts,尸ratec"ve(7簡，？《(9rgam'ciS>"Aas7、，JohnWiley&Sons,第3版，1999中所述那些實(shí)現(xiàn)?？稍诜奖愕暮罄m(xù)階段，用本領(lǐng)域中已知方法將保護(hù)基團(tuán)除去。本發(fā)明化合物可用于抑制HCV蛋白酶(例如.HCVNS3蛋白酶)和預(yù)防或治療HCV引起的感染。例如，本發(fā)明化合物可用于治療疑似曾經(jīng)通過此類方式例如輸血、體液交換、叮咬、意外針刺或在手術(shù)期間暴露于患者血液而暴露于HCV后引起的HCV感染。本發(fā)明化合物可用于制備和進(jìn)行抗病毒化合物的篩選測定。例如，本發(fā)明化合物可用于分離酶突變體，它們是篩選更強(qiáng)抗病毒化合物的優(yōu)良工具。另外，例如通過竟?fàn)幮砸种?，本發(fā)明化合物可用于確定或測定其它抗病毒藥物與HCV蛋白酶的結(jié)合位點(diǎn)。因此，本發(fā)明化合物是即將銷售的用于這些目的的商品?？捎帽绢I(lǐng)域中已知測定方法，測試本發(fā)明化合物的HCVNS3蛋白酶抑制活性。一種這樣的測定方法是如下所述HCVNS3蛋白酶時(shí)間分辨熒光CTR.F)測定法HCVNS3蛋白酶時(shí)間分辨熒光(TRF)測定法36在100(il終體積含50m.MHEPES,pH7.5,150mMNaCl,15°/0甘油，0.15%TritonX-100,10mMDTT和0.1%PEG8000的測定緩沖液中，測定NS3蛋白酶TRF。將NS3蛋白酶與各種濃度的抑制劑預(yù)溫育10-30分鐘。用于測定的肽底物是Ac-C(Eu)-DDMEE陽Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2,其中Eu是銪標(biāo)記基團(tuán)，Abu是l-氨基丁酸，它將酯鍵與2-羥基丙酸(X)連接。通過NS3蛋白酶活性使肽水解造成熒光團(tuán)與猝滅劑分離，導(dǎo)致熒光增加。通過加入TRF肽底物(終濃度50-100nM)引發(fā)蛋白酶活性。在室溫下保持小時(shí)后，用100)Li500mMMES，pH5.5將反應(yīng)猝滅。在激發(fā)波長340nm及發(fā)射波長615nm下，并且延遲50-400(is,用VictorV2或Fusion10-30的信號(hào)與背景比率，選擇不同酶形式的試驗(yàn)濃度。用4參數(shù)擬合得到抑制常數(shù)。在例如國際專利公布WO2005/046712中，有關(guān)于此類測定的其它實(shí)例?？捎米鱄CVNS3蛋白酶抑制劑的化合物的Ki小于50,更優(yōu)選小于10(iM,最優(yōu)選小于1(iM,尤其小于100nM，更尤其小于50nM。以下流程和實(shí)施例用于說明本發(fā)明及其實(shí)踐。在BrukerAM系列分光計(jì)上記錄NMR譜，儀器的操作(報(bào)道)頻率為300-600MHz。按相對于四曱基^:烷的百萬分?jǐn)?shù)(ppm)的化學(xué)位移(S)，記錄響應(yīng)非可交換質(zhì)子(和其中信號(hào)可視的可交換質(zhì)子)的信號(hào)，用殘余溶劑峰作對照，進(jìn)行測量。將信號(hào)按順序列表多重性(s,單峰；d,雙峰；t，三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,寬峰及其組合)；偶合常數(shù)(多個(gè))按赫茲(Hz)計(jì)；質(zhì)子數(shù)。在PerkinElmerAPI100或WatersMicroMassZQ上得到質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)，儀器按負(fù)(ES-)或正(ES+)離子化模式運(yùn)行，以質(zhì)量與電荷的比率(m/z)報(bào)道結(jié)果。在WatersMicromassSystem上進(jìn)行制備規(guī)模的HPLC分離，該系統(tǒng)配備2525泵模塊、MicromassZMD檢測器和2767收集模塊，使用FractionLinx軟件或Shimadzu制備系統(tǒng)。以下縮寫用于實(shí)施例、流程和表^f各AcOH:乙酸二噁烷1,4-二嗯烷DIPEA或JPr2NEt:二異丙基乙胺DCE:1，2-二氯乙烷DCM:二氯曱烷DMAP:4-二曱基氨基吡啶DMF:N,N-二曱基曱酰胺DMSO:二曱基亞砜EDC:l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺Et20:乙醚EtOAc:乙酸乙酯eq.:當(dāng)量h:小時(shí)HATU:六氟磷酸0-(7-氮雜笨并三唑-1-基)-WA(iV',iV'-四曱基脲鏡MeCN:乙腈MeOH:曱醇min:分鐘MS:質(zhì)譜MTBE:叔丁基曱基醚PCC:氯鉻酸吡"定鏡PE:石油醚30/60quant.:定量RP-HPLC:反相高效液相色譜RP-MS-HPLC:質(zhì)譜引導(dǎo)的反相高效液相色語RT:sat.aq.:TBTU:TEA:TIIF:'、曰至勝々包和水溶液四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N，N,N'，N'-四甲基脲鏡三乙胺四氬吹喃流程1-R3。、CF340JMg,Et20"11555^^^/^，「，Et20,0°C2)分離非對映體CF341a(2S,1'R或S)CF341b(2S,1'R或S)THF-H2QCF3R347(a或b)化合物1:(5/，75;i05"，12/或5)-N-((l/,25)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7，9，10,ll，12,13，14,15，16，17,18-十二氫-lII，5H-2，22:5，8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺歩驟l:(4SV4-異丙基-2-(三氟甲基)-1,3-噁唑烷40(113=異丙基)按Ogaw'c丄欲ero2004,641中所述制備，得到卩惡唑烷40,為7:3的非對映體混合物。歩驟2:(25V3-甲基-2"「(lA或5Vl-(三氟甲基)庚-6-烯-l-基l氨基)丁-1-醇413(113=異丙基)將少量(3M)6-溴己-l-烯的無水Et20溶液滴加到鎂屑(1當(dāng)量)中。加入少量碘晶體，然后加入剩余溴化物溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至-78"C，滴加(4S)-4-異丙基-2-(三氟曱基)-l,3-噁唑烷40(1當(dāng)量)的Et20(3M)溶液。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌lh，然后用HC1水溶液(1N)猝滅。加入NaOH水溶液(lN)至pH-7。將兩液層分離，將水層用鹽水稀釋，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠閃層析(5:95-20:80EtOAc/PE梯度)純化，得到標(biāo)題化合物，為兩種非對映體的混合物(50%),使該混合物通過RP-HPLC(固定相WatersSymmetryprep.C18柱，719x300mm,流動(dòng)相；含0.1。/。TFA的:MeCN/H2O)分離。將含需要的作為純非對映體的化合物的流分合并，凍干，得到41a(第二洗脫流分)和4:1b(第一洗脫流分)(67%,41a:41b=1:0.14)。41a)'HNMR(300MHz,CDC13，300K)S5.75(ddt,J17.0，10.2，6.7,IH)，5.47-5.17(bs，1H),5.06誦4.卯2H),3.96-3.70(m，3H),3.24-3.09(m,1H)2.13-1.74(m，5H),1.60-1.34(叫4H),1.07(d，J6.9,3H),1.01(d,J6.9，3H).MS(ES十)w/z268(M+H)+.歩驟3:gSV3-甲基-2-!「(lW或&-1-(三氟曱基)庚-6-烯-1-基1氨基}丁酸423(議3=異丙基)向冷卻至(TC的(0.13M)(25)-3-曱基-2-([l-(三氟曱基)庚-6-烯-1-基]氨基}丁-1-醇413的丙酮溶液中加入Jones試劑(8N)(5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌過夜，然后用水稀釋，在室溫下攪拌20分鐘。加入NaOH水溶液(lN)使達(dá)到pH=5，將混合物用CH2Cl2萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z2.82(M+H)+。歩驟4:N-「(li或^-l-(三氟甲基)庚-6-烯-l-基l-L-異戊氨酰4-{「〖4-乙烯基-1.3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基1氣基}丄-脯氨酸甲酯443(!13=異丙基)攪拌下，向(25)-3-曱基-2-{[(17或6>1-(三氟甲基)庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸42a在CH2C12(0.09M)中的混合物加入/Pr2EtN(2.4當(dāng)量)、TBTU(1.2當(dāng)量)，5分鐘后，再加入(2&4/)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基》氯化吡咯烷翁t43(1.當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入HC1水溶液(1N),將有機(jī)層分離，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾。減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?jīng)硅膠閃層析(EtOAc/PE梯度5:95-15:85)純化，得到化合物44a,為白色泡沫狀物(24%,兩步后收率)。MS(ES+)m/z580(M+H)+。歩驟5:(5凡7S,10&12A或&17￡>10-異丙基-3.9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10,1丄12,13,14,15,16-十氫-1//,5界2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酸甲酯45a(R3=異丙基)將Zhan催化劑1(0.15當(dāng)量)力。入N-[l-(三氟甲基)庚-6-埽-l-基]-L-異戊氨酰-(収)-4-{[(4-乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸曱酯44a的DCE(0.016M)溶液，將混合物回流45分鐘。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)瑲堅(jiān)糜诤罄m(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z552(M+H)+。41步驟6:(5凡75U(XS,12i或^-10-異丙基-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10、lU2,i3,14,15,i6,17,18-十二氫-1//,5//-2,22:5,8-二曱橋fJt條在ii在t7:一4-R:"1..—田田通S/1Ao=尿而復(fù)、在氫氣氛下，將10%把/碳(20%w/w)和(5i,7&10&12A或&17￡>10-異丙基-3,9-二氧代-12-(三氟曱基)-6，7,9,10,11,12，13,14,15,16-十氬-1//,5//畫2,22:5,8-二曱橋-4,2,8，ll-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酸曱酯45a在曱醇(0.035M)中的混合物攪拌過夜。使固體通過硅藻土過濾，將得到的溶液減壓蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠閃層析(l:9-3:7EtOAc/PE梯度)純化，得到化合物46a，為白色泡沫狀物(70%,兩步合計(jì))。MS(ES+)m/z554(M+H)+.歩驟7:(5凡7S,10&12i或5V10-異丙基-3.9-二氣代-12-(三氟曱基)-6,7,9'10，ll,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-lJ7,5/Z-2,22:5,8-二甲橋-4,2，8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酸473(議3=異丙基)攪拌下，將氫氧化鋰(3當(dāng)量)加入(5凡7&10&12i或5)-10-異丙基-3,9-二氧代-12-(三氟曱基)-6,7,9,10,11,12,3,14,15,16,17,18-十二氫-1//,5〃-2,22:5,8-二曱橋-4,2，8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酸曱酯46a在THF和水(2Av/v,0.01M)中的混合物，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入HC1水溶液(1N)使達(dá)到pH=6,將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層分離，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物47a,粗產(chǎn)物用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z540(M+H)+.歩驟8:(5凡75U0S,12i或5)-N-((1凡2A-1-爪環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基V10-異丙基-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10,ll,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1/7,5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氣雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺1攪拌下，向(5凡7&1(^)-10-異丙基-3,9-二氧代-12-(三氟曱基)-6,7,9,10,11,12,13，14,15,16，17,18-十二氫畫li/,5界2，22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酸47a在CH2C12(5mM)中的混合物加入"Pr2EtN(2.4當(dāng)量)、TBTU(1.2當(dāng)量)，5分鐘后再加入(1凡25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基氯化銨48(按WO03/099274中所述制備)(1.2當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用HC1水溶液(1N)、飽和NaHC03水溶液和鹽水萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾。減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)苡贒MSO,通過RP-HPLC(固定相；SymmetryC18柱，7(tim,19x300mm，流動(dòng)相；用0.1。/。TFA緩沖的MeCN/H2())純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到化合物],為白色粉末(34%)。NMR(600MHz,DMSO-d^,300K)S10.57(s，1H),9.22(s,1H),7.24(t,J7.5,1H),7.18(d,J7.5,1H),7.11(d,J7.5,1H),5.68(ddd,J17.2,10.0,9.6，1H),5.42(bt,1H)，5.28(dd,J17.2,1.5，1H),5.12(dd,J10.4,1.7,1H)，4.67-4.56(m,4H),4.40(dd,J11.0,6.5,1H),3.96(d,J10.3,1H),3.76(dd,J11.7,3.1,1H),3.31(d，J6.3,1H),2.92-2.86(叫1H),2.92-2.30(m，1H),2.55-2.50(被殘余DMSO部分掩蓋，1H),2.47-2.40(叫1H),2.22(dd,J3.8,6.4,1H)，2.16(q,J8.8,1H),2.09-2.02(叫1H),1.79-1.71(叫2H),1.57-1.46(叫3H),1.44-1.18(叫8H),1.13-1.07(n、1H),1.06-0.98(m,3H)，0.91(d,J6.6,3H)，0.83(d,J6.6,3H).13CNMR(600MHz,DMSO-d6，300K)5174.08,172.16,169.17,152.92,137.09，136.23,135.00,133.37，127.93,127.57，126.04,120.32,117.87,73.50,64.83,59.03,58.87,53.23,52.12,50.67,40.79,34.59，33.81,31.42,31.17,30.74,28.卯,28.48,26.43,26.02，23.47,22.76,19.09,17.93，5.73,5.36.MS(ES"w/z752(M+H)+.流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>流程6MeMgd,THF,0C63a(12R或S)第一洗脫流分CH3R3CF3COCr63b(12R或S)第二洗脫流分LiOHH20,MeOH-H20,40COMeCH3R3CF3COCT64(a或b)LiOHH20,MeOH-H20,40CCH3R3HCIO"V<]h2nJ^n'h(》CH3R3OHCH3R3CF3COO.65(a或b)化合物10和25:4610)(5及，7&105;i27或5)-N-((l及，25)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-12-曱基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11,12，13，14,15，16,17,18-十二氬-1仏5//-2，22:5，8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺25)(5/，75;i(KS;i2i或5)-10-環(huán)己基-N-((lR,2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基I羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-甲基-3,9-二氧代-6，7，9，10,11，12，13,14,15,16,17，18-十二氫-1仏5^-2，22:5,8-二曱橋-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺步驟l:N-甲氣基-N-曱基庚-6-烯酰胺58在].5h內(nèi)，攪拌下，按少量分批，將EDC當(dāng)量)加入庚-6-烯酸、甲氧基(曱基)氯化銨(U當(dāng)量)和DMAP(l.l當(dāng)量)在CH2Cl2(0.2M)中的混合物。14h后，將混合物用CH2Cl2稀釋，然后依次用鹽酸(1M)、NaOH:(1M)、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。將溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(97%)，為無色油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13,300K)S5.87-5.75(叫1H),5.01(d,J17.1,1H),4.95(d,J10.1,1H)，3.68(s,3H),3.18(s,3H),2.48-2.36(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.71-1.60(叫2H),L50-1.40(叫2H).步驟2:辛-7-烯-2-酮59在0。C下，攪拌下，將甲基溴化鎂(3M的乙醚溶液，3當(dāng)量)滴加到W-甲氧基-iV-甲基庚-6-烯酰胺58在THF(0.1M)中的混合物。在0。C下攪拌lh后，將混合物傾入飽和NH4C1水溶液，用EtOAc稀釋。將水層再用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。在30毫巴下，將溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(96%)，為無色油狀物。'H麗R(400MHz,CDC13,300K)55.81(ddt，J17.1,10.3,6.7,1H)，5.02(dd,J17.1,1.5，1H),4.97(d，J10.3,1H),2.46-2.43(叫2H)，2.15(s，3H),2.10-2.05(m,2H),1.65-1.572H),1.45-1.372H).歩驟3:aSV3-曱基-2-H(lS和尺)-1-甲基庚-6-烯-1-基l氨基!丁酸甲酉旨60(R3=/Pr)將NaCNBH:;(1.2當(dāng)量)和ZnCl2(0.6當(dāng)量)的曱醇(0.3M,相對于NaCNBH;O溶液滴加到L-纈氨酸曱酯鹽酸鹽(l.l當(dāng)量)和辛-7-烯-2-酉同59的曱醇(0.5M)溶液中。攪拌2天后，將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，使殘?jiān)贑H2Cl2和飽和NalIC03水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(57%)，為無色油狀物。MS(ES+)m/z242(M+H)+。步驟3:(2S)-環(huán)己基-mii和5Vl-甲基庚-6-烯-1-基1氨基}乙酸甲酉旨60(R3=cHex)將NaCNBH3(1.2當(dāng)量)和ZnCl2(0.6當(dāng)量)的曱醇(0.2M,相對于NaCNBH3)溶液滴加到(15)-l-環(huán)己基-2-曱氧基-2-氧代乙基氯化銨(U當(dāng)量)和辛-7-烯-2-酮59的曱醇(0.05M)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，使殘?jiān)贑H2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機(jī)層千燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)。標(biāo)題化合物(得到比例為7:2的兩種非對映體混合物)用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z282(M+H)十.步驟4:(2S)-3-曱基-2-化lS和1/)-1-曱基庚-6-烯-1-基1氨基}丁酸61(R3=f'Pr)攪拌下，將氫氧化鋰一水合物(3.3當(dāng)量)力口入(2S)-3-曱基-2-([(lS和/)-1-甲基庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸曱酯60在MeOH和水(3Av/v,0.03M)中的混合物，將混合物攪拌回流。22h后，將它冷卻至室溫，將MeOH減壓蒸發(fā)。加入INHC1至pH=5，將水相用012(:12萃取。將有機(jī)層千燥(Na2S04)，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(65%)，為白色固體。MS(ES')m/z228(M+H)+.48步驟4:氯化OR和5VN-「(5V羧基(環(huán)己基)曱基l辛-7-烯-2-銨61(R3=(Hex)攪拌下，將氫氧化鋰一水合物(4當(dāng)量)力口入(2S)-環(huán)己基-([(li和A-l-曱基庚-6-烯-l-基)氨基]乙酸曱酯60在THF和水(3/2v/v,0.1M)中的混合物，將混合物攪拌回流。30h后，將混合物冷卻至室溫，將THF減壓蒸發(fā)。加入INHC1至pH=5,將水相用EtOAc萃取。將HC1(4N)的二噁烷(2當(dāng)量)溶液加入有機(jī)層。經(jīng)Na2S04干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為非對映體混合物，該化合物用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z268(M+H)+.步驟5:(2i和5)-N-m5)-l-r(gS,4i)-2-(曱氧基羰基)-4-(f(4-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基l氣基H匕咯烷-l-基)羰基卜2-甲基丙基}辛-7-烯-2-銨三氟乙酸鹽62fR3=/Pr)攪拌下，依次將z'-Pr2EtN(4當(dāng)量)、TBTU(1.2當(dāng)量)加入(2S)-3-甲基-2-{[(15"和LR)-l-甲基庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸61和(2&4R)-2-(甲氧基羰基)-4-([(4-乙烯基-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷輸43(1當(dāng)量)在CH2Cl2(0.03M)中的混合物，將混合物在室溫下攪拌。3.5h后，加入飽和NaHC03水溶液，將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)。減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)偃苡贒MSO，通過RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，7pm,19x300mm,流動(dòng)相用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(76%)。MS(ES+)m/z526(M+H)十.步驟5:(3凡55)-1-{(2界2-環(huán)己基-2-「(11^和"-1-甲基庚-6-烯-1-基)氨基1乙?；?-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1,3-二氫-2//-異口引哚-2-甲酸酯62(R3=cHex)攪拌下，依次將z'-Pr2EtN(5當(dāng)量)、TBTU(1.2當(dāng)量)加入氯化(2尺和》-N-[(6)-羧基(環(huán)己基)曱基]辛-7-烯-2-銨61和(2&47)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氧基)氯化吡咯烷翁,43(1當(dāng)量)在CH2C12(0.03M)中的混合物，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和NaHC03水溶液，將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)。減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，?jīng)硅膠閃層析(EtOAc/PE+0.05%TEA梯度10\90-35\65)純化，得到標(biāo)題化合物，為兩種非對映體混合物(45%,三步合計(jì))。MS(ES+)m/z566(M+H)+.步驟6:(5凡7&10S，12i或&17￡>10-異丙基~7-(甲氧基羰基V12-曱基-3,9-二氧代-6,7，9,10,lU2,13,14J5,16-十氫-l//,5//-2、22:5、8-二甲橋-4,2,8,ll-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-ll-翁t三氟乙酸鹽63a(R3=/Pr)將Zhan催化劑I(0.2當(dāng)量)加入(2W和5)-N-((15)-1-[((2&4A)-2-(曱氧基羰基)-4-([(4-乙烯基-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)叛基]氧基)吡咯烷-1-基)羰基]-2-曱基丙基}辛-7-烯-2-銨三氟乙酸鹽62的CH2C12(0.016M)溶液中，在微波照射下，將混合物在IO(TC下加熱40分鐘。將不溶解的物質(zhì)濾除，將得到的溶液減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)偃苡贒MSO,經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，7]Lim,19x300mm,流動(dòng)相；用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20;標(biāo)題化合物63a是第一個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體)純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(37%)。MS(ES+)ni/z498(M+H)+.步驟6:(5凡75U06U2W或5>10-環(huán)己基-7-(曱氧基碳基)-12-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氫-1//,5//-2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-ll-鏡三氟乙酸鹽63a(R3=d.Iex)將Zhan催化劑I(0.2當(dāng)量)加入(3凡55>1-{(25>2-環(huán)己基-2-[((1/和5>1-曱基庚-6-烯-1-基)氨基]乙?；鶀-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-l,3-二氫-2i7-異吲哚-2-曱酸酯62的CH2C12(0.02M)溶液中，在微波照射下，將混合物在100。C下加熱40分鐘。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)肈MSO再溶解，經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，7,,19x300mm，流動(dòng)相用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。標(biāo)題化合物63a是第一個(gè)洗脫的非對映異構(gòu)體。將含純化合物的流分合并，凍千，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(31%)。63a)NMR(300MHz,DMSO-d6，300K)58.60(brs,2H)，7.35-7.15(m,3H),6.27(d,J16.4,1H,)，6.07(dt,J15.8,5.7，1H),5.42(brs,1H),4.89-4.54(m，4H)，4.46(d，J14.8，1H)，4.40-4.31(m,1H),4.26(d,J12.2，1H),3.76-3.60(叫4H),2.95-2.77(叫1H)，2.47-2.40(被殘余DMSO部分掩蓋，1H)，2.30-2.03(m^3H)，2.01-1.71(叫6H),1.70-0.97(叫14H).MS(ES"附々538(M+H)+.歩驟7:(5凡7&10幻2尺或6V10-異丙基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12，13,14,15,16,17,18-十二氫-1//、57/-2,22:5，8-二甲橋-4、2,8,ll-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-ll-鏡三氟乙酸鹽64a(R3=在氪氣氛下，將披鈀碳(10%Pd,20%(重量》和(5凡7&10&12i或&17￡>10-異丙基-7-(曱氧基羰基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7，9,10,1,12,13，4,15,16-十氫-//，5樂2,22:5,8-二曱橋-4,2,8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽63a在MeOH(5mM)中的混合物攪拌。2h后，通過硅藻土將固體濾除，將得到的溶液減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(67%),為淺棕色油狀物。MS(ES+)m/z500(M+H)+.步驟7:(5i,7&l(XS,12W或A-10-環(huán)己基-7-(曱氧基羰基V12-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10丄1,12,13,14,15,]6,17,18隱十二氫-1//,5//-2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,ll-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-ll-鏡三氟乙酸鹽64a(R3=c.Hex~)在氬氣氛下，將披4巴碳(10%Pd，20%(重量))和(5/,7&10&12W或5>10-環(huán)己基-7-(甲氧基羰基)-12-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11，12,13,14,15,16-十氬-1//，5//-2，22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-ll-鐠三氟乙酸鹽63a在曱醇(0.013M)中的混合物攪拌。3h后，通過硅藻土將固體濾除，將得到的溶液減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(88%)，為淺棕色油狀物。MS(ES+)m/z540(M+H)+.歩驟8:(5凡7-SU0&12/或6V7-羧基-10-異丙基-12-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10,]1,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1//,5樂2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽65a(R3=/Pr)攪拌下，將氳氧化鋰一水合物(12當(dāng)量)加入(57,7&10&127或5)-10-異丙基-7-(甲氧基羰基)-12-曱基-3,9-二氧代-6，7，9，10,il，12，13,14,15，16,17，18-十二氫哉5界2，22:5，8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽64a在MeOH和水(3/1v/v，O.OIM)中的混合物，將混合物在4(TC下攪拌。6h后,將混合物冷卻。加入TFA至pH二l,將混合物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)肈MSO再溶解，經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，519x100mm,流動(dòng)相；用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物65a,為白色粉末(57%)。MS(ES+)m/z486(M+H)+.步驟8:(5凡7&10&12/或6V7-羧基-10-環(huán)己基-12-曱基-3.9-二氧代-6，7，9,10,11,12,13,14,15,16，17，18-十二氫-1//,5界2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11~苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-輸三氟乙酸鹽65a(R3=cHex)攪拌下，將氫氧化鋰一水合物(5當(dāng)量)加入(5/,7&10&12/或5)-10-環(huán)己基-7-(曱氧基羰基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7，9,10，11,12,13,14，15，16,17，18-十二氬哉5/7-2，22:5,8-二甲橋-4，2,8，]:1-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽64a在THF和水(2/1v/v,0.01M)中的混合物，將混合物在40。C下攪拌。6h后，將混合物冷卻，加入TFA至pH—1,將混合物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)瑢堅(jiān)肈MSO再溶解，經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，5pm，19x100mm,流動(dòng)相；用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，冷凍千燥，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(44%)。MS(ES+)m/z526(M+H)+.52步驟9:(5/,7&10&12A或5VN-(n義25Vl-m環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-12-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-177,5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,1:l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺10攪拌下，1t/-Pr2EtN(7.5當(dāng)量)、DMAP(0.5當(dāng)量)和TBTU(1.3當(dāng)量)加入(5凡7&10&12i或S)-10-異丙基-7-(曱氧基羰基)-12-曱基-3,9-二氧代-6,7，9,10,ll,12,13,14,15，16,17,18-十二氫-l丑,5//-2，22:5,8-二甲橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽65a和(1R,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基》-2-乙烯基環(huán)丙基氯化銨48(按WO03/099274中所述制備)(l.5當(dāng)量)在CH2C12(0.02M)中的混合物，將混合物在室溫下攪拌。13h后，將混合物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)肈MSO再溶解，經(jīng)R:P-HPLC(固定相SymmetryC18柱，7pm，19x300mm,流動(dòng)相；用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到標(biāo)題化合物IO(TFA鹽)，為白色粉末(57%)。'HNMR(600MHz，DMSO-d6，300K)510.卯(brs,NH)，8.73(brs，NH)，8.50-8.25(m,NH2),7.26(t,J7.3，1H),7.18(d,J7.4,1H),7.14(d,J7.4,IH)，5.56(dt,J17.5,9.5，1H),5.41(brs,1H),5.22(d,J17.5,1H),5.11(d,J11.1，1H),4.67(n^2H),4.62-4.49(m,3H),4.40-4.34(m>IH)，4.18(d,J12.2,1H),3.74(dd，J12.2,2.5，1H),2.94-2.822H),2.52-2.43(被殘余DMSO掩蓋'2H),2.42-2.34(叫1H),2.23(叫IH)，2,15(q，J8.7,1H),2.06(m,1H),1.74(dd,J7.6,5.5，1H),1.71(m,IH)，1.63-1.44(叫3H),1.41-0.97(叫20H).MS(ES+)w/z698(M+H)+.步驟9:(5尺7&105U2/或5)-10-環(huán)己基-N-((l凡2^-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基乙烯基環(huán)丙基V12-甲基-3.9-二氣代-6,7,9,10,11,12、13,14,15、16,17,18-十二氫-1漢5界2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺25攪拌下，將i-Pr2EtN(6.5當(dāng)量)、DMAP(0.5當(dāng)量)和TBTU(1.3當(dāng)量)加入(5凡7&10&127或。-7-羧基-10-環(huán)己基-12-甲基-3，9-二氧代-6,7,9,10,11，12,13,14，15，16,17,18-十二氫哉5//-2，22:5,8-二甲橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽65a和(1尺25)-1-{[(環(huán)丙基石黃酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基氯化銨(按WO03/099274中所述制備)(1.5當(dāng)量)48在CH2Cl2(0.02M)中的混合物,將混合物在室溫下攪拌過夜。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)肈MSO再溶解，經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，7nm，19x300mm,流動(dòng)相；用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，凍千，得到標(biāo)題化合物25(TFA鹽)，為白色粉末(62%)。力麗R(400MHz,DMSO-d6,300K)S10.85(brs,IH)，8.73(brs,1H),8.43(brs,1H),8.34-8.20(m,1H),7.26(t，J7.5，IH,),7.18(d,J7.6,IH)，7.14(d，J7.4,IH)，5.58(dt,J17.7，9.1,1H),5.41(brs，1H),5.21(d，J17.4,1H),5.11(d,J11.4,1H),4.72-4.455H)，4.48-4.39(m,1H),4.17(d,J12.1,1H),3.76(dd，J12.9,2.3,m),2.97-2.78(m，2H),2.47-2.34(被殘余DMSO部分掩蓋，2H)，2.19-2.03(m,2H),.99-1.42(m,1H),1.41-0.93(叫20H),MS(ES"m/z738(M+H)十.流程754流程8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>化合物19:(5W,75;i05)-N-((li,25Vl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3，9-二氧代-6,7，9,10,"，12，13,14，15，16，17，18-十二氫哉5仔-2,22:5，8-二甲橋-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺步驟1:(25V2-(庚-6-烯-l-基氨基V3-甲基丁酸甲酯67(R3=/Pr)向(0.3M)L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽的無水MeOH溶液中加入ZnCl2(1.0當(dāng)量)、NaCNBH3(1.2當(dāng)量)、庚-6-烯醛66(1.2當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，將殘?jiān)苡贑H2C12，用飽和NaHC03水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(98%)，為淡黃色油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13,300K)S5.81(ddt,J17.0,10.1,6.7，1H),5.00(dd,J17.0,1.5,1H),4.94(d，J10.1,1H),3.72(s,3H),2.99(d,J5.6,1H),2.60-2.54(m,1H)，2.45-2.39(m，1H),2.05(dd,J13.5,6.6,2H),1.94-1.86(m,1H)，1.53-1.26(叫6H),0.96(d,J7.1，3H),0.93(d,J6.8,3H).步驟2:氯化N-「n5)-l-羧基-2-曱基丙基l庚-6-烯-l-銨68(R3-ZPr)向溶于1:1的二噁烷和水混合物的(0.4M)(25>2-(庚-6-烯-1-基氨基)-3-曱基丁酸曱酯67的溶液中加入LiOH(4當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物攪拌回流24h。然后將反應(yīng)混合物冷卻，通過加入少量HC1(水溶液)6N至pH=2。將白色沉淀過濾，用1120洗滌，干燥過夜。標(biāo)題化合物(71%)為白色沉淀，用于下一步，無需任<可進(jìn)一步純化。&麗R(400MHz，DMSO-d6，300K)59.80(bs,1H),8.95(bs,1H),5.74(ddt,J17.0，6.9，6.7，1H)，4.95(d,J17.0,1H)，4.89(d，J10.2,1H),3.73-3.70(m，1H),2.91-2.72(m^2H)，2.43-2.35(m,1H)，1.96(q,J6.7,2H),1.78-1.65機(jī)2H)，1.33-1.24(叫4H)，1.01(d,J7.1,3H),0.92(d,J6.8,3H).步驟3:N4(lH-r(T2&4A)-2-(甲氧基羰基)-4-U(4-乙烯基-U-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基1氧基}吡咯烷-1-基)羰基1-2-甲基丙基}庚-6-烯-l-銨三氟乙酸鹽69m3=/Pr)向(0.1M)氯化N-[(15)-l-羧基-2-甲基丙基]庚-6-烯-l-銨68的無水CH2C12溶液中加入(2&4A)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氫-2樂異吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷鏡43(1.2當(dāng)量)、,'-Pr2Et(3.2當(dāng)量)和TBTU(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h，然后溶于DCM,用飽和NaHC03水溶液洗滌。有才凡相經(jīng)Na2S04千燥，將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析純化，在0.1%TEA的存在下用P:E/EtOAc(7/3)混合物洗脫。將需要的流分收集，然后將溶劑蒸發(fā)。將化合物溶于CH2C12,加入l當(dāng)量TFA,以使三氟乙酸鹽形成完全。通過該方法得到標(biāo)題化合物(90%)，為白色固體。MS(ES+)m/z512(M+H.)+.步驟4:N-(57,7S,10&17五)-10-異丙基-7-(曱氧基羰基)-3.9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氳-1//,5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-笨并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽70(R3=f'Pr)將Zhan催化劑1(0.05當(dāng)量)加入N-K16")-l-[((2&4R)-2-(曱氧基羰基)_4-{[(4-乙烯基-1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷小基)羰基]-2-甲基丙基}庚-6-烯-1-銨三氟乙酸鹽69在DCE(0.04M)中的混合物，將混合物在9(TC下加熱lh。然后將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，使粗產(chǎn)物在PE/EtOAc8/2混合物中結(jié)晶。將沉淀收集，干燥過夜。得到標(biāo)題化合物(78%),為微棕色固體。MS(ES+)m/z484(M+H)+.歩驟5:(5凡7S、105)-10-異丙基-7-(甲氣基羰基)-3,9-二氣代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1//,5//-2,22:5,8-二甲橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-鏡三氟乙酸鹽71(R3=/Pr)在氳氣氛下，將披鈀碳(10%Pd,20%(重量))和N-(5/,7&10&〗7￡>10-異丙基-7-(曱氧基羰基)-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12，13,14,15,16-十氫-1//,5界2，22:5，8-二曱橋-4,2,8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-ll-鐠三氟乙酸鹽70在MeOH(1mM)中的混合物攪拌過夜。然后將催化劑濾除，將揮發(fā)物蒸發(fā)。將標(biāo)題化合物(95%)回收，為棕色固體。MS(ES+)m/z487(M+H)+.步驟6:(5尺,7&105)-7-羧基-10-異丙基-3，9-二氧代-6,7,9,10,11,12，13,14,15,16,17,18-十二氫-1//,5//-2,22:5、8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-輸三氟乙酸鹽72(R3=/Pr)攪拌下，將氫氧化鋰一水合物(5當(dāng)量)力口入(57,7&l(XS)-10-異丙基-7-(甲氧基羰基)-3,9-二氧代-6,7，9,10,11,12,13,14，15，16，17，18-十二氫-舊,51"1-2，22:5,8-二甲橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-11-輸三氟乙酸鹽71在1:1的二噁烷和H20混合物(3mM)中的混合物。通過少量多次加入等份HCV溶液)6N，將pH調(diào)至6.5，將揮發(fā)物蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于95:5的H20:MeCN混合物，通過抽濾將固體收集。得到標(biāo)題化合物(定量回收)，為淺灰色固體。MS(ES+)m/z472(M+H)+.步驟7:(5凡7&10》-1^((1兒25>14「(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3.9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1//,5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氣雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺19攪拌下，H2EtN(3.5當(dāng)量)、DMAP(0.5當(dāng)量)、TBTU(1.5當(dāng)量)力n入(5/，7&105)-7-羧基-10-異丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17，18-十二氫哉5//-2,22:5,8-二甲橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-ll-鏡三氟乙酸鹽72和(1/,2>5>1-{[(環(huán)丙基石黃?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基氯化銨(按WO03/099274中所述制備)(1.5當(dāng)量)48(1.5當(dāng)量)在CH2C12(0.06M)中的混合物，將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)肈MSO再溶解，經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，719x300mm,流動(dòng)相用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到標(biāo)題化合物:19(TFA鹽)，為白色固體(23%)。NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)S10.74(s,1H),8.74(s,1H)，8.70-8.562H)，7.25(t，J7.6,1H),7.17(d，J7.8,1H),7.13(d,J7.3,1H),5.56(dt,J17.1,9.3，1H),5.39(brs，1H)，5.22(d,J17.4，1H),5.11(d,J11.3，1H),4.78-4.48(m,5H),4.27(brs，1H)，3.74(dd,J11.6，2.5，1H),2.95-2.89(m,2H)，2.69-2.66(m,1H),2.38-2.32(被殘余DMSO掩蓋，1H),2.21-2.06(叫3H),1.73(dd,J9.7,6.9,2H),1.69-1.55(m,4H)，1.32-1.26(叫1H),4.49-4.62(叫7H),1.15-1.09(m,1H)，1.04(dd,J9.7,6.9，9H).MS(ES"m/z685(M+H)+,流程9化合物26:(5T，75"，105V12/或5)-10-環(huán)己基-N-((li,25)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基|羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11,12-二甲基-3，9-二氧代-6,7,9,10，11，12，13,14，15，16，17，18-十二氫誦1//，5//-2，22:5,8-二甲橋-4,2，8，ll-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺將NaCNBH3(1.2當(dāng)量)和ZnCl2(0.6當(dāng)量)的甲醇(0.04M,相對于NaCNBH3)溶液滴加到37%甲醛水溶液(35當(dāng)量)和(57,7&10&12i或外10-環(huán)己基-N-((17,26)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基》-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3,9-二氧代-6,7，9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1/"/，5//-2，22:5，8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺25的MeOH(0.03M)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)。將殘?jiān)肈MSO再溶解，經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，719x300mm,流動(dòng)相；用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到標(biāo)題化合物26(TFA鹽)，為白色粉末(55%)。NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)510.88(s,1H),8.73(brs,1H)，8.65(brs,1H),7.26(t,J7.5,1H)，7.19(d,J7.6,1H),7.〗3(d,J7,4,〗H)，5.60(dt，J17.3'9.5,IH)，5.37(brs,1H),5.20(d,J17.0,IH)，5.11(d,J11.1,1H),4.77-5.55(叫4H),4.56-4.39(叫2H),3.92(d,J12.1,1H),3.80(dd，J12.1，2.5,1H),2.97-2.80(叫2H),2.62(d,J4.0,3H),2.47-2.36(被殘余DMSO掩蓋，3H),2.15(q,J8.9,1H),2.10-1.93(rr^2H),1.92-1.41(m,12H),1.40-1.81(叫IIH)，1.17-0.94(m,6H).MS(ES")w/z752(M+H)+.59流程10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>化合物14:(5及，75V10^yWV-((l及,25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13，13-二氟-10-異丙基-3，9-二氧代國6，7，9，10，11，12，13,14，15，16，17，18-十二氫國1H，5〃國2，22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺歩驟:1:N-(2,2-二氟庚-6-烯-l-基VL-纈氨酸甲酯73向庚-6-烯醛59的THF(0.09M)溶液中依次加入外消旋脯氨酸、,氟-iV-(苯磺?；?笨磺酰胺。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用Et20稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗滌。將有才幾層分離，經(jīng)Na2S04千燥，過濾，濃縮。向再溶于MeOH(0.5M)的殘?jiān)屑尤隠-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(l.l當(dāng)量)，然后滴加NaCNBH3(1.2當(dāng)量)和ZnCl2(0.6當(dāng)量)的MeOH(0.3M,相對于NaCNBH:3)溶液。攪拌過夜后，將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，使殘?jiān)贑HbCl2和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，減壓蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠閃層析(EtOAc:PE=5:95)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(25%)。力NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)S5.86(n^1H),5.03(d,J17.2,1H),5.0(d，J10.1,1H)，3.65(s,3H),3.05-2.872H),2.76-2.601H),2.25-2.15(m,1H),2.13-1.992H),1.97-1.773H),1.56-1.40(叫2H),0.86(d,J6.8,6H).MS(ES4)w/z264(M+H)+,步驟2:N-(2、2-二氟庚-6-烯-l-基)-L-纈氨酸74攪拌下，將氫氧化鋰一水合物(6當(dāng)量)加入N-(2,2-二氟庚-6-烯小基)-L-纈氨酸曱酯73在THF和水(2/1v/v,0.013M)中的混合物，將混合物在6(TC下攪拌。lh后，將其冷卻至室溫，然后將THF減壓蒸發(fā)。加入INHC1水溶液至pH=5，將水相用EtOAc萃取。經(jīng)Na2S04干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，該化合物用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES')m/z250(M+H)4.步驟3:N-(2,2-二氟庚-6-烯-l-基)-L-異戊氨酰-(4A)-4"「(4-乙烯基-1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基1氣基}七-脯氨酸甲酯75攪拌下，依次將"Pr2EtN(2.2當(dāng)量)、TBTU(1.2當(dāng)量)力口入N-(2，2-二氟庚-6-烯-l-基)-L-纈氨酸74和(2&4/)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氫-2樂異吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷輸(1當(dāng)量)在CH2C12(0.06M)中的混合物，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和NaHC03水溶液，將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)。減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)ㄟ^硅膠閃層析(EtOAc:PE=1:9)純化。得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(39%)。MS(ES+)m/z548(M+H)+.61步驟4:(5凡7&105U7Z)-13,13-二氟-10-異丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氬-1//,5//-2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酸曱酯76將Zhan催化劑I(0.2當(dāng)量)力。入N-(2，2-二氟庚-6-烯-l-基)-L-異戊氨酰-(4/)-4-{[(4-乙烯基-1,3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯75的CII2C12(0.02M)溶液中，在tb皮照射下，將混合物在IO(TC下加熱15分鐘。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，通過硅膠閃層析(EtOAc:PE二2:8)純化。得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(66%)。MS(ES+)m/z520(M+H)+,步驟5:(5凡7&105)-13,13-二氟-10-異丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氬-1//,5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,1,1-苯并氣雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酸曱酯77在氳氣氛下，將披鈀碳(10%Pd,20%(重量))和(5/,7&105;i7Z)-13，13-二氟-10-異丙基-3,9-二氧代-6,7，9,10，11，12,13,14,15,16-十氬-1//，5樂2,22:5，8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酸曱酯76在MeOH:(0.02M)中的混合物攪拌。4h后，通過硅藻土將固體過濾，將得到的溶液減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物。MS(ES+)m/z522(M+H)+.歩驟6:(5凡7&105V13,13-二氟-10-異丙基-3,9-二氧代-67,9,10,11,12,〗3,14,15,16,17,18-十二氫-1丑5/^-2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,1l-苯并氣雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酸79攪拌下，將氬氧化鋰一水合物(3當(dāng)量)力。入(57,7&106)-13,13-二氟-10-異丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11，12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1//，5.//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8，11,苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酸甲酯77在THF和水(2/1v/v，0.02M)的混合物中，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入HC1水溶液(:1N)使達(dá)到p:H=5,將混合物用EtOAc萃取。62將有機(jī)層分離，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z508(M+H)+.步驟7:(5凡7&10^-1^"1凡25)-14「(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-13,13-二氟-10-異丙基-3,9-二氣代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17、18-十二氫-1//,5界2，22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺14攪拌下，將/畫Pr2EtN(6.5當(dāng)量)、DMAP(0.5當(dāng)量)和TBTU(1.3當(dāng)量)力n入(5凡7&105>13,13-二氟-10-異丙基-3,9-二氧代-6，7,9,10,11,12,13，14,15,16,17，18-十二氳匿1/7,5界2，22:5,8-二甲橋-4,2，8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酸78和(1/,25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基氯化銨(按WO03/099274中所述制備)(1.5當(dāng)量)48(L5當(dāng)量)在CH2Cl2(0.02M)中的混合物，將混合物在室溫下攪拌。13h后，將混合物減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將殘?jiān)偃苡贒MSO,經(jīng)RP-HPLC(固定相SymmetryC18柱，7卩im,]9x300mm,流動(dòng)相；用0.1。/。TFA緩沖的MeCN/H20)純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到標(biāo)題化合物14，為白色粉末(15%,三步合計(jì))。'HNMR(400MHz,DMSO-ds,300K)S10.66(s,1H),8.97(brs,1H),7.25(t,J7.5,1H)，7.17(d,J7.3,1H),7.13(d,J7.6,IH)，5.61(dt，J17.3,9.5,1H),5.38(brs，1H),5.25(d，J16.9,1H),5.11(d，J11.4,1H),4.73-4.54(n%4H),4.45(dd,J10.1,7.3,1H),4.04(d,J12.1,IH)，3.75(dd，J12.0，3.2,1H),3.50-3.02(m,3H)，2.96-2.85(叫1H),2.45-2.34(被殘余DMSO部分掩蓋，3H)，2.24-1.67(m,6H),1.66-1.48(叫2H)，1.49-1.20(叫5H),1.14-0.91(m,10H).MS(ES十)w/z720(M+H)+.流程ll化合物43:(3及，55)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-l，3-二氫-2好-異巧l咮-2-曱酸酯鹽酸鹽步驟1:l-溴-2,3-二(溴甲基)苯80在氮?dú)庀拢瑢?-溴-鄰二甲笨(1.0當(dāng)量)、,溴代琥珀酰亞胺(2.15當(dāng)量)和過氧化苯曱酰(l.O當(dāng)量)的CC14(0.55M)懸浮液加熱回流15h。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物冷卻，過濾，將濾液蒸發(fā)。將粗物質(zhì)高真空下蒸餾。將主要流分在88°C-.52。C下蒸餾。將純物質(zhì)回收，收率85%。'HNMR(CDCl3)S(ppm)7.56(d，J8.0,1H),7.31(d,J8.0,1H),7.26(s,1H),7.16(t,J8.0,1H),4.84(s,2H),4.64(s，2H).步驟2:2-芐基-4-溴異吲哚啉81將碳酸氬鉀(2.5當(dāng)量)懸浮于MeCN(0.17M)，然后將混合物加熱至80。C。在lh內(nèi)，通過加料漏斗同時(shí)加入1-溴-2，3-二(溴曱基)苯80(1.0當(dāng)量)的MeCN(1.64M)溶液和苯曱胺(1.0當(dāng)量)的MeCN(1.64M)溶液。將反應(yīng)混合物在77。C下攪拌16h。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物冷卻，過濾，將溶劑蒸發(fā)除去。使反應(yīng)物在1MK2C03和EtOAc之間分配。將有機(jī)液用鹽水洗滌，用無水Na2S04千燥。過濾，蒸發(fā)。經(jīng)閃柱層析(梯度洗脫；庚烷-10。/。EtOAc/庚烷)純化，蒸發(fā)后，得到標(biāo)題化合物81,為淡色油狀物。NMR(CDC13)5(ppm)7.41-7.392H),7.37-7.34(叫2H),7.32-7.27(m,2H),7.10-7.03(叫2H),4.02(s,2H),3.97(s,2H)，3.91(s，2H).LRMS(ESI)m/z289(M+H)+.通過加入MTBE，使油狀物在HCl/MeOH中轉(zhuǎn)化為HC1鹽，將固體過濾，得到相應(yīng)的HC1鹽。歩驟3:2-芐基-4-乙烯基異吲哚啉82通過使氮?dú)庠谌芤褐泄呐?.25h,將2-千基-4-溴異吲哚啉8:1(].O當(dāng)量)和三丁基(乙烯基)錫(1.2當(dāng)量)的甲苯(4M)溶液脫氣。加入四(三苯基膦)合鈀(0)(0.02當(dāng)量)，在氮?dú)庀?，將得到的溶液在IO(TC油浴中加熱24h。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物冷卻，蒸發(fā)，通過閃柱層析純化，用己烷/EtOAc95/5洗脫，蒸發(fā)后，得到標(biāo)題化合物，為淡色油狀物，放置后變?yōu)榉奂t色。LRMS(ESI)m/z236(M+H)+.歩驟4:4-乙烯基異吲哚啉83在氮?dú)庀?，?-千基-4-乙烯基異吲哚淋82(1.0當(dāng)量)的DCE(0,38M)溶液放入圓底燒瓶中。將該燒瓶與含氯曱酸l-氯乙基酯(1.2當(dāng)量)的DCE溶液的加料漏斗連接。將反應(yīng)燒瓶在冰浴中冷卻，在20分鐘內(nèi)，滴加加料漏斗中的內(nèi)容物，保持內(nèi)部反應(yīng)溫度〈5。C。滴加結(jié)束后，讓反應(yīng)燒瓶升溫至室溫，然后加熱回流45分鐘。將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物冷卻至室溫，然后將溶劑蒸發(fā)除去。加入MeOH,將反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)燒瓶冷卻，將溶劑蒸發(fā)除去。加入水，將得到的混合物用EtOAc洗滌。將水層用2N氫氧化鈉調(diào)為堿性，然后用DCM(4x250mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液蒸發(fā)。使剩余殘?jiān)ㄟ^閃柱層析純化，用DCM/MeOH/氫氧化銨97/3/0.3-95/5/0.5洗脫。將流分蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物83，為棕色油狀物(71%，兩步合計(jì))。L:RMS(ESI)m/z146(M+H)1.歩驟5:(2&4W)-44「(4-乙烯基-U-二氫-2H-異吲哚-2-基〗羰基1氧基}吡咯烷-1,2-二曱酸14又丁酯2-甲酯84在氮?dú)庀拢瑢?2&4巧-4-羥基吡咯烷-l,2-二曱酸1-叔丁酯2-曱酯(1.0當(dāng)量)的DMF(0.5M)溶液冷卻至0r。將固體l，l'-羰基二咪唑(l.O當(dāng)量)加入反應(yīng)物。使反應(yīng)燒瓶中的內(nèi)容物升溫至室溫，2h后，加入4-乙烯基異吲哚啉(1.0當(dāng)量)的DMF(4M)溶液。將反應(yīng)物在60。C油浴中加熱2h,然后冷卻，傾入水和5。/c^危酸氫鉀。將得到的混合物用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。經(jīng)閃柱層析純化，用70/30己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(81%)。LRMS(ESI)m/z417(M+H).流程12HO',,^N^COOHLnBoc氾uOK無水DMSO2)TMSN22M的乙醚溶液，MeOHHCI4N的二嗯烷溶液Bu3乙烯基Sn85[Ph3Pl4Pd(0>,曱苯N，COOMe100CBoc。。、N，COOMe肪BocN，COOMe50HHCI化合物50:(25",4及)-2-(曱氧基羰基)-4-[(7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基j氯化吡咯烷錄歩驟1:(2&4./)-4-「(7-溴異喹啉-1-基)氧基1吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯8566基L-BOC-脯氨酸(l當(dāng)量)的DMSO(0.2M)溶液中一次性加入^uOK(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至10"C，加入7-溴-1-氯異喹啉(1當(dāng)量)。讓得到的混合物升溫至室溫，攪拌過夜。將有機(jī)層用10%檸檬酸溶液、水和鹽水洗滌，然后將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04),將溶劑減壓蒸發(fā)，得到深色固體，將其溶于MeOH。在15"C下，攪拌下，向溶液中滴加三甲基曱硅烷基重氮曱烷2.0M的己烷(4.0當(dāng)量)溶液。氣體放出停止后，將得到的混合物攪拌15分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將揮發(fā)物除去，殘?jiān)?jīng)閃層析(Horizon系統(tǒng)，Si02柱，洗脫液含EtOAc(60-80。/。)的PE:EtOAc)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物85,為固體(71%)。MS(ES+)m/z452(M+H+).歩驟2:(2&47)-4-「(7-乙烯基異喹啉-1-基)氣基1吡咯烷-1,2-二曱酸1-叔丁酯2-曱酯86將芳基溴85(1,0當(dāng)量)溶于曱苯(0.2M)，用三丁基乙烯基錫(1.5當(dāng)量)和[Ph3P]4Pd(0)(0.1當(dāng)量)處理。在N2氣氛下，將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌2h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc,用鹽水洗滌。將有機(jī)相分離，干燥(Na2S04)，減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)閃層析(Horizon系統(tǒng)，Si02柱，洗脫液PE:EtOAc,EtOAc為20-40%)純化，得到標(biāo)題化合物86，為粘性油狀物(74%)。MS(ES+)m/z399(M+H+).歩驟3:(2S,4/V2-(甲氣基羰基V44(7-乙烯基異喹啉-]-基)氣基l氯化吡咯烷鏡50將氨基甲酸酯86溶于4.0MHC1的二嚼烷溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌0.5h,在此期間出現(xiàn)產(chǎn)物沉淀。將標(biāo)題化合物50濾出，用己烷/EtOAc1/1v/v(96%)洗滌。NMR(400MHz,DMSO-d6，300K)S8.30(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.89(d,J8.5,1H),7.43(d，J5.8,1H),6.93(dd,J17.6,10.9,1H),6.07(d,J17.6,IH)，5.85(bs,IH)'5.43(d,J11.0,1H),4.86(dd,J10.4,7.7,1H),3.81(s,3H)，3.78-3.74(n^1H),3.60(d,J12.8,1H),2.71-2.66(m,IH)，2.57-2.50(m，被殘余DMSO部分掩蓋，1H).MS(ES+)w/z299(M+H".67<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>化合物49:(l及,25)畫l-t^畫N-(環(huán)丙基磺?；?^iJ^2國乙基環(huán)丙烷曱酰胺鹽酸鹽歩驟1:((l凡2W)-l"「(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙基環(huán)丙基)氨基甲gj叔丁酯88向氫化容器中依次加入((17,25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基曱酸叔丁酯87(按WO03/099274中所述制備)的MeOH溶液、Ru/C(7.5%(重量))。將容器置于N2(20磅/平方英寸)下，將壓力釋放為常壓三次，以除去殘余氧。然后將容器置于H2(50磅/平方英寸)下，根據(jù)H2消耗情況，證實(shí)反應(yīng)在〈5h內(nèi)完成。20h后，將容器與常壓聯(lián)通。然后將反應(yīng)漿狀物過濾，蒸發(fā)至黃色油狀物，將其帶入后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z333(M+H+).歩驟2:a尺,25Vl-氨基-,(環(huán)丙基磺?；?氨基-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽49將0.33M氨基甲酸酯的4NHCl/二嚼烷溶液在室溫下攪拌12h。然后將揮發(fā)物減壓除去，得到標(biāo)題化合物49，為淺黃色固體，該固體直接用于下一步。NMR(300MHz,DMSO-de)S8.83(bs，2H),3.03(m,1H),1.71-1.37(叫5H),1.16-1.09(m,4H),0.97(t,J7.3,3H).流程14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>流程16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>化合物142:(9/,ll&14S)-14-叔丁基-N-((l及,2^-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)[20.3丄12，6.19'12二十八烷基-1(26),2(28)，3，5，22，24-己烯-11-曱酰胺歩驟1:(3'-溴聯(lián)苯-3-基)甲醇94向0.2M[3-(羥甲基)苯基]硼酸的DME溶液中依次加入1-溴-3-碘苯(0.S3當(dāng)量)和2MNa2C03(3.0當(dāng)量)溶液。將反應(yīng)混合物脫氣，加入反式-二(三苯基膦)合氯化鈀(II)(O.Ol當(dāng)量)，在8(TC下攪拌6h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03水溶液、1NHC1和鹽水洗滌。將殘?jiān)稍?Na2S04)，減壓蒸發(fā)，得到油狀物，經(jīng)閃層析(Si02，PE:EtOAc二8:2)純化，得到標(biāo)題化合物94,為油狀物(80%)。&麗R(400MHz,DMSO-dfi,300K)57.87(s,1H),7.71(d,J7.7,1H),7.66(bs,1H),7.59(t，J6.8,2H),7.47(t，J7.7,2H),7.39(d,J7.7,1H),4.61(s，2H).步驟2:3-溴-3'-(溴甲基)聯(lián)苯95將三苯基膦樹脂(1.6當(dāng)量)、Br2(1.6當(dāng)量)和0.25M咪唑(1.7當(dāng)量)的DCM溶液的懸浮液攪拌10分鐘，然后加入0.5M(3'-溴聯(lián)苯-3-基)甲醇94的DCM溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下緩慢攪拌3h。然后將樹脂濾出，用DCM洗滌，將濾液蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物95(78%粗品收率)，為棕色油狀物。該物質(zhì)用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。'HNMR(400MHz,DMSO-d^,300K)S7.卯(s，1H),7.86-7.82(叫1H),7.76-7.70(叫1H),7.70-7.651H),7.65-7.60(叫1H),7.55-7.49(叫2H)，7.47(d,J7.8,1H),4.81(s,2H).歩驟3:(2&4W)-4-r(3'-溴聯(lián)苯-3-基)曱氣基l吡咯烷-l,2-二曱酸1-叔丁酯2-曱酯96將(4尺)-l-(叔丁氧基羰基)-4-幾基-L-脯氨酸(l.O當(dāng)量)的DMF溶液加入冷卻至0。C的18-冠醚-6(0.1當(dāng)量)和NaH(3.0當(dāng)量)的DMF(0.5M終濃度)懸浮液中。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后攪拌1h。滴加0.5M3-溴-3'-(溴甲基)聯(lián)苯95(1.0當(dāng)量)的DMF溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在0。C下用HC1水溶液(1N)猝滅，用EtOAc稀釋。將有機(jī)層分離，用HC1水溶液(1N)和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),蒸發(fā)至固體。MS(ES')m/z498，500(M+Na)+。將0.5M該粗物質(zhì)的曱至0。C，滴加TMS-重氮甲烷(l.5當(dāng)量)處理。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后攪拌1h。將溶劑減壓蒸發(fā)，殘?jiān)?jīng)閃層析(Si02,PE:EtOAc-8:2)純化，得到標(biāo)題化合物96，為黃色油狀物(78%)。力NMR(400MHz,DMSO-d6，300K)57.90-7.86(叫1H),7.71(d，J7.7,1H),7.69-7.583H),7.54-7.44(m,2H)，7.40(d，J7.7,1H),4.66-4.55(叫2H),4.31-4.21(m，2H)，3.74-3.65(叫3H)，3.60-3.45(叫2H),2.51-2.37(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.44-1.31(m,9H).MS(ES")m/z512,514(M+Na)+.步驟4:gS,4/V4-「(3'-溴聯(lián)苯-3-基)甲氧基l-2-(甲氣基羰基)氯化吡咯烷鏘97在(TC下，將(2&4R)-4-[(3'-溴聯(lián)笨-3-基)甲氧基]吡咯烷-l,2-二甲酸:l-叔丁酯2-甲酯96(1.0當(dāng)量)溶于4MHC1的二噁烷(3.0當(dāng)量)溶液，得到1.0M溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后將溶劑減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物97,為白色泡沫狀物(96%)。力雨R(400MHz,DMSO-A,300K)S10.33-9.33(bs,1H),7.89(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.67(d,J7.7，1H),7.62(d,J7.7，1H),7.54-7.43(叫3H),4.63(s，2H)，4.55(dd,J10.7,7.4Hz,1H)，4.41(bs,1H)，3.81(s,3H),3.51-3.40(叫2H),2.59-2.51(m，1H)，2.27-2.16(m，1H).MS(ES+)m/z390,392(M+H)十.步驟5:7V-己-5-烯-l-基-3-甲基-L-纈氨酸甲酯99在室溫下，將己-5-烯醛98(通過PCC氧化從己-5-烯-l-醇得到)(0.95當(dāng)量)加入O.llM氯化(25)-1-曱氧基-3,3-二曱基-1-氧代丁-2-銨(l.O當(dāng)量)和TEA(1.0當(dāng)量)的DCE溶液。一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用DCM/飽和NaH:C03水溶液稀釋。將各液相分離，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),通過硅膠短柱(？￡.必€^0=9:1)過濾，得到標(biāo)題化合物99,為淺黃色液體(72%)。力NMR(300MHz,CDC13,300K)S5.89-5.71(m,1H),5.07-4.88(叫2H)，3.71(s，3H)，2.88(s,1H),2.62-2.48(叫1H),2.45-2.311H)，2.13-1.98(m,2H),1.67-1.54(叫1H),1.53-1.35(叫4H)，0.95(s,9H).72歩驟6:7V-己-5-烯-l-基-3-甲基-L-纈氨酸100將0.25M7V-己-5-烯-l-基-3-曱基-L-脯氨酸曱酯99的MeOH:水(3:1)溶液在室溫下用LiOH(3.0當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在70。C下攪拌3h。將有機(jī)溶劑減壓除去，將殘?jiān)肏C1水溶液(1N)酸化。將水相用EtOAc重復(fù)萃取，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用于后續(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z214(M+.H)+歩驟7:^己-5-烯-1-基-3-甲基丄-異戊氨酰-(4/)-4-「(3'-溴聯(lián)苯-3-基)甲氣基VL-脯氨酸甲酯101依次將,己-5-烯-l-基-3-甲基-L-纈氨酸(1.2當(dāng)量)、DIPEA(3.7當(dāng)量)和HATU(1.2當(dāng)量)加入O.IOM(2&4i)-4-[(3'-溴聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-2-(曱氧基羰基)氯化吡咯烷鏡的DMF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用H.20/EtOAc稀釋和萃取。將收集的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，減壓蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)閃層析(Si02，PE:EtOAc，EtOAc為30-100%)純化，得到標(biāo)題化合物101,為固體(50%)。力NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)S7.85(bs,1H),7.69(d,J7.8,1H),7.66-7.58(叫3H)，7.51-7.432H),7.37(d,J7.8,1H),5.76-5.641H),4.97-4.87(m,2H),4.63(s,2H),4.45(t,J8.6,1H),4.31(bs,1H)，4.07(d,J11.7，1H),3.66(s，3H)，3.73-3.55(m^2H),2.50-2.41(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.31-2.23(叫1H),2.08-1.96(m,1H),1.94-1.85(叫2H),1.34-1.18(叫3H),0.96(s，9H),0.94-0.85(m,2H).MS(ES"m/z585,587(M+H)+.歩驟8:iV-己-5-烯-l-基-3-甲基-L-異戊氨酰-(4/)-4-「(3'-乙烯基聯(lián)苯-3-基)甲氧基l-L-脯氨酸曱酯102將乙烯基三-正丁基錫(1.5當(dāng)量)加入經(jīng)脫氣的0.08M7V-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-異戊氨酰-(4/)-4-[(3'-溴聯(lián)苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸曱酯101的曱苯溶液。加入四(三苯基膦)合鈀(0)(0.:15當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在預(yù)加熱油浴(100。C)中攪拌2h。將粗混合物冷卻至室溫，減壓蒸73發(fā)，得到殘?jiān)?，?jīng)閃層析(Si02,PE:EtOAc:7:3)純化，得到標(biāo)題化合物102,為黃色油狀物(38%)。'H麗R(400MHz,DMSO-山，300K)S7.74(bs,1H),7.69-7.60(叫2H)，7.57(d,J7.7,1H)，7.52(t,J7.7,1H),7.50-7.44(m，2H)，7.34(d,J7.7，1H),6.86(dd,J17.7,10.9,1H),5.97(d，J17.7，1H),5.76-5.64(叫1H),5.36(d,J10.9，1H),4.97-4.86(m,2H),4.63(s,2H),4.46(t,J8.6,1H),4.31(bs,1H),3.74-3.55(w2H),3.66(s,3H),2.50-2.41(m，1H),2.40-2.31(叫1H)，2.31-2.231H),1.94-1.852H),1.70-1.53(叫3H),1.41-1.30(m，4H),1.00-0.85(m,8H)，0.96(s,9H).MS(ES"m/z533(M+H)+步驟9:(9/U1&14&20￡>14-叔丁基-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)「20.3.1.12'6.19'121二十八烷基-1(26),2(28),3,5,20,22,24-庚烯-11-甲酸曱酯103將Zhan催化劑I(0.15當(dāng)量)加入含三氟乙酸(1.3當(dāng)量)的0.01M./V-己-5-烯-l,基-3-甲基-L-異戊氨酰-(4/)-4-[(3'-乙烯基聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-L-脯氨酸曱酯102的DCM溶液。在微波照射下，將反應(yīng)混合物在10(TC下攪拌20分鐘。將粗物質(zhì)減壓蒸發(fā)，得到黑色殘?jiān)?，使用該殘?jiān)鼤r(shí)無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z505(M+H)+.步驟10:(9凡ll&145)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)「20.3丄12'6.19'121二十八烷基-1(26),2(28)丄5,22,24-己烯-11-甲酸甲酯104將Pd/C10%(20%w/w)加入含三氟乙酸(1.0當(dāng)量)的0.025M(9凡11&14&20^)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)[20.3丄12'6.19>12]二十八烷基-1(26)，2(28),3，5,20，22,24-庚烯-11-甲酸曱酯103的MeOH溶液中。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌6h。將固體濾除，將得到的溶液減壓蒸發(fā)。殘?jiān)糜诤罄m(xù)步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z507(M+H)+.歩驟11:(9iU15U4SV14-叔丁基-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)「20.3.1.12'6.19'121二十八烷基-1(26),2(28),3,5,22,24-己烯-11-曱酸:105將LiOH(3.0當(dāng)量)加入0.05M1&1AS)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧雜-12J5-二氮雜四環(huán)[20.3丄12'6.19'12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3,5，22,24-己烯-11-曱酸甲酯104的THF:EtOH:H20(2:1:1)溶液中。將反應(yīng)混合物在40。C下攪拌2h,然后將溶劑減壓蒸發(fā)。力口入HC1水溶液(1N)使達(dá)到pH=6，將混合物蒸發(fā)至千，得到深色固體，使用該固體時(shí)無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z493(M+H)+.步驟12:(9TU15U45)-14-叔丁基-N-(n凡2^-l-m環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氣雜-12,15-二氮雜四環(huán)「20.3.1.12'6.19'121二十八烷基-1(26),2(28),3,5,22,24-己烯-11-曱酰胺142將(1;,2^-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基氯化銨48(按WO03/099274中所述制備)(1.2當(dāng)量)和IIATU(1.2當(dāng)量)加入含DIPEA(4.0當(dāng)量)的0.1M(9/,ll&14S)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)[20.3.1.12'6.19'12]二十八烷基-1(26),2(28)，3,5,22,24-己烯-l卜甲酸105的DMF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，溶于DMSO，經(jīng)RP-HPLC(固定相WatersXTerraC,8柱，5|um,19x150，流動(dòng)相用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20,在14分鐘內(nèi)MeCN自30%至90%，運(yùn)行時(shí)間18分鐘)純化。將含純化合物的流分合并。凍干，得到化合物142(TFA鹽)，為灰白色固體(30%，4步合計(jì))。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)S10.65(s，1H),8.89(s,1H),8.65-8.49(bs,1H),8.25-8.11(bs,1H),7.62-7.56(叫2H)，7.51-7.38(叫4H),7.31(d,J7.3，1H)，7.24(d,J7.3,1H),5.69-5.53(m,1H),5.24(d,J17.2，1H),5.14(d,J11.9,1H),4.71(d，J12.4,1H),4.61(d,J12.4,1H)，4.31(bt,1H),4.37(bs,1H),4.16(d,J8.8,1H),4.04(d,J11.9,1H),3.79(dd,J11.5,3.9，1H),3.00-2.91(m，1H),2.91-2.8(叫1H),2.80-2.68(叫2H),2.22(q,J17.5,8.8,1H),2.02-1.91(n^1H)，1.83-1.69(叫2H),1.68-1.56(m,2H),1.41-1.245H),1.22-1.02(叫13H),0.91(t,J7.3,4H).MS(ES")m/z705(M+H)+.流程17化合物146:(9/，ll&14S;20司-14-環(huán)己基-N-((W，25)-H(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氧雜-12，15-二氮雜四環(huán)20.3.1.12，6.19'121二十八烷基-1(26)，2(28)，3,5，20,22，24-庚烯-11-甲酰胺步驟i:(4/0-4-「(3'-溴聯(lián)苯-3-基)曱氣基1-1-{(251-2-「(叔丁氧基羰基)氨基l-2-環(huán)己基乙酰基KL-脯氨酸曱酯106將(2S)-[(叔丁氧基羰基)氨基](環(huán)己基)乙酸(1.05當(dāng)量)、DIPEA(3.2當(dāng)量)和TBTU(1.1當(dāng)量)加入0.12M(47)-4-[(3'-溴聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-L-脯氨酸曱酯鹽酸鹽97的.DMF溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h,然后用EtOAc:H20稀釋，用(1N)HC1水溶液酸化。將各液相76分離，將有機(jī)層依次用(1N)HC1水溶液、(2N)NaOH水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物106(95%粗品收率)，為淺黃色泡沫狀物，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。'HNMR(400MHz,DMSO-dfi,300K)S7.86(s,1H),7.70(d,J7.8,1H),7.66-7.57(叫3H),7.54-7.333H)，6.94(d,J8.6,1H),4.65(d,J11.6，1H),4.58(d,J11.6，1H),4.36(t,J8.5,1H)，4.32(bs,1H),4.19(d,J11.1，1H),4.11(t,J11.1，1H),3.74-3.66(叫1H),3.65(s,3H),2.48-2.35(m,1H),2.08-1.97(叫1H),1.83-1.55(m,6H)，1.44-1.37(m,1H),1.34(s,9H),.22-].09(m,2H),1.08-0.93(m,2H).MS(ES"m/z629,631(M+H)+步驟2:(4/)-1-{(2^-2-「(叔丁氧基羰基)氨基1-2-環(huán)己基乙?；?-「(3'-乙烯基聯(lián)苯-3-基)曱氧基l-.L-脯氨酸曱酯107依次將乙烯基三氟硼酸鉀(2.0當(dāng)量)、Et3N(2.0當(dāng)量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05當(dāng)量)加入0J2M(47)-4-[(3'-溴聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-:1-{(26>2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-環(huán)己基乙酰基卜L-脯氨酸曱酯106的EtOH溶液中。將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱回流3h，然后冷卻至室溫，用H20:EtOA稀釋。將各液相分離，將有機(jī)層用鹽水洗滌，千燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)閃層析(Si02,PE:EtOAcU)純化，得到標(biāo)題化合物107(72%),為泡沫狀物。NMR(400MHz，DMSO-A,300K)S7.75(s，1H),7.71-7.61(m,2H)，7.59(d,J7.3,1H),7.56-4.43(m,3H),7.39(d,J7.3,1H),6.94(d,J8.6,1H),6.86(dd,J17.7,10.9,1H),5.98(d，J17.7,1H)，5.36(d,J10.9，1H),4.66(d,J11.7,1H),4.58(d,J11.7,1H),4.36(t,J8.6,1H)，4.32(bs,1H),4.19(d，J10.9,1H),4.15-4.07(m,1H),3,73-3.66(m,1H),3.65(s,3H),2,46-2.35(m,1H)，2.07-1.98(w1H),1.82-1.57(叫6H),1.42-1.36(m^1H),1.34(s，9H),1.20-1.12(m,2H),1.07-0.94(m,2H).MS(ES")m/z577(M+H)十步驟3:(4R)-l-「(2。-2-氨基-2-環(huán)己基乙?；?-4-|~(3'-乙烯基聯(lián)苯-3-基)曱氧基l-L-脯氨酸曱酯鹽酸鹽108將(47)-1-{(25)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-環(huán)己基乙酰基}-4-[(3'-乙烯基聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-L-脯氨酸甲酯107懸浮于4MHC1的二噁烷(終濃度1.3M:)溶液，在室溫下攪拌2h。將溶劑減壓除去，將殘?jiān)苡贓t20,然后蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物108(95%粗品收率)，為白色泡沫狀物。力麗R(400MHz,DMSO-d6,300K)58.15(bs,3H),7.46(s，1H)，7.72-7.64(m，2H),7.60(d，J7.6,1H),7.57-7.46(m,3H),7.40(d,J7,6,1H),6.87(dd,J17.7,1U,1H),5.98(d，J17.7,1H),5.37(d,J1U,1H),4.65(s，2H),4.46(t，J8.5,1H),4.36(bs,1H),4.25-4.18(m,1H)，4.10(d,J11.4,1H),3.72-3.65(A1H),3.68(s,3H),2.60-2.55(m,被殘余DMSO-d6部分掩蓋,lH),2.11-2.00(叫1H)，1.89-1.61(m,6H)，1.32-1.02(n^5H).MS(ES+)m/z477(M+Hf步驟4:(4^)-1-「(2^-2-環(huán)己基-2-(己-5-烯-1-基氨基)乙?；?-4-「(3'-乙烯基聯(lián)苯-3-基)甲氧基VL-脯氨酸甲酯109依次將Et3N(2.0當(dāng)量)、己-5-烯醛(1.0當(dāng)量)(通過PCC氧化從己_5-烯-1-醇得到)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.3當(dāng)量)加入0.07M(4R)-1-[(25>2-氨基-2-環(huán)己基乙?；鵠-4-[(3，-乙烯基聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-L-脯氨酸曱酯鹽酸鹽108的DCE溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h,然后用DCM、飽和NaHC03水溶液稀釋和萃取。將收集的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，?jīng)閃層析(Si02,PE:EtOA(^7:3)純化，得到標(biāo)題化合物109(67%),為無色油狀物。'HNMR(400MHz,DMSO-d6，300K)S7.74(s，1H),7.70-7.43(m,7H),7.35(d,J7.6,1H),6.86(dd,J17.7，10.9,1H)，5.97(d,J17.7,1H),5.79-5.761H)，5.36(d,J10.9，1H),4.99-4.87(叫2H),4.64(s，2H),4.43(t,J8.3,1H),4.32(bs,1H),4.00(d,J11.4,1H)，3.64(s，3H),3.64-3.57(m，1H),3.21-3.13(叫1H)，2.49-2.34(叫2H),2.33-2.221H),2.06-1.97(叫1H),1.97-1.83(m，3H),1.75-1.57(m,5H)，1.34-1.06(叫9H).MS(ES"m/z559(M+H)十歩驟5:(9iUl&14S、20iD-14-環(huán)己基-13-氣代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)[20.3.1.12，6.19'121二十八烷基-1(26),2(28),3,5,20,22,24-庚烯-11-甲酸甲酯110向0.01M(4/)-1-[(26>2-環(huán)己基-2-(己-5-烯-l-基氨基)乙?；鵠-4-[(3'-乙烯基聯(lián)苯-3-基)曱氧基]-L-脯氨酸曱酯109的DCM溶液加入TFA(1.3當(dāng)量)和Zhan1(0.15當(dāng)量)。在微波照射下，將反應(yīng)混合物在10(TC下攪拌20分鐘。將溶劑減壓蒸發(fā)，粗物質(zhì)在后續(xù)步驟中使用，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z531(M+H)+78步驟6:(9iU1S,14S,2(Xg)-14-環(huán)己.基-13-氧代-8-氧雜-12丄5-二氮雜四環(huán)「20.3.1.12，6.19，121二十八烷基-1(26),2(28)丄5,20,22，24-庚烯-11-甲酸111將LiOH(3.0當(dāng)量)力口入0.04M(狄，l1&14&20￡)-14-環(huán)己基-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)[20.3丄12'6.19'12]二十八烷基-1(26),2(28)，3,5,20,22,24-庚烯-11-曱酸曱酉旨110的THF:EtOH:H20(2:1:1)溶液中，將反應(yīng)混合物在40。C下攪拌2h。將溶劑減壓除去，將殘?jiān)鼞腋∮贓tOAc/H20,加入(:1N)HCl水溶液至酸性pH,將各液相分離。將收集的有機(jī)層干燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)，得到殘?jiān)褂迷摎堅(jiān)鼤r(shí)無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z517(M+H)+步驟7:(9/U14&200-14-環(huán)己基-N-(n凡2iy)-l-m環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氣雜-12.15-二氮雜四環(huán)「20.3.1.12'6.19'121二十八烷基-1(26),2(28),3,5,20,22,24-庚烯-11-甲酰胺146將化合物48(1.2當(dāng)量)和HATU(1.2當(dāng)量)加入含DIPEA(4.0當(dāng)量)的0.12M(97,11&14&20￡>14-環(huán)己基-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)[20.3丄12，6.19''2]二十八烷基-1(26),2(28)，3,5,20，22,24-庚烯-11-甲酸lll的DMF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮至干，將殘?jiān)苡贒MSO,經(jīng)RP-HPLC(固定相WatersXbridge柱19x150mm,5,;流動(dòng)相；用0.1%TFA緩沖的MeCN/H20,在14分鐘內(nèi)MeCN從50。/。至90。/。，運(yùn)行時(shí)間18分鐘)純化。將含純化合物的流分合并，凍干，得到化合物146(TFA鹽)，為灰白色固體(4.0%,3步合計(jì))。NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)S10.73(s,IH),8.83(s,IH),8.80-8.68(m,IH),8.58-8.42(m，IH)，7.92(s,2H),7.68(d,J7.6，IH)，7.62(d，J7.6,IH),7.51-7.40(m,2H)，7.29(t,J8.1，2H),6.58(d,J15.7，IH)，6.49-6.37(叫IH),5.68-5.54IH),5.27(d,J16.9,IH),5.16(d,J11.6，IH)，4.74(d,J11.9,IH),4.60(d,J11.9,IH),4.50-4.33(m，3H),4.19(d，J11.1，IH),3.86(dd,J11.1,3.8,IH),3.18-2.91(m,3H)，2.60-2,46(m,被殘余DMSO-d6部分掩蓋，ln)，厶43-厶z4(n^zti),厶iy(q，js.。，iw入z.uy-i.y/(m,in),i.yz-i.co(n^yti),丄.64-1.3z(m,IH),1.38-1.02(m,11H).MS(ES十)m/z729(M+H)十.流程18化合物138:(2及,45，75;i4^)-7-環(huán)己基-N-((l及，25)-l-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基|羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12,13-十氫-2好-16，18-亞乙烯基-2，5-亞曱基吡啶并[3,4-r[l，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺(2S)-環(huán)己基(庚-6-烯-l-基氨基)乙酸68(R3=cHex)按照化合物19步驟1-2所述方法，將環(huán)己基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽用庚-6-烯醛處理，得到標(biāo)題化合物68(76%),為油狀物。MS(ES+)m/z254(M+H)+,3-(曱基氛基V3-苯基丙烯酸乙酯(112)向苯曱?；宜嵋阴ズ蜁醢?2M的THF溶液，8當(dāng)量)的EtOH(1M)溶液中加入乙酸(8當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱回流并攪拌3天。將反應(yīng)混合物濃縮，然后在DCM和INHC1之間分配。將各液層分離，將有機(jī)層千燥(Na2S04),過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物112(20%)，使用該化合物時(shí)無需進(jìn)一步純化。歩驟i:3-「(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基1-3-苯基丙烯酸乙酯113向化合物112和4-溴-3-甲氧基苯胺(l當(dāng)量)的DCM(0.15M)溶液中加入PPTS(1當(dāng)量)。將混合物加熱回流并攪拌1天。將混合物冷卻，將固體通過過濾除去，用二氯曱烷洗滌。將濾液濃縮，經(jīng)柱層析(Si02，PE:EtOAc,EtOAc為1-15%)純化，得到標(biāo)題化合物113(80%)。力NMR(CDC13)$(ppm)10.32(brs,1H),7.32(m,5H),7.20(d,J8.5,1H),6,19(dd,J8.5,2.5,1H)，6.11(d，J2.5,1H),5.03(s,1H),4.21(q,J7.0，2H),3.50(s，3H),1.32(t，J7.0,3H).步驟2:6-溴-7-曱氧基-2-苯基喹啉-4(l幼-酮114將道氏熱載體A(0.19M)加熱回流(300。C)。將產(chǎn)物113在道氏熱載體A(2.5M)中的混合物分批加入熱道氏熱載體A溶液中。加入結(jié)束后，將混合物攪拌回流lh。將混合物冷卻至室溫，過濾，將固體用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物114(86%)。力麗R(DMSO-d6)5(ppm)11.69(s，1H),8.19(s，1H),7.82(m，2H),7.59(叫3H),7.35(s,1H),6.33(s,1H),3.96(s,3H).(2&4"-44「(4-溴苯基)磺?；?氧基}吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯11582在(TC下，向(2S,45)-4-羥基吡咯烷-l,2-二曱酸1-叔丁酯2-曱酯和DABCO(1.6當(dāng)量)的甲苯(0.20M)溶液中加入對溴苯磺酰氯(3.14g，12.3mmol)的曱苯(0.41M)溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌。加入EtOAc,形成白色沉淀，將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，過濾。將濾液在EtOAc和2.5%NaHC03水溶液之間分配。將各液層分離，將有機(jī)液用5%硫酸氫鉀水溶液和鹽水洗滌，千燥(Na2S04)，過濾，濃縮。將得到的油狀物用己烷/乙醚研磨，通過過濾將得到的白色固體回收，得到標(biāo)題化合物115(67%)，然后使用，無需進(jìn)一步純化。MS(ES+)m/z464和466(:m+h)+.步驟3:(2S,47V4-「(6-溴-7-甲氣基-2-笨基喹啉-4-基)氣基l吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯116向化合物115和114的N-曱基吡咯烷(0.36M)溶液中加入碳酸銫(2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至50°C,攪拌3h，冷卻。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析(Si02，PE:EtOAc,EtOAc為1-60%)純化，得到標(biāo)題化合物116(99%)，為汰黃色固體。MS(ES+)m/z557和559(M+H)+.步驟4:(4A)-4-「(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基l-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽117將三丁基乙烯基錫烷(1.15當(dāng)量)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.07當(dāng)量)加入化合物116的甲苯(0.09M)溶液，將反應(yīng)混合物在IO(TC下加熱。20h后，將揮發(fā)物真空除去，殘?jiān)?jīng)柱層析(Si02,PE:EtOAc，EtOAc為1-60%)純化，得到淺黃色固體，將其溶于4NHC1的二噁烷(0.31M)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌lh,將得到的白色固體通過過濾回收，用EtOAc/石油醚洗滌，得到標(biāo)題化合物117(99%),為淺黃色固體。MS(ES+)m/z405(M+H)+.83歩驟5:(2/,4S,7&14g)-7-環(huán)己基-23-甲氣基-4-(甲氧基羰基)-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9J0,lU2J3-十氳-2界16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并「3.4-rl「l,5,81氣雜二氮雜環(huán)十九因-8-鎰三氟乙酸鹽118(R3=cHex)按照化合物19步驟3所述方法，將化合物117和68用TBTU和DIPEA處理，得到(4/)-l-[(25)-2-環(huán)己基-2-(庚-6-烯-l-基氨基)乙?；鵠_4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯(35%)，為油狀物。MS(ES+)m/z640(M+H)+。按化合物19步驟4所述方法處理該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物118(65%)，為固體。步驟6:(2兄4S,75U4^V7-環(huán)己基-N-((l凡2^-H「(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基V23-甲氣基-6-氣代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氫-2/7-16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并r3,4-rl「l,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺138按化合物19步驟6-7所述方法處理化合物118，得到標(biāo)題化合物138(54%,TFA鹽)，為白色固體。MS(ES':)w/z810(M+H)+,化合物139:(2凡4y,75V7-環(huán)己基-N-(a凡2^SVl"『(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氣基-6-氣代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-2好-16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并3,4-rl「l,5,81氣雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺按化合物19步驟5-7所述方法處理化合物118,得到標(biāo)題化合物139(38。/。，TFA鹽)，為白色固體。MS(ES+)m/z812(M+H)+.化合物140:(2凡45;75U5^)-7-環(huán)己基-1\-((1凡25)-1-{『(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-24-甲氣基-6-氣代-21-苯基-3,4,7,8,9,10,11,12,13,14-十氬-2^,6及-17,19-亞乙烯基-2,5-亞甲基吡咬并13,4-sm,5,8I氧雜二氮雜環(huán)二十因-4-甲酰胺Aq(SV羧基(環(huán)己基)曱基l辛-7-烯-l-銨三氟乙酸鹽(68a)按化合物19步驟1-2所述方法，將環(huán)己基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽用辛-7-烯醛處理，得到標(biāo)題化合物68a(19%),為白色固體。MS(ES+)m/z268(M+H)+,歩驟5:(2凡4S,7&15^V7-環(huán)己基-24-甲氧基-4-(甲氣基羰基V6-氧代-21-苯基-3,4,7,8,9,10,11,12,13,14-十氫-2//,6/7-17,19-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并「3,4-sl「1.5,81氧雜二氮雜環(huán)二十因-8-鏡三氟乙酸鹽118a(n=2,R3=cliex)按化合物:118所述方法，處理化合物68a和117，得到標(biāo)題化合物118a(19%),為油狀物。MS(ES+)m/z626(M+H)+.步驟6:(2凡4&7&15^-7-環(huán)己基-N-(n凡25V14r(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-24-曱氧基-6-氧代-21-苯基-3,4,7,8,9,10,11,12,13,14-十氫-2//,6界17,19-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并「3,4-sl「l,5,81氧雜二氮雜環(huán)二十因-4-甲酰胺140按化合物138所述方法處理化合物118a，得到標(biāo)題化合物140(43%,TFA鹽)，為固體。MS(ES+)m/z824(M+H)+.化合物141:(2凡4y,75V7-環(huán)己基-N-((l及,251-l-{(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24-甲氣基-6-氣代-21-苯基-3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫-2仏6〃-17，19-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并3,4-sll,5,81氧雜二氮雜環(huán)二十因-4-曱酰胺按化合物19步驟5-7所述方法處理化合物118a,得到標(biāo)題化合物141(47y。，TFA鹽)，為白色固體。MS(ES+)m/z826(M+H)+.化合物147:(2及，4y，75V14fc〕-7-環(huán)己基-N-((lW,25)-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12，12-二曱基-6-氧代畫20-苯基-3，4,6，7，8,9，10，ll，12，13-十氫-2H-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并3，4-rll,5，81氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺(26>環(huán)己基「(4,4-二曱基庚-6-烯-l-基)氨基l乙酸68b按化合物19步驟1-2所述方法，用4,4-二曱基庚-6-烯醛處理環(huán)己基甘氨酸曱酯鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物681>(56%)，為固體。NMR(CD3OD)§(ppm)5.84(叫1H)，5.06-4.99(m，2H)，3.28(d,J4.3,1H),2.98-2.83(m，2H),1.99(m,2H),1.88-1.658H),1.36-1.16(叫7H),1.99(s,6H).MS(ES"m/z282(M+H)+,歩驟5:(2/,4&7&14g)-7-環(huán)己基-23-曱氣基-4-(曱氧基羰基)-12,12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氫-2//-16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并「3,4-H「l,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-錨三氟乙酸鹽118b和(2凡4S,75U4Z)-7-環(huán)己基-23-甲氧基-4-(曱氧基羰基)-12,12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,1U2,13-十氪-2/7-16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并「3,4^1「1,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-鏡三氟乙酸鹽118c按化合物118所述方法處理化合物117和68b，經(jīng)層析純化后，得到化合物1.18b(80%)和118c(2%)，為油狀物。MS(ES+)m/z640(M+II)卜.步驟6:(2凡4S,75V14iD-7-環(huán)己基-N-((l凡25)-l-m環(huán)丙基磺酰基)氨基l羰基U-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12,12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氫-2//-16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并r3,4-rl「l,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺147按化合物138步驟6所述方法處理化合物118b，得到標(biāo)題化合物147(4lyo,T:FA鹽)，為固體。力畫R(DMSO-d6)§(ppm)10.78(brs,1H),8.93-8.68(brm,2H)，8.66(s,1H),8.30-8.20(叫2H),8.11(s,1H)，7.67-7.54(叫5H),7.47(s,1H),6.76(d,J15.7,1H),6.33-6.23(叫1H),5.76(brs,1H),5.56(dt,J17.1,9.5,1H),5.18(d,J17.1,1H),5.09(d,J11.9，1H),4.63(d,J11.9,1H),4.50-4.40(叫2H),4.00(s,3H),4.01-3.卯(m,1H),3.23-3.12(m，1H),2.卯(m,1H)，2.81-2.682H),2.26-2.06(叫4H),2.00-1.66(m,8H),1.32-0.95(叫12H),0.93(s，3H)，0.9l(s，3H).MS(ES"w/z838(M+H)+.86化合物148:(2及，4S,75)-7-環(huán)己基-N-((lif，25Vl-U(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-12，12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9,10,11,12，13，14，15-十二氫-2好-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[3,4-rl[l，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺按化合物19步驟5-7所述方法處理化合物118c，得到標(biāo)題化合物148(37。/。，TFA鹽)，為白色固體。NMR(DMS0-d6)§(ppm)10.83(brs，1H),8.79(s,1H),8.65-8.55(brs，1H),8.51-8.41(brs,1H),8.28-8.20(叫2H),7.83(s，1H),7.67-7.54(m,5H),7.47(s,1H),5.85(brs,1H),5.58(dt,J16.7,9.5,1H),5.22(d，J16.7，1H),5.12(d，J11.6,1H),4.63(dd,J9.2,8.2,1H),4.41(d，J12.1,1H)，4.38-4.31(brm，1H),3.98(s，3H),4.01-3.89(叫1H),2.97-2.84(m,3H),2.80-2.73(叫1H),2.68-2.57(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.14(q,J8.7,1H)，2,01-1.90(叫1H),1.81-0.99(叫22H),0.85(s,3H),0.77(s,3H).MS(ES+)m/z840(M+H)+,化合物149:(2i，45V75;i4Z)-7-環(huán)己基-N-((li，25)-:H[(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-12，12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9,10，l1，12，13-十氫-2//-16，18-亞乙烯基-2,5-亞甲基吡啶并[3，4-r[l，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺按化合物19步驟6-7所述方法處理化合物118c,得到標(biāo)題化合物149(24%,TFA鹽)，為白色固體。MS(ES+)m/z838(M+H)+.流程1987化合物143:(2i，4y，7&14Z)-7-環(huán)己基-N-((l及，25)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3，4，6，7，8，9,10，11,12,13-十氫-2好-16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2,5-亞曱基吡啶并[3，2-rll，5,8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺(2￡>3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酸119向l-溴-4-碘-2-曱氧基苯(L.A.Hasvolda/.,美國專利2004/0254159)的MeCN(1.1M)溶液中加入丙烯酸(1.24當(dāng)量)、TEA(2.5當(dāng)量)和乙酸把(0.03當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至90°C,保持40分鐘，冷卻至室溫，傾入1NHC1中。攪拌30分鐘后，將固體過濾，在EtOH(2.3M)中加熱回流，使冷卻至室溫，攪拌過夜。將固體過濾，用1:1的EtOH::己烷洗滌，得到需要的產(chǎn)物119。LRMSESI+(M+H)+257,0.步驟1:7-溴-6-甲氧基異壹啉-l(2州-酉同12088使化合物1:19與苯共沸蒸餾，^^其懸浮于苯(0.5M)和TEA(1.4當(dāng)量)，加入疊氮磷酸二苯酯(l當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌lh。使混合物通過硅膠墊過濾，用曱苯洗脫，將揮發(fā)物蒸發(fā)，使殘?jiān)賾腋∮诙交鶗跬?0.5M)，將混合物加熱回流3h(容器內(nèi)部溫度250°C)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌過夜，過濾，將固體用己烷洗滌，得到棕褐色固體(60%)。LRMSESI—'(M+H)+254.1.歩驟2:7-溴-1-氯-6-曱氧基異喹啉121將化合物120在磷酰氯(0.6M)中的混合物加熱回流2h,冷卻至室溫，將揮發(fā)物蒸發(fā)，使殘?jiān)?NNaOH和DCM之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2S04),將溶劑蒸發(fā)，將固體用Et20研磨，過濾，得到固體(74%)。LRMSESI+(M+H)十274.0.歩驟3:(4AV4-「(7-溴-6-甲氣基異喹啉-l-基)氣基l-l-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸122在室溫下，向反式4-羥基L-BOC-脯氨酸的DMSO(0.23M)溶液中加入叔丁醇鉀(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至15。C,加入化合物121(1當(dāng)量)的DMSO(0.9M)溶液，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用冰冷卻的10%檸檬酸溶液猝滅，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌，將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04),將溶劑蒸發(fā)。LRMSESI+(M+H-tBu)+411.2.歩驟4:(2&4/)-2-(曱氧基羰基)-4-「(6-曱氣基-7-乙烯基異喹啉-1-基)氧基l氯化吡咯烷鏡123向化合物122的MeOH(0.1M)溶液中加入TMS-重氮甲烷(4.2當(dāng)量)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將揮發(fā)物蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，得到(2&4"-4-[(7-溴-6-曱氧基異喹啉-1-基)氧基]他咯烷-1,2-二曱酸l-叔丁酯2-甲酯，為淺橙色泡沫狀物(79%)。向前述化合物的曱89苯(O.lM)溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(O)(O.l當(dāng)量)和乙烯基三-N-丁基錫(l當(dāng)量)，將混合物在IOCTC下加熱20h。將揮發(fā)物蒸發(fā)，殘?jiān)鼘游黾兓?，得?2&4/)-4-[(6-曱氧基-7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基]吡咯烷-1,2-二曱酸l-叔丁酯2-曱酯，為淺黃色泡沫狀物(45%)，將其在室溫下用HC14N的二噁烷(26當(dāng)量)溶液處理。30分鐘后，將揮發(fā)物蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物123,定量收率。MS(ES+)m/z329(M+H)+.歩驟5:(2i,4S,7&14^)-7-環(huán)己基-23-曱氧基-4-(甲氧基羰基)-6-氧代-3,4,6,7,8，9,10,11,12,13-十氫-2//-16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2、5-亞曱基吡啶并「3,2-H「l,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-鏘三氟乙酸鹽124a〖11%收率)和(2凡4&7&14Z)-7-環(huán)己基-23-甲氧基-4-(甲氧基羰基V6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氫-2界16,18-(聯(lián)二亞甲基)-2,5-亞甲基吡啶并「3,2-rl「l,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-錨三氟乙酸鹽124b按化合物19步驟3所述方法，將化合物123和68(R^cHex)用TBTU和DIPEA處理，得到(4尺)-1-[(25>2-環(huán)己基-2-(庚-6-烯-1-基氨基)乙?；鵠-4-[(6-甲氧基-7-乙烯基異喹啉-l-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯(57%)，為油狀物。按化合物19步驟4所述方法處理該物質(zhì)，經(jīng)制備RP-HPLC(固定相WatersXBridgeC18柱，19x100mm,流動(dòng)相用0.1。/qTFA緩沖的MeCN/水)純化后，得到兩種標(biāo)題化合物124a(第一洗脫組分，59%收率)和124b(第二洗脫組分，11%收率)。MS(ES+)w々536(M+H)+,步驟6:(2凡4S,7&14Z)-7-環(huán)己基-N-((l凡26V14IT環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基V2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3,4,6,7,8,9，10,11,12,13-十氫-2//-16,18-(聯(lián)二亞甲基)-2,5-亞曱基吡啶并「3,2-rl「l,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺143按化合物138步驟6所述方法處理化合物124b，得到標(biāo)題化合物143(23。/。，TFA鹽)，為固體。MS(ES+)m/z734(M+H)+.化合物144:(2W，4y,75;i4^)-7-環(huán)己基-N-((l及，25)-HI(環(huán)丙基磺?；?氨基I羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3，4，6，7，8，9,10,11,12，13-十氫-2W-16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞曱基吡啶并[3，2-rHl,5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺按化合物138步驟6方法處理((2/,4&7&14^)-7-環(huán)己基-23-曱氧基-4-(甲氧基羰基)-6-氧代-3,4,6,7，8，9,10,11,12,13-十氫-211-16,18-(聯(lián)二亞曱基)-2,5-亞曱基吡啶并[3,2-r][l,5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-8-鏡三氟乙酸鹽，得到標(biāo)題化合物144(25%,TFA鹽)，為固體。MS(:ES+)m/z734(M+H)十.化合物145:(2W，4y,75)-7-環(huán)己基-N-((li,25)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-6-氧代誦3，4,6，7，8，9，10,11，12，13，14，15-十二氫-27/-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并[3，2-rin，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺按化合物19步驟5-7所述方法處理化合物124a,得到標(biāo)題化合物145(25%,TFA鹽)，為白色固體。MS(ES+)m/z736(M+H)+.化合物150:(2及,4y，7S,14^-7-環(huán)己基-N-((l及,25)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-:12，12-二甲基-6-氧代-3，4,6，7,8，9，10，11,12，13-十氫-2//-16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞曱基吡啶并[3，2-r[1,5,8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺按化合物143步驟5-6所述方法，將(2&4/)-2-(曱氧基羰基)-4-[(6-曱氧基-7-乙烯基異者啉-l-基)氧基]氯化吡咯烷鏡用化合物68b處理，得到標(biāo)題化合物150(14%,TFA鹽)，為白色固體。MS(ES+)m/z762(M+H)+.化合物134:(3&3fl/，6&8i)-N-((li，2A-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3-甲基-4，10-二氧代誦2,3，3a，4,7,8,12，17,18，19，20,21，22，23-十四氫-1，6//-5,8:11，13-二甲橋吡咯并[2，1-j[4，2，8,11苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-6-曱酰胺(3SV1-庚-6-烯-l-基-3-甲基-L-脯氨酸125按上述化合物19步驟1-2方法，將(35)-3-曱基-L-脯氨酸甲酯用庚-6-烯醛處理，得到標(biāo)題化合物125(80%),為油狀物。力NMR(400MHz,DMSO-ds,300K)55.78(m,1H),5.03-4.92(叫2H),3.58-3.48(叫2H),3.19-3.01(m,2H),3.07-2.95(m,1H),2.34-2.22(叫1H),2.12-2.00(m,3H)，1.69-1.55(m，3H),1.41-1.22(m,4H),1.18(d,J8.8,3H).a、3^y.6s,8/)-64「(n凡2、svi-m環(huán)丙基磺?；?氨基i羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)氨基1羰基}-3-曱基-4,10-二氧代-2,3,3&4,7,8,12,17,18,19,20,21,22,23-十四氪-1//,6界5,8:11,13-二甲橋1;比咯并「2,1-/1「4,2,8,1ll苯并氣雜三氮雜環(huán)二十因-24-錨三氟乙酸鹽按化合物19,步驟3-7所述方法，將化合物125用(2&4W)-2-(曱氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷輸處理，得到標(biāo)題化合物134(24%，TFA鹽)，為固體。MS(ES+)m/z696(M+H)十.表1列出本發(fā)明的具體化合物，包括實(shí)驗(yàn)部分中所述化合物。表中提供各化合物的結(jié)構(gòu)、名稱和通過質(zhì)譜(ES-MS)測定的其分子離子+1(M+:1)質(zhì)量。制備化合物所用的合成流程見最后一列所示。表192化合物編號(hào)化學(xué)名稱結(jié)構(gòu)質(zhì)譜(M+l)方法(流程編號(hào))1(5Jf，7&10&12及或5)-N-((l及，25)-l-((環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-lO-異丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7,9，10,11，12，13，14，15,16，17，18-十二氫-l/Z，5W-2，22:5，8-二中橋-4,2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱醜胺廣/p\o廣\75212(2i，4S，7&9及或5)-N-((LR，25)-l-((環(huán)丙基碌?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-異丙基-6-氧代-9-(三氟曱基)-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十二氫-2H-16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞曱基吡啶并[3，2-r1,5,8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺m。，f3c73433(5W，7&l(W，17￡>N-((l/，25)-l-{[(環(huán)丙基磺?；?>1^1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9-二氧代-10-(三氟甲基)-6，7，9，10，ll，12，13，14，15，16-十氫-Lff，5H-2，22:5，8-二曱橋-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺70844(5i，7&10&12及或A-N-((1及，2.S)-1-U(環(huán)丙基磺酰基)4^1羰基}-2-乙蜂基環(huán)丙基)-lO-異丙基-3,9-二氧代-12-(三氟曱基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15,16，17，18-十二氫-Lff，5H-2，22:5，8-二甲橋-4,2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱醜胺八oC如、^^0,/D^。「、n^75215(5W，7&10&12及或5>10-環(huán)己基-N-aLRJ^-l-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7,9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氫-l好，5H-2，22:5，8-二曱橋-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲醜胺\oafJ八Jn力《792]936(5/，7&10&12J或5>10-環(huán)己基-^-((1及，2及)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-+二氫-1//，5丑-2，22:5，8-二申橋-4，2，8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺2O7942(5/f，7&l(W，12W或5)-10-環(huán)己基-N-((1及，2S)-1-U(環(huán)丙基磺?；?氨基l羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9-二氧代-12-(三氟曱基)-1，6，7,9,10，11,12,13,14,15,16,17-十二氫-5^/-2，21:5，8-二甲橋-4，2，8，11-笨并氧雜三氮雜環(huán)十九因-7-甲醜胺.。77818(2R，4S，7/，14E)-N-((1及，25)-1-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6-氧代-7-(三氟曱基)-3，4，6,7，8,9，1.0，:11.，12，1.3-十氫-2//-1.6，:1.8-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞曱基吡啶并3，2-rl,5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺Yo=s=o。F36909(2/，4&7i)-N-((l及，25)-l-((環(huán)丙基磺酰基)絲羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6-氧代-7-(三氟甲基)-3，4，6,7,8，9，:l0,11，12,13，14，15-十二氫-2//-16，:18-亞乙烯*-2,5-亞曱基吡啶并[3，2-r[1，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺^^^Y^o，o廠。'w、\NOCF369210(5W，7&10S,12W或5>N-((:1/，25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙蜂基環(huán)丙基)-10陽異丙基-12-曱基-3,9-二氧代-6，7,9,:10，11，12，13，14，:1.5，16，17,18-十二氫-1.仏5好-2，22:5，8-二甲#-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱耽胺,義Hyf698694<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>23(2W，4&7&9S或J)-N-((1.7，25)-l-{(環(huán)丙基磺酰基)氨基羰基}-2-乙蘇基環(huán)丙基)-7-異丙基-9-曱基-6-氧4戈-3，4,6，7，8，9，1(),11，12，13，14，15-十二氬-2//-16,18-亞乙烯基-2,5-亞甲基吡啶并l3，2-rfl，5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺6801424(5W，7&10&12及或&7￡>10-環(huán)己基-N-((LR，2Q-l-U(環(huán)丙基磺?；?#^羰基}-2-乙#基環(huán)丙基)-12-曱基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氫-1^5〃-2，22:5，8-二曱橋-4，2，8，11-笨并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺oc"。736625(5及，7S，10&12及或5>10-環(huán)己基-]\-((1及，25)-1-{(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3,9-二氧代-6，7，9，10，11，12,13，14，15，16，17，18-十二氫-lH，5F-2，22:5，8-二曱橋-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱醜胺CC"。。738626(5/，7&10&12及或5)-10-環(huán)己基-1\-((1/，25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11，12-二甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氫-Lff，5H-2，22:5，8-二曱#-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱醜胺752927(5W，7&10&12/或&17￡>10-環(huán)戊基-N-((l及,2。-l-U(環(huán)丙i碌酰基)#^1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氫-1仗5好-2，22:5，8-二甲橋-4，2,8，11-笨并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺0722697<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>139(2/，4S，75)-7-環(huán)己基-!>(-((11，25)-1-{(環(huán)丙基磺?；?氨基|羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-6-氧代-20-笨基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十二氫-2Jy-16，18-亞乙烯基-2，5-亞曱基吡啶并l3，4-rj1,5,81氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺〇0《N々81218140(2/，4&7&15￡>7-環(huán)己基-1\-((1/，2^)-1-{[(環(huán)丙基磺醜基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24-甲氧基-6-氧代-21-苯基-3，4，7，8，9，10，11，12，13，14-十氫-2凡6開-17，19-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[3，4-s[1，5，8氧雜二氮雜環(huán)二十因-4-甲酰胺82418141(2/，4&75)-7-環(huán)己基-N-((l/,25)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24-曱氧基-6-氧代-21-苯基-3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十二氫-2"，6H-17，19-亞乙烯基-2，5-亞曱基吡啶并[3，4-s[l，5，81氧雜二氮雜環(huán)二十因-4-曱酰胺,。H"《N82618142(9/，11&145>14-叔丁基-]\-((1及，25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氧雜-12，15-二氮雜四環(huán)20.3丄12'6.19'12二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，22，24-己烯-ll-曱酰胺個(gè)z70516143(2及，4S，7&14Z)-7-環(huán)己基-1^-((1及，25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氫-2^-16，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞曱基吡啶并3，2-r][l，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺J。N《；673319144(2及，4&7&14￡>7-環(huán)己基-^((1/,25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基}-2-乙碌基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3，4，6,7，8，9，10，11,12，13-十氬-2樂16,18-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞甲基吡啶并[3,2-r[l,5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺^Cm。^。、'.,。^i。N，'s、v0,73319145(2W，4S,7S)-7-環(huán)己基-^((1及，25)-1-{|(環(huán)丙基磺?；?氨基|羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-6-氧代-3，4，6，7,8,9，1.()，11，12，1.3，14，15-十二氫-2iM6，18-(聯(lián)二亞甲基)-2，5-亞甲基吡啶并l3，2-rjfl，5，81氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺c^:^。v'。73519146(9及，11&149,20￡>14-環(huán)己基-N-,，25)-l-,丙基磺?；?氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氧雜-12,15-二氮雜四環(huán)[20.3丄12'6.19'12二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯國11-曱酰胺SW、W72917147(2/，45，7&14￡>7-環(huán)己基-N-((l/f,2S)-l-{[(i^丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12，12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3，4，6,7，8，9，10，11，12，13-十氫-2//-16，18-亞乙妹基-2，5-亞甲基吡啶并3，4-rll，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺^。if-z《83818148(2及，4&75)-7-環(huán)己基-N-((y，2A-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12，12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3，4,6,7，8,9，10，11，12，13，14,15-十二氫-2好-16，18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[3，4-rll，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺84018149(2及，4&7S，14Z)-7-環(huán)己基-^((1，25)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基1羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-12，12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8,9，10,11，12,13-十氫-2W-16，18-亞乙喊基-2，5-亞曱基吡啶并[3，4-r[l，5，8氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺n。^83818(2/，4S，7&14E)-7-環(huán)己基-N-((1及，25)-1-{(環(huán)丙基磺?；?氨基1羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧150基-12,12-二甲基-6-氧代76119-3,4,6，7，8,9，10，11，12，13-十氬-2//-16,18-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞甲基吡啶并[3J-rfl，5，8j氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺10權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中m為1、2、3或4；n為0、1或2；R1為CO2R6、CONR6SO2R6或CONR6SO2N(R6)2；R2為H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選被1-3個(gè)鹵基取代；R3為C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；R4為氫、鹵基、任選被以下基團(tuán)取代的羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-3芳基或C1-6烷氧基鹵基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；R5為氫、鹵基、任選被以下基團(tuán)取代的羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8環(huán)烷基、N(R6)2、芳基或雜芳基1-8個(gè)鹵基、C1-4烷基或N(R6)2；各R6獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基；Ra為氫或C1-4烷基；或Ra和R3連接形成含1、2或3個(gè)N原子的5元-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被C1-4烷基取代；各W獨(dú)立為鹵基、OR6、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CO2R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(O)R6、芳基或雜芳基；Z為鍵、-CH2-或C＝O；M為C2-12亞烷基或C2-12亞烯基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵基、C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8環(huán)烷基或(CH2)0-3芳基，且任選含O、NR6、S、SO或SO2；和B環(huán)為或；且A環(huán)為吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基。2.權(quán)利要求1的式(Io)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:其中:m為1、2、3或4;n為0、1或2;R1為C02R6、C0NR6S02R6或CONR6S02N(R6)2;R"為H、C"6烷基、C2-6烯基或C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基或環(huán)烷基任選被1-3個(gè)卣基取代；R3為dV烷基、(CH2)o—3C3-8環(huán)烷基、(CH2V3芳基或(CH2V3Het，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代卣基、OR6、SR6、N(R6)2、C^烷基、N02、CN、CF3、NR6S02R6、S02N(R6)2、NHC02R6、NHCOR6、NHCONHR6、C02R6、C(0)R6或CON(R6)2;W為氫、任選被以下基團(tuán)取代的C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、(CH2)0.3C3.S環(huán)烷基、(CH2)o-3芳基或C,-6烷氧基鹵基、OR6、SR6、N(R6)2、C,-6烷基、N02、CN、CF3NR6S02R6、S02N(R6)2、NHC02R6、NHCOR6、NHCO麗R6、C02R6、C(0)R6或CON(R6)2;W為氫、囟基、任選被以下基團(tuán)取代的羥基、C"烷基、C,—6烷氧基、CN、N02、C^8環(huán)烷基、N(R6)2、芳基或雜芳基l-8個(gè)鹵基、Cu4烷基或N(R6)2;各W獨(dú)立為氬、Cw烷基或C3-8環(huán)烷基；Ra為氯或C'4烷基；或Ra和R:s連接形成含1、2或3個(gè)N原子的5元-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被Cm烷基取代；各W獨(dú)立為卣基、OR6、C-6烷基、CN、N02、CF3、OCF3、OCHF2、C02R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(0)R6、芳基或雜芳基；Z為鍵或C=0;M為(32.12亞烷基或C^2亞烯基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代卣基、Cw烷基、(CH2V3C3.8環(huán)烷基或(CH2)0—3芳基，且任選含O、NR6、S、SO或SCb;且A環(huán)為吡咬基、吡p各》克基或嘧咬基。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中m為1或2。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中n為0或1。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為c02R6、conr6so2r6或conr6S02n(r6)2,其中R6定義同權(quán)利要求1。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中:W為Cw烷基或C2-6烯基。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中W為Cw烷基或(012)()_3(:3.8環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代囟基、OR"'或Q-6烷基，其中R6定義同權(quán)利要求1。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra為氫或Cw烷基。9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra和W連接形成含1或2個(gè)N原子的5元或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被CM烷基取代。10.權(quán)利要求]-9中任一項(xiàng)的化合物，其中尺4為氫、任選被以下基團(tuán)取代的C,—6烷基、(CH2)o—3C3-8環(huán)烷基、(CH2V3苯基或C^烷氧基卣基、OR6、SR6、N(R6)2、C,—6烷基、N02或CN,其中116定義同權(quán)利要求1。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中RS為氫、鹵基、任選被N(R取代的羥基、d-6烷基、Cw烷氧基、C3—8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中R"定義同權(quán)利要求1。12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中各W獨(dú)立為卣基、OR6、d—6烷基、CF3、C02R6、CON(R6)2、COR6或NR6C(0)R6，其中W定義同權(quán)利要求1。13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中M為任選,皮以下基團(tuán)取代的C2—8亞烷基或<:2.8亞烯基卣基、CM烷基或C3—6環(huán)烷基，且任選含O。14.權(quán)利要求2-13中任一項(xiàng)的化合物，其中A環(huán)為吡咬.基或吡咯烷基。15.權(quán)利要求1的式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2、R3、R4和M定義同權(quán)利要求1。16.權(quán)利要求1的式(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(lb)其中R1、R2、R3、R"和M定義同權(quán)利要求1。17.權(quán)利要求1的式(Ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1、R2、R3、R4和M定義同權(quán)利要求1。18.權(quán)利要求1的式(Id)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:(Id)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、M和W定義同權(quán)利要求1。19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)(5/，7&10&12W或。-N-((17，25)-:H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3，9-二氧代-12-(三氟曱基)陽6,7,9,10，l〗,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1//,5//-2,22:5，8-二甲橋-4,2,8，11-笨并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，2)(2./，4&7&狄或5)-N-((17,25〕-l-U(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-異丙基-6-氧代-9-(三氟曱基)-3,4,6,7,8,9,10，i，2,13,14,〗5-十二氳-2〃畫16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞曱基吡啶并[3,2-r][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，3)(5凡7&10/,17￡>N-((li,25)-l-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3,9-二氧代-10-(三氟曱基)-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氫-1//,5//-2,22:5,8-二曱橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，4)(5/,7&10&12/或5)-N-((l/,25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10，11,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-//,5//-2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，5)(5凡7&105;i2/或。-10-環(huán)己基-N-((l凡25)-H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7,9，10,11，12，13，14,15,16，17,18-十二氫哉5//-2，22:5，8-二曱橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，6)(5/,7&105*，12/或5)-10-環(huán)己基-N-((:l凡2/)-1-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3，9-二氧代-12-(三氟曱基)-6,7,9，10,11,12，13，14，15，16,17,18-十二氫-1//,5//-2，22:5，8-二曱橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，7)(5/,7&10&12/或Q-10-環(huán)己基-N-((17,26")-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-1,6,7，9,10,11,12，13，14,15,16,17-十二氫-5//-2,21:5,8-二曱橋-4，2,8,1l-笨并氧雜三氮雜環(huán)十九因-7-曱酰胺，8)(2/,4&7/,14￡)-N-((1/,25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6-氧代-7-(三氟曱基)-3,4,6，7,8，9,10,11，12，13-十氫-2//-16,18-(聯(lián)二亞曱基)-2,5-亞甲基吡啶并[3,2-1][1,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，9)(2i,4&7A)-N-((li,25)-H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基)-2-乙烯基環(huán)丙基)-6-氧代-7-(三氟曱基)-3,4,6，7,8,9,10，ll，12,13,14,15-十二氫-2//-16,18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[3,2-r][l,5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺,10)(5凡7&10&12i或5>N-((l凡25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-12-曱基-3，9-二氧代-6,7,9,10,11，12,13,14,15,16,〗7,18-十二氫-1/:/,5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，11)(5/,7&10&127或5)-N-((l凡25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-12-曱基-3,9-二氧代-6,7，9，10，11,12，13，14,15,]6,17,18-十二氫-1//，5界2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，12)(5凡7&10&17￡>N-((17,25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14，15，16-十氫-1//,5//-2,22:5,8-二甲橋-4,2,8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，13)(5/，7&1:17￡>N-((l/,25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13,13-二氟-10-異丙基-3，9-二氧代-6,7,9,10,11,12，13,14,15,16-十氫-1#，5仏2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，4)(5./,7&105)-^((17,25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13，13-二氟-10-異丙基_3,9-二氧代-6，7，9,10,11,12，13,14,15,16,17，18-十二氫哉5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-笨并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，15)(5/,7&10&12/或&17^)-!^((1尺，215>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-12-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10,1:l，12,13,14,15，16-十氫-1/7,5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，16)(5i,7&10S,12/或5)-N-((li,25)-l-《[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3,9-二氧代-12-(五氟乙基)-6，7,9,10，11,12,13,14,15，16,17,18-十二氫-1/:/，5//-2,22:5,8-二曱橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，17)(5i，7&10&12A或5)-N-((l/,2/)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-10-異丙基-12-曱基-3，9-二氧代-6,7,9,10，11,12,13,14,15，16,〗7,18-十二氳-]//,5/7-2,22:5,8-二甲橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，18)(5/,7&l(XS)-N-((l/,25)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-10-甲基-3，9-二氧代-6,7,9，10,ll,12,13，14,15,16,17,18-十二氫-1//，5//-2，22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，19)(5凡7&l(XS)-N-((l凡25)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3,9-二氧代-6,7，9,10,11,12,13,14，15,16,17,18-十二氳-1//,5//-2,22:5,8-二曱橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，20)(5/,7&117￡>N-((1/,25)-卜{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10-異丙基-3,9-二氧代-6,7,9，10,11，12,13,14,15，16-十氫-1//,5//-2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，21)(5/,7&10&12A或5>10-環(huán)己基-N-((l/,25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3，9-二氧代-6，7,9,10,11,12,13,14,15,16,17，18-十二氬哉5界2,22:5,8-二甲橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，22)(2W,4&7&狄或。-N-((l/,25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-異丙基-9-曱基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-2//-16,18-亞乙烯基-2,5-亞甲基吡啶并[3,2-r][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺，23)(2凡4&7&96"或i)-N-((li,25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-異丙基-9-曱基-6-氧代-3,4,6,7,8，9，10,11,12,13，14，15-十二氫-2/7-:16，18-亞乙烯基-2，5-亞曱基吡啶并[3,2-r][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，24)(5凡7&10&12A或S,7五)-10-環(huán)己基-N-((17,25)-:H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10，11,12,〗3,14，15，16-十氫-1//，5//-2,22:5,8-二曱橋-4，2，8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，25)(5凡7&10&127或5>10-環(huán)己基-N-((l凡25VH[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3，9-二氧代-6,7,9,10,1,12,13,14,5,6,17,18-十二氬哉5//-2，22:5,8-二甲橋-4，2，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，26)(5六，7&10&12i或5)-10-環(huán)己基-N-((l凡25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-l1，12-二曱基-3,9-二氧代-6,7,9，10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氫-1//，5//-2，22:5，8-二甲橋-4，2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，27)(5/,7&106;:12/或&17￡>10-環(huán)戊基-^((1/，25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3,9-二氧代-6，7,9，10,11，12,13,14,15,16-十氫-1//，5//-2,22:5,8-二曱橋陽4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，28)(5i,7&10&12尺或S,17E)-10-環(huán)戊基-N-((/,25〕-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3，9-二氧代-6,7,9，10,11,12,13,14,15,16-十氬-1//,5界2，22:5,8-二甲橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，29)(5/,7&10&12/e或6〕-10-環(huán)戊基-N-((l/,2》-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-12-曱基-3,9-二氧代-6，7,9，10,11,12,13,14，15，16,17,18-十二氫-1//,5//-2,22:5，8-二甲橋-4,2,8,1l-笨并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，30)(1凡2》-1-({[(5/,7&10&12/或&17^)-10-環(huán)己基-12-甲基-3，9-二氧代-6,7，9，10,11,12，;13，14，15,16-十氫-1//,5//-2,22:5，8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸，31)(5凡7&10&12i或5)-N-((li,2i)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}畫2-乙基環(huán)丙基)-12-曱基-10-[(l壯曱基丙基]-3，9-二氧代-6,7，9,10,11,12，13，14,15，16,17,18腸十二氫哉5//-2,22:5，8-二甲橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，32)(2/,4&7&14E)-7-環(huán)戊基-N-((17,25)-H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6-氧代-3,4,6，7,8,9,:IO,ll，12，13-十氫-2樂16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并[3，2-1"][1，5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，33)(2凡4&75)-7-環(huán)戊基-N-((17,25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6-氧代-3,4,6,7，8,9,10，11,12,13,14,15-十二氫-2//-16，18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并[3，2-r][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺，34)(3&3a尺,6&8尺)-N-((l尺，25)-l-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3-甲基-4,10-二氧代-2,3,3^4，7，8,12，17，18,19,20,21,22,23-十四氫-1//，6//-5,8:11,13-二甲橋吡咯并[2,:l-j][4，2,8,l]苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-6-曱酰胺，35)(5/,7&105>10-環(huán)戊基-N-((1i，25>1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-ll-甲基-3，9-二氧代-6,7,10,11，12,13，15,16,17,18-十氫-l//,5i7,9//-2,22:5,8-二曱橋-4,14，2,8,1-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，36)(5/,7&105>10-環(huán)戊基-N-((1凡25)-1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13,13-二曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10，11，12，13,14,15,16,17,18-十二氫哉5//-2，22:5,8隱二甲橋-4,2,8,1l-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-甲酰胺，37)(5i，7&105)-10-環(huán)戊基-N-((l/，2S)-l-U(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11,13，13-三曱基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13，14,15，16,17，18-十二氫-1//，5//-2，22:5,8-二曱橋-4,2,8,11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十因-7-曱酰胺，38)(2凡4S，7&14^)-7-環(huán)己基-N-((17,2。-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8，9，10,11,12，13-十氫-2//-16,18-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[3,4-r][l，5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺，39)(2凡4&7。-7-環(huán)己基-N-((1凡25>1-{[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-20-苯基-3,4,6，7，8，9，10，11,12,13,14，15-十二氬-2//-16，18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并[3,4-r][l，5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺，40)(2凡4&7&15￡>7-環(huán)己基-N-((l凡25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24-曱氧基-6-氧代-21-苯基-3,4,7,8,9,10,11，12,13,14-十氫-2//,6界17，19-亞乙烯基-2，5-亞甲基吡啶并[3,4-s][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)二十因-4-曱酰胺，41)(2/,4&7^-7-環(huán)己基-N-((11-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24-甲氧基-6-氧代-21-苯基-3,4,7,8,9,10，11,12,13,14,15，16-十二氬-2//，61-1-17,19-亞乙烯基-2,5-亞甲基吡啶并[3,4-s][l，5,8]氧雜二氮雜環(huán)二十因-4-甲酰胺，42)(9/,11&145>4-叔丁基-N-((1凡25)-1-{[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氧雜-12，15-二氮雜四環(huán)[20.3丄12，6.19'12]二十八烷基-1(26),2(28)，3,5,22,24-己烯-11-曱酰胺，43)(2凡4&75",14Z)-7-環(huán)己基-N-((l凡25)-l-《[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氫-2//-16,18-(聯(lián)二亞甲基)-2,5-亞甲基吡啶并[3,2-r][I，5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，44)(2/,4&7&14￡>7-環(huán)己基-N-((l凡2Q-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3,4,6，7，8，9,10,11，12，13-十氫-2//-16,18-(聯(lián)二亞曱基)-2,5-亞甲基吡啶并[3,2-1"][1,5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，45)(2/,4&75)-7-環(huán)己基-N-((li,25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-6-氧代-3,4,6，7,8，9,10，11,12,13，14，15-十二氫-2/f-16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2，5-亞曱基吡啶并[3，2-r][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，46)(9T,ll&14S;20^-14-環(huán)己基-N-((lA，25)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基卜2-乙烯基環(huán)丙基)-13-氧代-8-氧雜-12,:15-二氮雜四環(huán)[20.3丄12'6,19'12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22,24-庚烯-11-甲酰胺，47)(2i,4&7&14E)-7-環(huán)己基-N-((l/，2S)-;H[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-12,12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3,4,6，7,8,9，10,11,12,13-十氬-2/7-16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并[3,4-r][l,5,8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，48)(2凡4S,75)-7-環(huán)己基-N-((l/,25)-l-([(環(huán)丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12,12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11，12，13,14,15-十二氫-2//-16,18-亞乙烯基-2，5-亞曱基吡啶并[3,4-r][l，5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺，49)(2/,4&7&14Z)-7-環(huán)己基-N-((17,2S)-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-甲氧基-12,12-二曱基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7，8，9,10,11,12，13-十氫-2//-16,18-亞乙烯基-2,5-亞曱基吡啶并[3，4-r][l，5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-曱酰胺，50)(2T,4S，7&14^)-7-環(huán)己基-N-((17,2Q-l-([(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-23-曱氧基-1.2,12-二甲基-6-氧代-3,4，6，7，8,9,10,11，12,13-十氬-2//-16，18-(聯(lián)二亞曱基)-2,5-亞曱基吡啶并[3,2-r][l,5，8]氧雜二氮雜環(huán)十九因-4-甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物用于治療。21.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物用于制備治療或預(yù)防人或動(dòng)物丙型肝炎病毒感染的藥物。22.—種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。23.權(quán)利要求22的藥用組合物，所述組合物還含有一種或多種治療病毒感染的其它藥物，例如抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑例如a-、P-或y匿千擾素。24.—種抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治療或預(yù)防丙型肝炎病毒所致疾病的方法，所述方法涉及給予患所述病癥的人或動(dòng)物患者治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的藥用組合物，或權(quán)利要求1-:19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)大環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中W、n、m、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^a、M、Z和B環(huán)定義同說明書；含它們的藥用組合物，和它們治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的用途。文檔編號(hào)C07K5/08GK101501061SQ200780029908公開日2009年8月5日申請日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日發(fā)明者B·克雷森奇,C·加德利,M·勞利,M·董希,M·費(fèi)拉拉,S·哈珀,U·科赫,V·薩馬申請人:P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所