專利名稱：雙環(huán)苯并咪唑化合物及其作為代謝型谷氨酸受體增效劑的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及為谷氨酸受體增效劑的新化合物、它們的制備方法、含它們的藥用組合物及其治療用途。
代謝型谷氨酸受體(mGluR)構(gòu)成被谷氨酸激活的GTP-結(jié)合蛋白(G-蛋白)偶聯(lián)受體家族，它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸活性具有重要作用，這些活性包括神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)變性。
在完整的哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中，mGluR的激活引起一種或多種以下反應(yīng)磷脂酶C激活；磷酸肌醇(PI)水解增加；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D激活；腺苷酸環(huán)化酶激活或抑制；增加或減少環(huán)腺苷酸(cAMP)形成；鳥苷酸環(huán)化酶激活；增加環(huán)鳥苷酸(cGMP)形成；磷脂酶A2激活；花生四烯酸釋放增加；和電壓控制及配體控制離子通道活性增加和減少(Schoepp et al.，1993，Trends Pharmacol.Sci.，1413；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24439；Pin et al.，1995，Neuropharmacology 341；Bordi & Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.5955)。
已鑒定出8種mGluR亞型，按照一級(jí)序列相似性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連鎖和藥理學(xué)特性將它們分為3組。I組包括mGluR1和mGluR5，它們激活磷酸脂酶C和細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)的產(chǎn)生。II組(mGluR2和mGluR3)和III組(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活性和環(huán)AMP水平的抑制。有關(guān)綜述，參見(jiàn)Pin et al.，1999，Eur.J.Pharmacol.，375277-294。
mGluR受體家族成員涉及哺乳動(dòng)物CNS中多種正常過(guò)程，是治療多種神經(jīng)和精神疾病的化合物的重要靶。需要激活mGluR以誘導(dǎo)海馬長(zhǎng)期增強(qiáng)和小腦長(zhǎng)期抑制(Bashir et al.，1993，Nature，363347；Bortolotto et al.，1994，Nature，368740；Aiba et al.，1994，Cell，79365；Aiba et al.，1994，Cell，79377)。也已證實(shí)mGluR激活在傷害感受和鎮(zhèn)痛中的作用(Meller et al.，1993，Neuroreport，4879；Bordi & Ugolini，1999，Brain Res.，871223)。另外，還提示mGluR激活在多種其它正常過(guò)程中具有調(diào)節(jié)作用，這些過(guò)程包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)元程序性死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺(jué)記憶；心搏、覺(jué)醒中樞控制、運(yùn)動(dòng)控制和前庭-眼反射控制(Nakanishi，1994，Neuron，131031；Pin et al.，1995，Neuropharmacology，同上；Knopfel et al.，1995，J.Med.Chem.，381417)。
mGluR的神經(jīng)生理作用的最新詮釋確定這些受體是治療急性和慢性神經(jīng)和精神疾病和慢性和急性疼痛障礙的有希望的藥物靶。由于mGluR的生理和病理生理重要性，因此需要可調(diào)節(jié)mGluR功能的新的藥物和化合物。
發(fā)明概述 作為一個(gè)目的，本發(fā)明通過(guò)提供式I化合物滿足了對(duì)新的可調(diào)節(jié)mGluR功能及其它功能的藥物和化合物的需要，

式I 其中， A和B獨(dú)立選自N和C，條件是A和B不同時(shí)為C；

代表4元-8元環(huán)； D選自亞烷基、亞烯基和亞炔基； L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-O-、-X-O-、-O-X-、-X-O-Y、-NR10-、-X-NR10-、-NR10-X-和-X-NR10-Y-；其中在每種情況下，X和Y獨(dú)立選自亞烷基、亞烯基和亞炔基，條件是當(dāng)B為N時(shí)，L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-X-O-、-X-O-Y-、-X-NR10-和-X-NR10-Y-； R1選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、亞烷基-OR7、亞烯基-OR7、亞炔基-OR7、亞烷基-NR8R9、亞烯基-NR8R9、亞炔基-NR8R9、亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、亞炔基-氰基、亞烷基-(CO)R7、亞烯基-(CO)R7和亞炔基-(CO)R7；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； 在每種情況下，R2獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基和-O-亞炔基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； R3選自氫、芳基、雜芳基和苯并環(huán)C5-8烯基；其中任何碳環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R5取代基取代，且任何雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R6取代基取代； 在每種情況下，R4獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氧代基、＝CR7R8、烷基、鹵代烷基、-O-烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、亞烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、芳基、亞烷基-芳基、雜芳基和亞烷基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； 在每種情況下，R5獨(dú)立選自鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基、-O-亞炔基-雜芳基、亞烷基-氰基、-O-亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、-O-亞烯基-氰基、亞炔基-氰基和-O-亞炔基-氰基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； 在每種情況下，R6獨(dú)立選自鹵素、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基和芳基；其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； R7、R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基和炔基； R10選自氫、烷基、烯基和炔基； m代表選自1、2、3和4的整數(shù)；和 n代表選自1和2的整數(shù)； 所述化合物用于制備治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供藥用組合物，該組合物含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的又另一個(gè)目的是在需要這種治療的動(dòng)物中治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的方法。該方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的式I化合物或其藥用組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式II化合物
其中 A選自C和N； D是亞烷基； L選自鍵、亞烷基、亞烷基-O-、-O-亞烷基和亞烷基-O-亞烷基； 在每種情況下，Ra獨(dú)立選自鹵基和烷基； 在每種情況下，Rb獨(dú)立選自鹵素、氰基、氧代基、羥基、烷基、鹵代烷基、-O-烷基和-O-鹵代烷基； Rc選自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基和雜芳基，所述取代基獨(dú)立選自鹵基、氰基、羥基、烷基、O-烷基、鹵代烷基、O-鹵代烷基；和 m和n獨(dú)立選自0、1、2和3。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供藥用組合物，該組合物含式II化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的又另一個(gè)目的是在需要這種治療的動(dòng)物中治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的方法。該方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的式II化合物或其藥用組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療的式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的再另一個(gè)目的是式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療任何本文中所述病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了式I和II化合物的制備方法。下面更詳細(xì)地提供通用和具體方法。
優(yōu)選的實(shí)施方案的詳述 本發(fā)明基于顯示藥物活性，尤其代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑活性的化合物發(fā)現(xiàn)。更尤其是，本發(fā)明化合物顯示mGluR2受體增效劑活性，因此可用于治療，尤其與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的治療。
定義 除在本說(shuō)明書中另有說(shuō)明外，用于本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)一般遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F(xiàn)，and H，Pergamon Press，Oxford，1979中所述實(shí)例和規(guī)則，其中舉例說(shuō)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)名和化學(xué)結(jié)構(gòu)命名規(guī)則通過(guò)引用結(jié)合到本文中。任選用化學(xué)命名程序ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada生成化合物名稱。
用作前綴的術(shù)語(yǔ)＂Cp-q＂表示具有p-q個(gè)碳原子的任何基團(tuán)，其中p和q為0或正整數(shù)，且q>p。例如，＂C1-6＂是指具有1-6個(gè)碳原子的化學(xué)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，它包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵基”表示鹵素，它包括放射性和非放射性形式的氟、氯、溴、碘等。
術(shù)語(yǔ)“烯基”表示具有至少一個(gè)雙鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，它包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”表示具有至少一個(gè)三鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，它包括1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示在一個(gè)或不同碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烯基”表示在一個(gè)或不同碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烯基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代炔基”表示在一個(gè)或不同碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的炔基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示具有1-6個(gè)碳原子的雙官能支鏈或非支鏈飽和烴基，它包括亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基等。
術(shù)語(yǔ)“亞烯基”表示具有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的雙官能支鏈或非支鏈烴基，它包括亞乙烯基、正亞丙烯基、正亞丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“亞炔基”表示有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的雙官能支鏈或非支鏈烴基，它包括亞乙炔基、正亞丙炔基、正亞丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示具有3-7個(gè)碳原子的非芳環(huán)基團(tuán)(可不飽和)，它包括環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”表示具有至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3元-7元非芳環(huán)基團(tuán)(它可不飽和)，它包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示具有5-10個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，它包括苯基、萘基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示具有至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的5元-10元芳基，它包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”表示由碳原子組成的芳族或非芳族環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”表示含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳族或非芳族環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示與患者治療相容的酸加成鹽或堿加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是式I代表的堿化合物或其任何中間體的任何無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。可形成合適鹽的示例性無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；和酸式金屬鹽例如磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀?？尚纬珊线m鹽的示例性有機(jī)酸包括一元、二元和三元羧酸。此類酸的示例性實(shí)例是例如乙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基順丁烯酸(hydroxymaleic)、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)-甲苯磺酸和其它磺酸例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。可形成一-或二-酸鹽，且此類鹽可存在水合形式、溶劑化或基本上無(wú)水的形式。一般而言，這些化合物的酸加成鹽更易溶于水和各種親水性有機(jī)溶劑，且通常它們的熔點(diǎn)比它們的游離堿的高。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知選擇適當(dāng)?shù)柠}的標(biāo)準(zhǔn)。為試驗(yàn)室用或隨后轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其它非藥學(xué)上可接受的鹽例如草酸鹽可用于例如式I化合物的分離。
“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”是式I代表的酸化合物或其任何中間體的任何無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)堿加成鹽?？尚纬珊线m的鹽的示例性無(wú)機(jī)堿包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋇的氫氧化物?？尚纬珊线m鹽的示例性有機(jī)堿包括脂族、脂環(huán)或芳族有機(jī)胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。選擇適當(dāng)?shù)柠}可能很重要，以便在分子中其它地方的酯官能團(tuán)(如果有的話)不被水解。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知選擇適當(dāng)鹽的標(biāo)準(zhǔn)。
術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”表示其中合適溶劑的分子摻入晶格的式I化合物或式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。合適的溶劑是在給藥劑量下生理可耐受的溶劑。合適的溶劑的實(shí)例是乙醇、水等。當(dāng)水為溶劑時(shí)，將分子稱為水合物。
術(shù)語(yǔ)“治療”表示在暫時(shí)或長(zhǎng)久的基礎(chǔ)上緩解癥狀、消除癥狀的起因，或防止或延緩所述疾病或病癥的癥狀出現(xiàn)。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示有效治療所述疾病或病癥的化合物的量。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”表示與活性成分混合以形成藥用組合物即能夠給予患者的劑量形式的無(wú)毒溶劑、分散劑、賦形劑、助劑或其它物質(zhì)。這種載體的一個(gè)實(shí)例是通常用于腸胃外給藥的藥學(xué)上可接受的油。
化合物 可用于本發(fā)明實(shí)施的化合物符合式I

式I 其中， A和B獨(dú)立選自N和C，條件是A和B不同時(shí)為C；

代表4元-8元環(huán)； D選自亞烷基、亞烯基和亞炔基； L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-O-、-X-O-、-O-X-、-X-O-Y、-NR10-、-X-NR10-、-NR10-X-和-X-NR10-Y-；其中在每種情況下，X和Y獨(dú)立選自亞烷基、亞烯基和亞炔基，條件是當(dāng)B為N時(shí)，L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-X-O-、-X-O-Y-、-X-NR10-和-X-NR10-Y-； R1選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、亞烷基-OR7、亞烯基-OR7、亞炔基-OR7、亞烷基-NR8R9、亞烯基-NR8R9、亞炔基-NR8R9、亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、亞炔基-氰基、亞烷基-(CO)R7、亞烯基-(CO)R7和亞炔基-(CO)R7；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； 在每種情況下，R2獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基和-O-亞炔基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； R3選自氫、芳基、雜芳基和苯并環(huán)C5-8烯基；其中任何碳環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R5取代基取代，且任何雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R6取代基取代； 在每種情況下，R4獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氧代基、＝CR7R8、烷基、鹵代烷基、-O-烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、亞烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、芳基、亞烷基-芳基、雜芳基和亞烷基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； 在每種情況下，R5獨(dú)立選自鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基、-O-亞炔基-雜芳基、亞烷基-氰基、-O-亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、-O-亞烯基-氰基、亞炔基-氰基和-O-亞炔基-氰基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； 在每種情況下，R6獨(dú)立選自鹵素、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基和芳基；其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基； R7、R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基和炔基； R10選自氫、烷基、烯基和炔基； m代表選自1、2、3和4的整數(shù)；和 n代表選自1和2的整數(shù)。
本發(fā)明化合物還包括式II化合物
其中 A選自C和N； D為亞烷基； L選自鍵、亞烷基、亞烷基-O-、-O-亞烷基和亞烷基-O-亞烷基； 在每種情況下，Ra獨(dú)立選自鹵基和烷基； 在每種情況下，Rb獨(dú)立選自鹵素、氰基、氧代基、羥基、烷基、鹵代烷基、-O-烷基和-O-鹵代烷基； Rc選自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基和雜芳基，所述取代基獨(dú)立選自鹵基、氰基、羥基、烷基、O-烷基、鹵代烷基、O-鹵代烷基；和 m和n獨(dú)立選自0、1、2和3。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，當(dāng)本發(fā)明化合物含一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明化合物可存在且可分離為對(duì)映體或非對(duì)映體或外消旋混合物。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或其混合物。例如可通過(guò)外消旋體的手性色譜分離，由旋光性原料合成或基于下述方法的不對(duì)稱合成，制備本發(fā)明化合物的旋光型。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)意識(shí)到，某些本發(fā)明化合物可存在幾何異構(gòu)體，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。還可以理解，本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也可理解，某些本發(fā)明化合物可存在溶劑化形式例如水合形式和非溶劑化形式。還可理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有此類溶劑化形式。
式I化合物的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，用本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如通過(guò)使有足夠堿性的化合物例如烷基胺與合適的酸例如HCl或乙酸反應(yīng)，得到生理上可接受的陰離子，得到本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。也可通過(guò)在水性介質(zhì)中，用1當(dāng)量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)，或合適的堿性有機(jī)胺(例如膽堿或葡甲胺)處理具有合適酸性質(zhì)子例如羧酸或酚的本發(fā)明化合物，然后通過(guò)常規(guī)純化技術(shù)制備相應(yīng)的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，尤其是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
本發(fā)明的具體實(shí)例包括以下化合物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、旋光異構(gòu)體及其組合
















藥用組合物 可將本發(fā)明化合物配制成常規(guī)藥用組合物，該組合物含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括但不限于散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可以是封囊物質(zhì)。
在散劑中，載體是細(xì)粉的(finely divided)固體，它與本發(fā)明化合物或活性組分的細(xì)粉相混合。在片劑中，將活性組分與具有必需的粘性的載體按合適的比例相混合，壓縮為需要的形狀和大小。
為制備栓劑組合物，先將低熔點(diǎn)蠟例如甘油脂肪酸酯和可可脂的混合物熔化，通過(guò)例如攪拌使活性成分分散在其中。然后將熔化的均一混合物傾入適當(dāng)大小的模具中，待其冷卻和固化。
合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
術(shù)語(yǔ)組合物也包括活性成分和作為載體的封囊物質(zhì)的制劑，載體提供膠囊，其中活性成分(含或不含其它載體)被載體包圍，因此活性成分和載體組合。類似的，包括扁囊劑。
片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適合口服給藥的固體劑量形式。
液體形式組合物包括溶液、混懸液和乳液。例如，活性化合物的無(wú)菌水或丙二醇水溶液可以是適合腸胃外給藥的液體制劑。也可用聚乙二醇水溶液配制液體組合物。
可通過(guò)將活性成分溶于水，根據(jù)需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，制備口服給予的水溶液?？赏ㄟ^(guò)將活性成分細(xì)粉和粘性物質(zhì)例如天然合成膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥劑領(lǐng)域中已在的其它懸浮劑一起分散在水中，制備口服用水混懸液。示例性預(yù)定口服用組合物可含一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
根據(jù)給藥模式，藥用組合物將含本發(fā)明化合物約0.05％w(重量百分比)-約99％w，更尤其是約0.10％w-50％w，所有重量百分比均以組合物的總重計(jì)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可用包括個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)在內(nèi)的已知標(biāo)準(zhǔn)確定實(shí)施本發(fā)明的治療有效量，并在所治療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)調(diào)整該有效量。
醫(yī)藥用途 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物顯示出藥物活性，尤其是代謝型谷氨酸受體的調(diào)節(jié)劑活性。更尤其是，本發(fā)明化合物顯示出mGluR2受體增效劑活性，因此可在動(dòng)物中用于治療，尤其可用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病。
更具體的講，這些神經(jīng)和精神疾病包括但不限于疾病例如心臟分流術(shù)和移植后腦機(jī)能缺陷、中風(fēng)、腦缺血、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心動(dòng)停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、癡呆(包括AIDS-誘發(fā)的癡呆)、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼睛損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、自發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病；與肌肉強(qiáng)直有關(guān)的肌肉痙攣和疾病，包括震顫、癲癇、驚厥；長(zhǎng)期癲癇狀態(tài)所致繼發(fā)性腦機(jī)能缺陷、偏頭痛(包括偏頭痛型頭痛)、尿失禁、物質(zhì)耐量、物質(zhì)戒斷癥狀(包括物質(zhì)例如阿片制劑、煙堿、煙草制品、酒精、苯并二氮雜

、可卡因、鎮(zhèn)痛劑、催眠藥等)、精神病、精神分裂癥、焦慮癥(包括泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD))、心境障礙(包括抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙)、晝夜節(jié)律障礙(包括飛行時(shí)差反應(yīng)和輪班工作障礙)、三叉神經(jīng)痛、聽(tīng)力損失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括尖銳和慢性疼痛狀態(tài)、劇痛、頑固性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙(包括嗜眠癥)、注意力缺陷/多動(dòng)癥和品行障礙。
因此，本發(fā)明提供任何式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明還提供治療上述任何病癥患者的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明也提供前文中定義的用于治療的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
在本說(shuō)明書上下文中，除對(duì)相反情況有具體說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防”。應(yīng)據(jù)此理解術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”還包括給予有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預(yù)先存在的疾病狀態(tài)、急性或慢性疾病狀態(tài)，或減少病癥復(fù)發(fā)。該定義也包括防止病癥復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療和慢性疾病的持續(xù)治療。在用于溫血?jiǎng)游锢缛说闹委熤?，可通過(guò)任何途徑，按常規(guī)藥用組合物的形式給予本發(fā)明化合物，這些途徑包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)注射。在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，給藥途徑是口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。
劑量應(yīng)取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重和主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素，由主治醫(yī)師決定對(duì)于具體患者的個(gè)體給藥方案和劑量水平。
如上所述，可按適合口服的形式例如片劑、錠劑、硬和軟膠囊劑、水溶液、油溶液、乳液和混懸液，提供或遞送本文中所述化合物?；蛘?，可將化合物配制成局部給藥劑型例如霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝聚劑、噴霧劑或水溶液、油溶液、乳液或混懸液。也可按適合鼻給藥的形式例如鼻噴霧劑、鼻滴劑或干粉，提供本文中所述化合物。可按栓劑形式，將化合物給予陰道或直腸。也可通過(guò)例如靜脈內(nèi)、囊內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射或輸注，通過(guò)腸胃外給予本文中所述化合物?？赏ㄟ^(guò)吹入給予化合物(例如作為微粉)。也可通過(guò)透皮或舌下給予化合物。
除用于治療藥物外，式I化合物或其鹽還可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和標(biāo)化中用作藥理學(xué)工具，該試驗(yàn)系統(tǒng)作為尋找新治療藥物的一部分用于評(píng)價(jià)與mGluR有關(guān)的活性抑制劑在試驗(yàn)室動(dòng)物中的作用。此類動(dòng)物包括例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。
制備方法 可通過(guò)各種合成方法制備本發(fā)明化合物。制備給出化合物的具體方法的選擇在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。因此，特定結(jié)構(gòu)特征和/或取代基的選擇可能會(huì)影響兩種方法之間的取舍。
按照這些一般原則，可用以下方法制備示例性本發(fā)明化合物的子集。除另有說(shuō)明外，以下流程和方法中所述變量具有與以上式I中給出的那些變量相同的定義。
在一種方法中，例如，可按以下流程1中所示制備式I化合物，其中D為亞甲基，A和B分別為N和C 流程1
(a)K2CO3，MeCN 在堿性條件下，將2-氯甲基-1H-苯并咪唑(2)用胺(1或10)處理，得到終化合物(3)。
可按以下流程2或3制備以上胺(1或10) 流程2
(a)CBr4，PPh3，CH2Cl2；(b)K2CO3，Bu4NI，Me2CO，Δ；(c)HCl，Et2O 流程3
(a)PPh3MeBr，DBU，MeCN，Δ；(b)9-BBN，THF，60℃，1h，然后ArBr，K2CO3，Pd(dppf)Cl2，DMF，H2O，90℃，36h；(c)1:1TFA/CH2Cl2 可按以下流程4、5或6中所示制備2-氯甲基-1H-苯并咪唑(2) 流程4
(a)草酸二甲酯，KOtBu，DMF，Δ；(b)Me2SO4，1:1PhMe/50％NaOH(水溶液)；Bu4NHSO4；(c)阮內(nèi)鎳，H2，EtOH；(d)NH4Cl，F(xiàn)e，H2O，Δ；(e)Pd/C，H2，EtOH；(f)氯乙酸，6M HCl，Δ；(g)2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷，12M HCl 流程5
(a)R1NH2，K2CO3，NMP；(b)阮內(nèi)鎳，H2，EtOH；(c)NH4Cl，F(xiàn)e，H2O，Δ；(d)Pd/C，H2，EtOH；(e)氯乙酸，6M HCl，Δ；(f)2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷，12M HCl 流程6
(a)NaBH4，EtOH；(b)SO2Cl2，CH2Cl2 前述方法及其附加方法的多種改進(jìn)在以下實(shí)施例全文中出現(xiàn)。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，可按照或?qū)σ环N或多種本文中公開(kāi)的方法進(jìn)行改進(jìn)，制備本發(fā)明化合物。
通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，它們將詳細(xì)描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案。這些實(shí)施例無(wú)意也不應(yīng)視為限制本發(fā)明范圍。顯然，本發(fā)明的實(shí)施可能與本文中具體描述的方法不同。按照本文中教授，本發(fā)明可以有許多改進(jìn)和變型，因此此類改進(jìn)和變型在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通用方法 所有原料均為市售或在文獻(xiàn)中有論述。在Bruker 300分光計(jì)上記錄1H和13C NMR波譜，對(duì)于1H NMR，在300MHz下操作，用TMS或殘余溶劑信號(hào)作對(duì)照，除另有說(shuō)明外，以氘代氯仿作為溶劑。所有化學(xué)位移均按δ標(biāo)尺上的ppm報(bào)道，信號(hào)的精細(xì)分裂出現(xiàn)在記錄中(s單峰，br或brs寬單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。
在帶二極管陣列檢測(cè)器的Gilson自動(dòng)制備型HPLC上運(yùn)行制備型反相色譜，使用XTerra MS C8，19×300mm，7mm柱。
也使用Chem Elut萃取柱(Varian，分類#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，分類#12256018；12256026；12256034)或通過(guò)填充硅膠玻璃柱閃層析，進(jìn)行產(chǎn)物純化。
在2450MHz下產(chǎn)生連續(xù)輻射的Smith合成儀單模式微波槽(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中進(jìn)行微波加熱。
可用功能活性標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法分析本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)。測(cè)定谷氨酸受體的實(shí)例在本領(lǐng)域中熟知，如例如Aramori et al.，1992，Neuron，8757；Tanabe et al.，1992，Neuron，8169；Miller et al.，1995，J.Neuroscience，156103；Balazs，et al.，1997，J.Neurochemistry，1997，69151中所述。這些出版物中論述的方法通過(guò)引用結(jié)合到本文中?？赏ㄟ^(guò)測(cè)量在表達(dá)mGluR2的細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣[Ca2+]i遷移的測(cè)定，便利地研究本發(fā)明化合物。
用[35S]-GTPγS結(jié)合測(cè)定法功能化測(cè)定mGluR2受體激活。用[35S]-GTPγS結(jié)合測(cè)定，在由穩(wěn)定表達(dá)人mGluR2的CHO細(xì)胞制備的膜上測(cè)量化合物在人mGluR2受體中的變構(gòu)活化劑活性。該測(cè)定基于激動(dòng)劑與G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后刺激G-蛋白中GDP-GTP交換的原理。因?yàn)閇35S]-GTPγS是不可水解的GTP類似物，所以可用它提供GDP-GTP交換指數(shù)，從而確定受體激活程度。因此，GTPγS結(jié)合測(cè)定提供受體激活的定量測(cè)量。
由用人mGluR2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制備膜。在室溫下，將膜(30μg蛋白)與試驗(yàn)化合物(3nM-300μM)一起溫育15分鐘，然后加入1μM谷氨酸，在30℃下，在含30μMGDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)的500μl測(cè)定緩沖液(20mM HEPES，100mM NaCl，10mMMgCl2)中溫育30min。在聚丙烯96孔板中，按一式三份，用2ml/份進(jìn)行反應(yīng)。用Packard 96孔收集器和Unifilter-96，GF/B過(guò)濾微板，通過(guò)真空過(guò)濾終止反應(yīng)。用4×1.5ml冰冷洗滌緩沖液(10mM磷酸鈉緩沖液，pH7.4)漂洗過(guò)濾板。將過(guò)濾板干燥，將35μl閃爍液(Microscint 20)加入各孔。通過(guò)在Packard TopCount上將板計(jì)數(shù)，測(cè)定放射性結(jié)合的量。用GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)，用非線性回歸計(jì)算EC50和Emax值(相對(duì)于最大谷氨酸作用)。
以下縮寫用于實(shí)施例 ·NMR核磁共振 ·HPLC高效液相色譜 ·APCI常壓化學(xué)電離 ·TMS四甲基硅烷 ·CDCl3氘代氯仿 ·EtOAc乙酸乙酯 ·DMSO二甲基亞砜 ·DCM二氯甲烷 ·DBU8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 ·9-BBN9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷 ·dppf1，1-二(二苯基磷烷基(phosphanyl))二茂鐵 ·TfOH三氟甲磺酸 ·DMFN，N-二甲基甲酰胺 ·Ty總收率 通常，在小于10μM的濃度下(或具有EC50值)，本發(fā)明化合物在本文中所述測(cè)定中有活性。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的EC50值小于1μM；更優(yōu)選的化合物的EC50值小于約100nM。例如，實(shí)施例1.2、1.49、1.54、1.75和26.8化合物的EC50值分別為0.057、0.0795、1.036、8.6125和0.1865μM。
實(shí)施例 實(shí)施例1.12-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑
將4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(1:1，2mL)，保持4小時(shí)。濃縮至干后，將殘?jiān)苡谝译?2mL)，與2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑(40mg，0.18mmol)和碳酸鉀(124mg，0.9mmol)混合在一起。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鹽干燥，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用2M銨/甲醇乙酸乙酯＝10％:90％洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色固體(39.8mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H)，7.3(m，3H)，6.97(t，2H)，6.82(dd，2H)，3.95(t，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，2H)，2.87(m，2H)，2.16(m，2H)，1.71(m，4H)，1.3(br，1H)，1.26(td，2H) 按相似方式合成以下化合物。
















實(shí)施例22-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑
將1-溴-7-氯-2-哌啶-4-基甲基-1H-苯并咪唑(65mg，0.267mmol)、乙酸鈀(6mg，0.0267mmol)、Cs2CO3(260mg，0.801mmol)、聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-磷烷(phosphane)(9.4mg，0.0267mmol)和1-氟-4-碘-苯(71.1mg，0.32mmol)在甲苯(2mL)中混合，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，依次用乙酸乙酯:己烷＝80％:20％，甲醇:乙酸乙酯＝4％:96％洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色固體(40.1mg，44.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)7.59(d，1H)，7.12(t，1H)，6.96(m，5H)，3.99(s，3H)，3.55(br，2H)，2.86(d，2H)，2.76(s，3H)，2.68(td，2H)，2.06(br，1H)，1.89(br，2H)，1.6(td，2H) 實(shí)施例3.1甲基-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺
將2-甲基-6-硝基-苯胺(5.0g，32.9mmol)、草酸二甲酯(5.82g，49.3mmol)和叔丁醇鉀(5.52g，49.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。將反應(yīng)混合物保持回流過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫；然后將乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯:己烷＝20％:80％洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色固體(2.3g，42.1％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)2.413(s，3H，C-CH3)，3.018(d，3H，N-CH3)，7.112(t，1H，H-Ar)，7.255(d，1H，H-Ar)，7.882(d，1H，H-Ar)。
按相似方式合成以下化合物。

實(shí)施例4.1(3-氯-2-硝基-苯基)-甲胺
將3-氯-2-硝基-苯胺苯胺(5.0g，31.66mmol)和硫酸二甲酯(4.39g，34.82mmol)溶于20mL 50/50的甲苯和濃氫氧化鈉溶液中。向反應(yīng)物中加入四丁基硫酸氫銨(0.643g，1.89mmol)，將反應(yīng)物攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入5％HCl水溶液，用二氯甲烷(5×)萃取。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯:己烷＝20％:L80％洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色固體(3.2g，53.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)2.891(d，3H，N-CH3)，5.943(br，1H，NH)，6.701(t，2H，H-Ar)，7.245(t，1H，H-Ar)。
按相似方式合成以下化合物。

實(shí)施例5環(huán)丙基-(2-硝基-苯基)-胺
將1-氟-2-硝基-苯(2.8g，19.8mmol)、環(huán)丙胺(3mL)、三乙胺(3mL)溶于乙腈(6mL)。將反應(yīng)混合物密閉在壓力燒瓶中，在110℃下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋；然后加入水。將有機(jī)相用水(3×)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯:己烷＝5％:95％洗脫，得到橙色油狀物(3.62g，103.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)0.661(五重峰，2H，C-CH2-C)，0.922(五重峰，2H，C-CH2-C)，2.574(七重峰，1H，N-CH-C2)，6.652-6.708(m，1H，H-Ar)，7.295-7.466(m的d，2H，H-Ar)，8.116-8.145(m，1H，H-Ar)。
實(shí)施例6.1乙基-(2-硝基-苯基)-胺
將2-氟硝基苯(1g，7.09mmol)和乙胺(7.1mL，2M的四氫呋喃溶液，14.2mmol)加入碳酸鉀(1.96g，14.2mmol)的無(wú)水N-甲基吡咯烷酮(20mL)懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，然后傾入水中。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到橙色油狀物。1H-NMR表明該粗產(chǎn)物為需要的產(chǎn)物；其在后續(xù)步驟中使用，無(wú)需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)8.19(d，1H)，7.95(br，1H)，7.45(t，1H)，6.84(d，1H)，6.64(t，1H)，3.38(m，2H)，2.01(t，3H). 按相似方式合成以下化合物。

實(shí)施例7.13，N-2-二甲基-苯-1，2-二胺
用乙醇將3勺阮內(nèi)鎳催化劑洗滌兩次。將甲基-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺(0.69mg，4.18mmol)溶于20mL乙醇，將溶液加入阮內(nèi)鎳催化劑。將反應(yīng)燒瓶與充滿氫氣的氣瓶連接。將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)。使反應(yīng)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，讓濾液流入含濃鹽酸的燒瓶中。將濾液濃縮，形成淺橙色固體(Ty＝564mg)。將產(chǎn)物進(jìn)行下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。
按相似方式合成以下化合物。

實(shí)施例8.14-氯-N-2-甲基-苯-1，2-二胺
將氯化銨(598mg，11.2mmol)和鐵(4.8g，86.3mmol)加入燒瓶，加入去離子水，在回流條件下，攪拌15分鐘。將(5-氯-2-硝基-苯基)-甲胺(3.2g，17.2mmol)加入反應(yīng)物，使反應(yīng)物回流30min-4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用5％碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至～7。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，將鐵除去。將濾液用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用5％HCl溶液洗滌。將水層用20％氫氧化鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。將產(chǎn)物(棕色油狀物)進(jìn)行下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化(2.42g，～90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)2.795(s，3H，N-CH3)，3.415(br，3H，NH)，6.561-6.710(m，3H，H-Ar)。
按相似方式合成以下化合物。

實(shí)施例9.14，N-2-二甲基-苯-1，2-二胺
將甲基-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺(500mg，3.048mmol)溶于乙醇(10mL)。將披鈀碳(5％，500mg)加入燒瓶；將燒瓶與充有氫氣的氣瓶連接，在室溫下攪拌。將反應(yīng)物攪拌～24小時(shí)。使反應(yīng)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液濃縮，得到棕色油狀物。將未純化的產(chǎn)物進(jìn)行下一步驟(Ty＝415mg)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)1.412(s，3H，N-CH3)，6.321(s，1H，H-Ar)，6.370(d，1H，H-Ar)，6.457(d，1H，H-Ar) 按相似方式合成以下化合物。

實(shí)施例10.12-氯甲基-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑
將3，N-2-二甲基-苯-1，2-二胺(564mg，4.14mmol)和氯乙酸(585.9mg，6.2mmol)溶于50mL6M鹽酸。將反應(yīng)物加熱至回流，使其反應(yīng)12-24小時(shí)。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻，用碳酸氫鈉將反應(yīng)物堿化。將反應(yīng)物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌三次，然后用鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用丙酮:二氯甲烷＝10％:90％洗脫，得到產(chǎn)物(135mg，16.7％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)2.747(s，3H，C-CH3)，4.074(s，3H，N-CH3)，4.815(s，2H，＝C-CH2-Cl)，7.013(d，1H，H-Ar)，7.154(t，1H，H-Ar)，7.607(d，1H，H-Ar). 按相似方式合成以下化合物。


實(shí)施例11.15-氯-2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑
將4-氯-N-1-甲基-苯-1，2-二胺(100mg，0.64mmol)溶于5mL2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷，將80μL 12N HCl加入反應(yīng)物。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物傾入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用丙酮:二氯甲烷＝10％:90％洗脫，得到白色固體(129.9mg，93.9％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)3.80(s，3H，N-CH3)，4.80(s，2H，＝C-CH2-Cl，7.21-7.28(m，1H，H-Ar)，7.70(s，1H H-Ar). 按相似方式合成以下化合物。


實(shí)施例12(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇
將硼氫化鈉(472mg，12.48mmol)加入1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(1g，6.24mmol)的乙醇(50mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?；加入水。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到灰白色固體，為產(chǎn)物(953mg，94％)。該產(chǎn)物在后續(xù)步驟中使用，無(wú)需進(jìn)一步純化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)7.63(m，1H)，7.21(m，3H)，4.84(s，2H)，3.75(s，3H) 實(shí)施例132-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑
將(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(330mg，2.03mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，滴加亞硫酰氯(1.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后通過(guò)真空濃縮將反應(yīng)混合物的溶劑除去。將殘?jiān)谡婵毡孟赂稍?。得到黃色固體，為產(chǎn)物(520mg，收率定量)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)7.98(br，1H)，7.86(br，1H)，7.72(m，2H)，5.32(s，2H)，4.15(s，3H) 實(shí)施例144-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在1小時(shí)內(nèi)，在室溫下將三苯基-磷烷(1.716g，6.54mmol)的二氯甲烷溶液緩慢加入4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和四溴甲烷的二氯甲烷(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用己烷(50mL)稀釋，然后用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至干。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，依次用乙醚:己烷＝10％:90％，乙醚:己烷＝30％:70％洗脫，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(1.67g，87％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)4(br，2H)，3.35(t，2H)，2.58(br，2H)，1.7(q，2H)，1.59(br，3H)，1.35(s，9H)，1.02(br，2H) 實(shí)施例15.14-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-氟-苯酚(230mg，2.05mmol)、碳酸鉀(1.11g，8.04mmol)、四丁基碘化銨(45mg，0.123mmol)加入4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.05mmol)的丙酮溶液。將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮；使殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退g分配。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液(3×20mL)、水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至干。得到黃色油狀物，為產(chǎn)物(700mg，98％)。該產(chǎn)物在后一步中直接使用，原位得到相應(yīng)的胺，使其與實(shí)施例13中的2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑反應(yīng)，得到終化合物2-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑(實(shí)施例1.1)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)6.94(t，2H)，6.77(m，2H)，4(br，2H)，3.9(t，2H)，2.62(br，2H)，1.61(br，5H)，1.43(s，9H)，1.16(br，2H) 按相似方式合成以下化合物。

以上產(chǎn)物(實(shí)施例15.2-實(shí)施例15.3)在后一步中直接使用，原位得到相應(yīng)的胺，使其與實(shí)施例10、11、13、14中合適的上列鹵代中間體反應(yīng)，得到實(shí)施例1的終化合物。
實(shí)施例16.14-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽
將4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg)溶于乙醚；將1M氯化氫的乙醚溶液(5mL)加入以上溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min，然后過(guò)濾。將沉淀用乙醚洗滌。得到白色固體(520mg)，為產(chǎn)物。
按相似方式合成以下化合物。

實(shí)施例17.13-烯丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將溴化甲基-三苯基-λ-5-磷鎓(1.57g，4.4mmol)和DBU(670mg，4.4mmol)加入3-甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)的乙腈(5mL)溶液。使反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將乙腈真空除去后，使殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退g分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯:己烷＝20％:80％洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(278mg，58％) 1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)5.73(m，1H)，4.99(m，2H)，3.88(br，2H)，2.78(br，1H)，2.4(br，1H)，1.95(q，2H)，1.8(br，1H)，1.58(br，1H)，1.52(br，1H)，1.42(br，1H)，1.38(s，9H)，1.04(br，1H) 按相似方式合成以下化合物。

這些產(chǎn)物(實(shí)施例17.1-實(shí)施例17.3)直接在后一步使用，原位得到相應(yīng)的胺，使其與在以上實(shí)施例10、11、13、14中列出的各種鹵代中間體反應(yīng)，得到實(shí)施例1的終化合物。
實(shí)施例18.13-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將3-烯丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.71mmol)加入螺紋小瓶。脫氣和回充入氬氣后，通過(guò)注射器加入9-BBN。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，將它加入1-溴-4-氟-苯(150mg，0.86mmol)、碳酸鉀和Pd(dppf)Cl2在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.2mL)的混合物中。將得到的混合物在90℃下攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯:己烷＝10％:90％洗脫，得到產(chǎn)物(165mg，72％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)7.14(m，2H)，6.95(t，2H)，3.82(br，2H)，2.79(br，1H)，2.58(t，2H)，2.4(br，1H)，1.85(m，2H)，1.62(m，4H)，1.46(sum，9H)，1.2(br，1H)，1.04(m，2H) 按相似方式合成以下化合物。



這些產(chǎn)物(實(shí)施例18.1-實(shí)施例18.14)直接在后一步中使用，原位得到相應(yīng)的胺，使其與以上實(shí)施例10、11、13、14中列出的各種鹵代中間體反應(yīng)，得到實(shí)施例1的終化合物。
實(shí)施例19.14-烯丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下，向溴化甲基三苯基磷鎓(2.6g，7.27mmol)的四氫呋喃(20mL)的懸浮液中滴加丁基鋰(2M的己烷溶液，3.63mL，7.27mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。向以上反應(yīng)混合物中加入4-(2-氧代基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.6mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。讓得到的混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯:己烷＝20％:80％洗脫，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(550mg，37％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)5.65(m，1H)，4.92(m，2H)，3.98(br，2H)，2.55(br，2H)，1.9(t，2H)，1.53(br，2H)，1.36(s，9H)，0.98(m，2H)，0.79(m，1H) 按相似方式合成以下化合物。

這些產(chǎn)物(實(shí)施例19.1-實(shí)施例19.2)直接在后一步中使用，原位得到相應(yīng)的胺，使其與以上實(shí)施例10、11、13、14中列出的各種鹵代中間體反應(yīng)，得到實(shí)施例1的終化合物。
實(shí)施例203-氧代基-4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯20
將叔丁醇鈉(70mg，0.72mmol)加入3-氧代基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol)和(3-溴-丙基)-苯(143mg，0.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯:己烷＝40％:60％洗脫，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(143mg，75％)。該產(chǎn)物直接在后一步使用，原位得到相應(yīng)的胺，使其與在以上實(shí)施例10、11、13、14中列出的各種鹵代中間體反應(yīng)，得到實(shí)施例1的終化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)7.27(m，2H)，7.17(m，3H)，4.03(s，2H)，3.55(t，2H)，3.45(t，2H)，3.26(t，2H)，2.63(t，2H)，1.9(m，2H)，1.45(s，9H) 實(shí)施例214，4-二苯基-哌啶
由哌啶-4，4二醇(1.0g，8.536mmol)、過(guò)量TfOH(10mL)和苯(10mL)合成4，4-二苯基-哌啶。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物傾在冰上。用1M NaOH將溶液制成堿性，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體(1.49g，96.8％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)2.664(t，4H，2(C-CH2-C)，3.219(t，4H，2(N-CH2-C)，7.200-7.384(m，10H，H-Ar). 實(shí)施例224-[(1-甲基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
將3，N-2-二甲基-苯-1，2-二胺(204.3mg，1.5mmol)溶于乙醇(10mL)。依次加入披鈀碳(100mg)、4-(2-氧代基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(376mg，1.65mmol)。將反應(yīng)混合物回流3天。然后使反應(yīng)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，將濾液真空濃縮。粗殘?jiān)?jīng)硅膠純化，依次用乙酸乙酯:己烷＝40％:60％，2M氨/甲醇:乙酸乙酯＝5％:95％洗脫，得到產(chǎn)物，為黃色膠狀物(330mg，64％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)7.57(d，1H)，7.11(t，1H)，6.97(d，1H)，3.98(s，3H)，2.82(d，2H)，2.8(s，3H)，2.76(br，2H)，2.06(br，1H)，1.7(br，4H)，1.46(s，9H)，1.28(br，2H) 實(shí)施例231，7-二甲基-2-哌啶-4-基甲基-1H-苯并咪唑
在室溫下，向4-[(1-甲基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.77mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)的1:1混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅至pH＝9～10。將產(chǎn)物用氯仿萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到產(chǎn)物，為黃色膠狀物(160mg，68.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)(ppm)7.57(d，1H)，7.12(t，1H)，6.95(d，1H)，3.98(s，3H)，3.1(br，2H)，2.82(d，2H)，2.76(s，3H)，2.62(td，2H)，1.89(m，1H)，1.75(br，2H)，1.31(m，2H). 實(shí)施例242-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
攪拌下，向2-氯甲基-1H-苯并咪唑(1.0g，6.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入4-芐基-哌啶(1.0g，6.0mmol)，并將反應(yīng)物加熱至110℃保持6h。將反應(yīng)混合物傾入水中，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮。油殘?jiān)?jīng)層析(SiO2，EtOAc，Hex)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.45g，25％)。APCI，m/z＝306(M+1)。
實(shí)施例25.12-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-溴-芐基)-1H-苯并咪唑
攪拌下，向2-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑(實(shí)施例24中的標(biāo)題化合物)(0.14g，0.5mmol)的DMF溶液中加入NaH(0.019g，1當(dāng)量，60％礦物油)。將反應(yīng)物攪拌5分鐘，然后加入4-溴芐基氯。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后傾入水中。將水層用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層濃縮。經(jīng)(SiO2，EtOAc，Hex)純化后，得到純物質(zhì)(200mg，85％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.08(m，2H)，1.45(m，3H)，2.04(m，2H)，2.47(m，2H，J＝6.6Hz)，2.73-2.77(m，2H)，3.68(s，2H)，5.52(s，2H)，6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，1H，J＝6.6Hz)，7.22(m，8H)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz).APCI，m/z＝476，477(M+1). 按相似方式合成以下化合物。


實(shí)施例26.12-[1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑
將1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙醇(0.25g，1.54mmol)的CHCl3(2mL)懸浮液用亞硫酰氯(1mL)處理，加熱至60C，保持1h至溶液變澄清。將溶劑減壓除去，得到油狀物。將該油狀物溶于CH2Cl2(2mL)，依次用二異丙基乙胺(0.6mL，3.4mmol)和4-芐基哌啶(0.27mL，1.54mmol)處理，在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)物用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl洗滌，將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)，將溶劑減壓除去，得到黃色油狀物。將該油狀物懸浮溶于DMF(1mL)，用氫化鈉(89mg，2.3mmol)處理。10min后，將反應(yīng)物用碘甲烷(0.11mL，1.7mmol)處理，在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)物傾入水中，用EtOAc萃取，將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)，將溶劑減壓除去。經(jīng)層析(硅膠，0-10％MeOH/DCM)純化，得到產(chǎn)物，為灰白色固體(0.25g，55％) LC/MS2.11min.334(M+H，100％)； 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.45(m，2H)，7.26(m，1H)，7.15(m，6H)，4.16(s，1H)，3.69(s，3H)，2.91(m，2H)，2.78(m，2H)，2.58(m，2H)，2.08(m，1H)，1.89(s，3H)，1.53(m，2H)，1.14(m，2H). 按相似方式合成以下化合物。






權(quán)利要求
1.式I化合物在制備用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的藥物中的用途
式I
其中，
A和B獨(dú)立選自N和C，條件是A和B不同時(shí)為C；
代表4元-8元環(huán)；
D選自亞烷基、亞烯基和亞炔基；
L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-O-、-X-O-、-O-X-、-X-O-Y、-NR10-、-X-NR10-、-NR10-X-和-X-NR10-Y-；其中在每種情況下，X和Y獨(dú)立選自亞烷基、亞烯基和亞炔基，條件是當(dāng)B為N時(shí)，L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-X-O-、-X-O-Y-、-X-NR10-和-X-NR10-Y-；
R1選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、亞烷基-OR7、亞烯基-OR7、亞炔基-OR7、亞烷基-NR8R9、亞烯基-NR8R9、亞炔基-NR8R9、亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、亞炔基-氰基、亞烷基-(CO)R7、亞烯基-(CO)R7和亞炔基-(CO)R7；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
在每種情況下，R2獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基和-O-亞炔基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
R3選自氫、芳基、雜芳基和苯并環(huán)C5-8烯基；其中任何碳環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的取代基R5取代，且任何雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的取代基R6取代；
在每種情況下，R4獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氧代基、＝CR7R8、烷基、鹵代烷基、-O-烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、亞烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、芳基、亞烷基-芳基、雜芳基和亞烷基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
在每種情況下，R5獨(dú)立選自鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基、-O-亞炔基-雜芳基、亞烷基-氰基、-O-亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、-O-亞烯基-氰基、亞炔基-氰基和-O-亞炔基-氰基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
在每種情況下，R6獨(dú)立選自鹵素、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基和芳基；其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
R7、R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基和炔基；
R10選自氫、烷基、烯基和炔基；
m代表選自1、2、3和4的整數(shù)；和
n代表選自1和2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的用途，其中D為亞甲基。
3.權(quán)利要求2的用途，其中L選自亞烷基和亞烷基-O-。
4.權(quán)利要求3的用途，其中B為C。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自
1)2-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
2)2-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
3)2-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
4)2-{4-[2-(4-氟苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
5)2-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
6)2-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
7)4-(1，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-(3-苯基-丙基)-哌嗪-2-酮；
8)2-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
9)2-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
10)2-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
11)2-{4-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
12)2-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
13)1-甲基-2-{4-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1H-苯并咪唑；
14)1-異丙基-2-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1H-苯并咪唑；
15)1-異丙基-2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1H-苯并咪唑；
16)2-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
17)2-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
18)2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
19)2-{3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙基}-芐腈；
20)3-{3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙基}-芐腈；
21)7-氯-1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
22)1，6-二甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
23)4-氯-1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
24)1-環(huán)丙基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
25)6-氯-1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
26)1-乙基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
27)1，7-二甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
28)1，5-二甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
29)1-異丙基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
30)2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
31)2-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
32)2-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
33)2-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
34)7-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
35)1-乙基-2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
36)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
37)5-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
38)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
39)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
40)1，6-二甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
41)2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
42)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
43)1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
44)1，7-二甲基-2-[4-(3-三氟甲基-1-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
45)1，7-二甲基-2-[4-(2-三氟甲基-1-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
46)2-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
47)2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
48)1，7-二甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
49)2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
50)1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-甲腈；
51)5-氯-2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
52)7-氯-2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
53)2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
54)2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1-乙基-1H-苯并咪唑；
55)1-環(huán)丙基-2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
56)2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑；
57)7-氯-1-甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
58)4-氯-1-甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
59)5-氯-1-甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
60)6-氯-1-甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
61)1-乙基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
62)1，7-二甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
63)1，5-二甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
64)1-異丙基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
65)2-(4-烯丙基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
66)1-甲基-2-(4-亞甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
67)2-[3-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
68)2-[3-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
69)2-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
70)2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-丙基-1H-苯并咪唑；
71)2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1-丙基-1H-苯并咪唑；
72)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-異丙基-1H-苯并咪唑；
73)3-{3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙基}-吡啶-2-甲腈；
74)4-(4-溴-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-醇；
75)4-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-醇；
76)2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1，5--二甲基-1H-苯并咪唑；
77)1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
78)5-氯-1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
79)6-氯-2-(4，4，-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
80)1-環(huán)丙基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
81)2-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
82)2-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
83)6-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
84)2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
85)2-{3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
86)2-{3-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
87)2-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙基)-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
88)2-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
89)2-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
90)4-[(1-甲基-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
91)1，7-二甲基-2-哌啶-4-基甲基-1H-苯并咪唑；
92)2-[1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
93)2-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-溴-芐基)-1H-苯并咪唑；
94)2-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-氯-芐基)-1H-苯并咪唑；
95)1-甲基-2-(3-苯基-丙氧基甲基)-1H-苯并咪唑；
96)2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
97)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
98)1-甲基-2-(4-間-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
99)2-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
100)2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
101)1-甲基-2-(4-對(duì)-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
102)2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
103)2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
104)2-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
105)2-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
106)1-甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
107)1-甲基-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
108)2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
109)2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
110)1-甲基-2-哌啶-1-基甲基-1H-苯并咪唑；
111)1-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
112)1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
113)2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
114)1-烯丙基-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
115)1-芐基-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
116)(S)-1-甲基-2-[4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；和
117)2-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑。
6.權(quán)利要求1的用途，其中所述神經(jīng)和精神疾病選自心臟分流術(shù)和移植后腦機(jī)能缺陷、中風(fēng)、腦缺血、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心動(dòng)停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼睛損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、自發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森?。慌c肌肉強(qiáng)直有關(guān)的肌肉痙攣和疾病，包括震顫、癲癇、驚厥；長(zhǎng)期癲癇狀態(tài)所致繼發(fā)性腦機(jī)能缺陷、偏頭痛、偏頭痛型頭痛、尿失禁、物質(zhì)耐量、物質(zhì)戒斷癥狀、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、晝夜節(jié)律障礙、飛行時(shí)差反應(yīng)、輪班工作性障礙、三叉神經(jīng)痛、聽(tīng)力損失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、尖銳疼痛、慢性疼痛、劇痛、頑固性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛、創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、嗜眠癥、注意力缺陷/多動(dòng)癥和品行障礙。
7.一種在需要這種治療的動(dòng)物中治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的式I化合物的步驟
式I
其中，
A和B獨(dú)立選自N和C，條件是A和B不同時(shí)為C；
代表4元-8元環(huán)；
D選自亞烷基、亞烯基和亞炔基；
L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-O-、-X-O-、-O-X-、-X-O-Y、-NR10-、-X-NR10-、-NR10-X-和-X-NR10-Y-；其中在每種情況下，X和Y獨(dú)立選自亞烷基、亞烯基和亞炔基，條件是當(dāng)B為N時(shí)，L選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-X-O-、-X-O-Y-、-X-NR10-和-X-NR10-Y-；
R1選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、亞烷基-OR7、亞烯基-OR7、亞炔基-OR7、亞烷基-NR8R9、亞烯基-NR8R9、亞炔基-NR8R9、亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、亞炔基-氰基、亞烷基-(CO)R7、亞烯基-(CO)R7和亞炔基-(CO)R7；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
在每種情況下，R2獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基和-O-亞炔基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
R3選自氫、芳基、雜芳基和苯并環(huán)C5-8烯基；其中任何碳環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的取代基R5取代，且任何雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的取代基R6取代；
在每種情況下，R4獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、氰基、氧代基、＝CR7R8、烷基、鹵代烷基、-O-烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、亞烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、芳基、亞烷基-芳基、雜芳基和亞烷基-雜芳基；其中任何環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
在每種情況下，R5獨(dú)立選自鹵素、氰基、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、烯基、-O-烯基、炔基、-O-炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-環(huán)烷基、亞烯基-環(huán)烷基、亞炔基-環(huán)烷基、-O-亞烷基-環(huán)烷基、-O-亞烯基-環(huán)烷基、-O-亞炔基-環(huán)烷基、亞烷基-雜環(huán)烷基、亞烯基-雜環(huán)烷基、亞炔基-雜環(huán)烷基、-O-亞烷基-雜環(huán)烷基、-O-亞烯基-雜環(huán)烷基、-O-亞炔基-雜環(huán)烷基、亞烷基-芳基、亞烯基-芳基、亞炔基-芳基、-O-亞烷基-芳基、-O-亞烯基-芳基、-O-亞炔基-芳基、亞烷基-雜芳基、亞烯基-雜芳基、亞炔基-雜芳基、-O-亞烷基-雜芳基、-O-亞烯基-雜芳基、-O-亞炔基-雜芳基、亞烷基-氰基、-O-亞烷基-氰基、亞烯基-氰基、-O-亞烯基-氰基、亞炔基-氰基和-O-亞炔基-氰基；其中任何環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
在每種情況下，R6獨(dú)立選自鹵素、氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基和芳基；其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基和-O-鹵代烷基；
R7、R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基和炔基；
R10選自氫、烷基、烯基和炔基；
m代表選自1、2、3和4的整數(shù)；和
n代表選自1和2的整數(shù)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述神經(jīng)和精神疾病選自心臟分流術(shù)和移植后腦機(jī)能缺陷、中風(fēng)、腦缺血、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心動(dòng)停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼睛損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、自發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森??；與肌肉強(qiáng)直有關(guān)的肌肉痙攣和疾病，包括震顫、癲癇、驚厥；長(zhǎng)期癲癇狀態(tài)所致繼發(fā)性腦機(jī)能缺陷、偏頭痛、偏頭痛型頭痛、尿失禁、物質(zhì)耐量、物質(zhì)戒斷癥狀、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、晝夜節(jié)律障礙、飛行時(shí)差反應(yīng)、輪班工作性障礙、三叉神經(jīng)痛、聽(tīng)力損失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、尖銳疼痛、慢性疼痛、劇痛、頑固性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛、創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、嗜眠癥、注意力缺陷/多動(dòng)癥和品行障礙。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述神經(jīng)和精神疾病選自早老性癡呆、長(zhǎng)期癲癇狀態(tài)所致繼發(fā)性腦機(jī)能缺陷、物質(zhì)耐量、物質(zhì)戒斷癥狀、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥和雙相性精神障礙。
10一種式II化合物
其中
A選自C和N；
D為亞烷基；
L選自鍵、亞烷基、亞烷基-O-、-O-亞烷基和亞烷基-O-亞烷基；
在每種情況下，Ra獨(dú)立選自鹵基和烷基；
在每種情況下，Rb獨(dú)立選自鹵素、氰基、氧代基、羥基、烷基、鹵代烷基、-O-烷基和-O-鹵代烷基；
Rc選自被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的芳基和雜芳基，所述取代基獨(dú)立選自鹵基、氰基、羥基、烷基、O-烷基、鹵代烷基、O-鹵代烷基；和
m和n獨(dú)立選自0、1、2和3。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中D為亞甲基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中L選自鍵、亞烷基和亞烷基-O-。
13.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物選自
1)2-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
2)2-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
3)2-{4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
4)2-{4-[2-(4-氟苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
5)2-{4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
6)2-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
7)4-(1，7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-(3-苯基-丙基)-哌嗪-2-酮；
8)2-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
9)2-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
10)2-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
11)2-{4-[3-(2-二氟甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
12)2-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
13)1-甲基-2-{4-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1H-苯并咪唑；
14)1-異丙基-2-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1H-苯并咪唑；
15)1-異丙基-2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1H-苯并咪唑；
16)2-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
17)2-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
18)2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
19)2-{3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙基}-芐腈；
20)3-{3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙基}-芐腈；
21)7-氯-1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
22)1，6-二甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
23)4-氯-1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
24)6-氯-1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
25)1-乙基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
26)1，7-二甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
27)1，5-二甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
28)1-異丙基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
29)2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
30)7-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
31)1-乙基-2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
32)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
33)5-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
34)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
35)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
36)1，6-二甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
37)2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
38)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
39)1-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
40)1，7-二甲基-2-[4-(3-三氟甲基-1-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
41)1，7-二甲基-2-[4-(2-三氟甲基-1-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
42)2-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
43)2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
44)1，7-二甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
45)2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
46)1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-甲腈；
47)7-氯-1-甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
48)1-乙基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
49)1，7-二甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
50)1-異丙基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
51)2-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑；
52)2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-丙基-1H-苯并咪唑；
53)2-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基甲基]-1-丙基-1H-苯并咪唑；
54)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-異丙基-1H-苯并咪唑；
55)3-{3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙基}-吡啶-2-甲腈；
56)4-(4-溴-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-醇；
57)4-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-醇；
58)1-甲基-2-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；
59)2-{3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
60)2-{3-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
61)2-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙基)-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
62)2-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
63)2-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基甲基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑；
64)2-[1-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
65)2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
66)2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
67)1-甲基-2-(4-間-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
68)2-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
69)2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
70)1-甲基-2-(4-對(duì)-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
71)2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
72)2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
73)2-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
74)1-甲基-2-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
75)1-甲基-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
76)2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
77)2-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；
78)1-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑；
79)1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑和
80)2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑。
14.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15.權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用作藥物。
16.權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述神經(jīng)和精神疾病選自心臟分流術(shù)和移植后腦機(jī)能缺陷、中風(fēng)、腦缺血、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心動(dòng)停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼睛損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、自發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森?。慌c肌肉強(qiáng)直有關(guān)的肌肉痙攣和疾病，包括震顫、癲癇、驚厥；長(zhǎng)期癲癇狀態(tài)所致繼發(fā)性腦機(jī)能缺陷、偏頭痛、偏頭痛型頭痛、尿失禁、物質(zhì)耐量、物質(zhì)戒斷癥狀、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、晝夜節(jié)律障礙、飛行時(shí)差反應(yīng)、輪班工作性障礙、三叉神經(jīng)痛、聽(tīng)力損失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、尖銳疼痛、慢性疼痛、劇痛、頑固性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛、創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、嗜眠癥、注意力缺陷/多動(dòng)癥和品行障礙。
18.一種在需要這種治療的動(dòng)物中治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的化合物的步驟。
19.一種在需要這種治療的動(dòng)物中治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神疾病的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求14的藥用組合物的步驟。
20.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述神經(jīng)和精神疾病選自心臟分流術(shù)和移植后腦機(jī)能缺陷、中風(fēng)、腦缺血、脊髓損傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心動(dòng)停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、癡呆、AIDS誘發(fā)的癡呆、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼睛損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、自發(fā)性和藥物誘發(fā)的帕金森病；與肌肉強(qiáng)直有關(guān)的肌肉痙攣和疾病，包括震顫、癲癇、驚厥；長(zhǎng)期癲癇狀態(tài)所致繼發(fā)性腦機(jī)能缺陷、偏頭痛、偏頭痛型頭痛、尿失禁、物質(zhì)耐量、物質(zhì)戒斷癥狀、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、晝夜節(jié)律障礙、飛行時(shí)差反應(yīng)、輪班工作性障礙、三叉神經(jīng)痛、聽(tīng)力損失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、尖銳疼痛、慢性疼痛、劇痛、頑固性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛、創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、嗜眠癥、注意力缺陷/多動(dòng)癥和品行障礙。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述神經(jīng)和精神疾病選自早老性癡呆、長(zhǎng)期癲癇狀態(tài)所致繼發(fā)性腦機(jī)能缺陷、物質(zhì)耐量、物質(zhì)戒斷癥狀、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥和雙相性精神障礙。
全文摘要
式(I)化合物，其中A、B、D、L、R1、R2、R3、R4、m和n定義同說(shuō)明書中的式(I)。本發(fā)明還涉及化合物的制備方法和用于該制備的新的中間體、含所述化合物的藥用組合物和此類化合物在治療中的用途。
文檔編號(hào)C07D235/06GK101454292SQ200780019382
公開(kāi)日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2007年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者I·埃格爾, M·伊薩克, R·烏爾班克, F·M·麥拉倫, S·B·沃爾什, G·B·斯蒂爾曼, D·G·布朗, D·努吉爾, 陳永珍, A·斯拉西, 馬縛鵬 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司