專利名稱：2-烷氧基-3,4,5-三羥基-烷基酰胺-苯并噻吖庚因，它們的制備，含有它們的組合物和它 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及符合以下通式(I)的產(chǎn)品
其中 a)R1獨(dú)立地選自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基(C1-C12)烷基、環(huán)烷基(C2-C12)烯基、環(huán)烷基(C2-C12)炔基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基、雜環(huán)基(C2-C12)烯基、雜環(huán)基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C2-C12)烯基和雜芳基(C2-C12)炔基，每個(gè)R1的芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； b)R2選自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； c)R3選自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、O(R5)和R5； d)R4獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、N(R5)2、NO2、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、O(R5)和R5，或者與苯基的2個(gè)相鄰碳相連的兩個(gè)取代基R4一起構(gòu)成選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的環(huán)，它任選地被一個(gè)或多個(gè)R4取代； e)m取值0、1、2、3或4； f)X選自S、SO或SO2； g)R5獨(dú)立地選自不成鍵的電子對(duì)、H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、鹵代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基，其中每個(gè)R5任選地被至少一個(gè)選自下述取代基取代OH、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2，
每個(gè)Rz獨(dú)立地選自H、COO(R5)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基，其中每個(gè)R5任選地被選自下述取代基取代OH、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基； 在當(dāng)R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S和m是0時(shí)的條件下，R3不是氫原子、(3，5-二氟-苯基)甲基或-CH2-CH＝CH2基團(tuán)。
本發(fā)明的目的是上述通式(I)的產(chǎn)品，其中R1獨(dú)立地選自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C2-C12)烯基和雜芳基(C2-C12)炔基。
本發(fā)明的目的是上述通式(I)的產(chǎn)品，其中R2獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C2-C12)烯基芳基、(C2-C12)烯基雜芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基和芳氧基(C1-C6)烷基。
根據(jù)本發(fā)明，R1優(yōu)選地選自-C(R6)＝C(R7)(R8)，其中R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。
更優(yōu)選地，R1選自(E)-CH＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH＝CH-CH(CH3)2和(E)-CH＝CH-C(CH3)3，或選自(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2和(E)-C(CH3)＝CH-C(CH3)3。
更優(yōu)選地，R1選自(E)-CH＝CH-C5H9、(E)-CH＝CH-C6H11、(E)-CH＝CH-(CH2)3-CH3和(E)-CH＝CH-C6H5，其中苯基任選地被氟原子取代。
根據(jù)本發(fā)明，R2優(yōu)選地是甲基。
在本發(fā)明的目的中，第一組的特征在于X是S。第二組的特征在于X是SO，第三組的特征在于X是SO2。
在本發(fā)明的目的中，第四組的特征在于R3獨(dú)立地選自甲基、苯基甲基和(3，5-二氟苯基)甲基。第五組的特征在于R3是H。
在本發(fā)明的目的中，第六組的特征在于R4獨(dú)立地選自F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基和苯氧基，或者與苯基的2個(gè)相鄰碳相連的兩個(gè)取代基R4一起構(gòu)成吡嗪環(huán)。第七組的特征在于m是0。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及在表1中舉例說(shuō)明的產(chǎn)品。
根據(jù)其它方面，本發(fā)明涉及通式(I)或(I′)產(chǎn)品的制備方法。通式(I′)產(chǎn)品是通式(I)產(chǎn)品的前體，任選地活性前體。采用上述方法或一個(gè)或多個(gè)對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)常用的反應(yīng)，例如環(huán)丙烷化、氧化或手性分離，由通式(I′)產(chǎn)品得到通式(I)產(chǎn)品。特別地，實(shí)施例1和2產(chǎn)品是通過(guò)氧化通式(I′)產(chǎn)品6得到的。
通過(guò)通式(II)產(chǎn)品水解可以得到通式(I)或(I′)產(chǎn)品

其中R1、R2、R3、R4、X和m是如前面所定義的。
通式(II)產(chǎn)品可以通過(guò)讓通式(III)產(chǎn)品

其中R3、R4、X和m是如前面所定義的，與通式(IV)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)而得到

其中R1和R2是如前面所定義的。
如前面所定義的通式(III)產(chǎn)品與通式(V)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)

其中R1和R2是如前面所定義的，也可以得到通式(I)或(I’)產(chǎn)品。
通過(guò)通式(IV)產(chǎn)品的水解可以得到通式(V)產(chǎn)品

其中R1和R2是如前面所定義的。通過(guò)通式(VII)產(chǎn)品的水解也可以得到R1代表-CH＝CH-R’1的通式(V)產(chǎn)品

其中R2是如前面所定義的，以得到通式(VI)產(chǎn)品

其中R2是如前面所定義的，它進(jìn)行復(fù)分解反應(yīng)，以得到通式(V)產(chǎn)品

其中R1代表-CH＝CH-R’1和R’1代表(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基基團(tuán)。
通式(VIII)產(chǎn)品的雙脫水可以得到通式(VII)產(chǎn)品

其中R2是如前面所定義的。
如前面所定義的通式(I’)和(II)產(chǎn)品，除了其中R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S、m是0和R3是氫原子、(3，5-二氟-苯基)甲基基團(tuán)或-CH2-CH＝CH2基團(tuán)的產(chǎn)品外，是本發(fā)明的目的。
其中X是S，R3是H、甲基、苯基甲基或(3，5-二氟苯基)甲基和R4是F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基或苯氧基，或者m取值0的通式(III)產(chǎn)品，除了其中X是S、m是0和R3是氫原子或(3，5-二氟-苯基)甲基基團(tuán)的產(chǎn)品外，和除了其中X是S、R3是苯基甲基和R4是三氟甲基或甲氧基的產(chǎn)品外，都是本發(fā)明的目的。
其中R2是甲基和R1是-(E)-CH＝CH-C5H9或-(E)-CH＝CH-C6H5(其中苯基被氟原子取代)的通式(IV)和(V)產(chǎn)品是本發(fā)明的目的。
其中R2是甲基的通式(VI)產(chǎn)品是本發(fā)明的目的。其中R2是甲基的通式(VII)產(chǎn)品是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈堿、與酸的加成鹽、溶劑化物、水合物或藥物前體形通式存在。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈非手性，或外消旋形通式，或富含立體異構(gòu)體，或富含對(duì)映異構(gòu)體形通式；可以任選地成鹽。其中與環(huán)外胺(amineexocyclique)相連的碳是(R)構(gòu)型的產(chǎn)品是優(yōu)選的。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以用于生產(chǎn)用于預(yù)防或治療病理狀況，特別地癌癥的藥物。
本發(fā)明的產(chǎn)品還可以用來(lái)制備用于預(yù)防或治療其中不適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生新血管形成或血管發(fā)生的病理狀態(tài)的藥物，即，一般地在癌中和在特定的癌中，如卡波濟(jì)氏肉瘤(sarcoma de Kaposi)或嬰兒血管瘤(hémoangiome infantile)，而且在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和/或相關(guān)疼痛、炎癥性腸疾病(如，出血性直腸結(jié)腸炎或克羅恩氏病(maladie deCrohn’s))、眼病，如老年性的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、慢性炎癥和牛皮癬。
血管發(fā)生是從在前存在的血管產(chǎn)生新毛細(xì)血管的過(guò)程。腫瘤血管發(fā)生(新血管的形成)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)是不可缺少的，也是在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中的重要因素之一(Oncogene.2003五月19日；22(20)3172-9；NatMed.1995一月；1(1)27-31.)。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，并用根據(jù)所選定的給藥方通式與在藥物可接受的賦形劑。該藥物組合物可以呈固體或液體形通式或脂質(zhì)體形通式。
在這些固體組合物中，可以列舉粉劑、膠囊和片劑。在口服劑型中，還可以包括防止胃的酸性介質(zhì)的固體劑型。這些固體劑型使用的載體特別地是由無(wú)機(jī)載體(如磷酸鹽、碳酸鹽)或有機(jī)載體(如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物)組成的。這些液體劑型是由溶液、懸浮液或分散體構(gòu)成的。它們含有水或有機(jī)溶劑(乙醇、NMP等)或表面活性劑和溶劑或復(fù)合劑(agents complexants)和溶劑的混合物作為分散載體。
這些液體劑型優(yōu)選地是可注射的，因此，將有對(duì)于這種應(yīng)用可接受的配方。
通過(guò)可接受注射的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和皮下途徑，靜脈內(nèi)途徑是優(yōu)選的。
由開業(yè)醫(yī)生根據(jù)病人的給藥途徑和所述病人的情況調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物的給藥劑量。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與其它抗癌劑混合物形通式給藥。在這些可能的組合中可以列舉 ·烷基化劑，特別地環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、松龍苯芥、亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)己氯乙亞硝脲、鏈脲佐菌素(steptozotocin)、氮烯咪胺decarbazine、替莫唑胺(témozolomide)、普魯芐肼和六甲基三聚氰胺 ·鉑衍生物，特別地如順通式鉑、卡鉑或奧沙利鉑 ·抗生素藥劑，特別地如博萊霉素、絲裂霉素、更生霉素 ·抗微管藥劑，特別地如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春烯堿、紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇) ·蒽環(huán)類，特別地如阿霉素、柔紅霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌 ·組I和II拓?fù)洚悩?gòu)酶，如依托泊苷、替尼泊甙、胺苯吖啶、伊立替康、拓?fù)涮婵岛屠滋媲?Tomudex) ·氟嘧啶，如5-氟脲嘧啶，UFT，5-氟脫氧尿苷 ·胞苷類似物，如5-氮胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤 ·腺苷類似物，如噴司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟達(dá)拉濱 ·甲氨蝶呤和亞葉酸 ·各種酶和化合物，如L-天門冬酰胺酶(L-asparaginase)、羥基脲、反通式維甲酸、蘇拉明、右丙亞胺、阿米斯丁、單克隆抗體以及雌性激素和雄性激素 ·抗血管劑，如考布他汀(combretastatin)或秋水仙堿的衍生物，和它們的藥物前體。
·抗血管劑，如考布他汀(combretastatin)衍生物，例如CA4P、查耳酮或秋水仙堿，例如ZD6126，和它們的藥物前體。激酶抑制劑，如ertonilib或伊馬替尼(imatinib) ·生物藥劑，如抗體，如利妥?，?、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或阿侖珠單抗(alemtuzumab) 蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米。
還可以將放射治療與本發(fā)明的化合物結(jié)合起來(lái)。這些治療可以同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥。開業(yè)醫(yī)生根據(jù)待治療疾病調(diào)整這些療法。
定義 術(shù)語(yǔ)“鹵素”系指選自F、Cl、Br和I的元素。
術(shù)語(yǔ)“烷基”系指有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴取代基。烷基取代基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”系指有一個(gè)或多個(gè)不飽和性(insaturations)的有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基。烯基取代基的實(shí)例是乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-亞甲基-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-亞甲基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基。
術(shù)語(yǔ)“炔基”系指有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基，它的一對(duì)相鄰碳原子有至少兩個(gè)不飽和性。炔基取代基的實(shí)例是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、和丁-1-炔基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”系指有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族取代基。苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、1，2，3，4-四氫萘-5-基和1，2，3，4-四氫萘-6-基取代基是芳基取代基的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”系指有1-13個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜芳族取代基。吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基(quinoleyl)、異喹啉基(isoquinoleyl)、咔唑基和吖啶基取代基是雜芳基取代基的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”在這里系指不是碳的至少二價(jià)原子。N；O；S；和Se是雜原子的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”系指有3-12個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和環(huán)狀烴取代基。環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛基和全氫萘基取代基是環(huán)烷基取代基的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”系指有1-13個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的飽和或部分不飽和的環(huán)烴取代基。優(yōu)選地，該飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴取代基應(yīng)是單環(huán)的，含有4或5個(gè)碳原子和1-3個(gè)雜原子。
至于稠合的苯基，當(dāng)m取值0時(shí)，應(yīng)該理解它涉及未被取代的苯基(或被4個(gè)氫原子取代)，當(dāng)m取值1、2、3或4時(shí)，應(yīng)該理解1、2、3或4個(gè)氫原子被取代基R4取代。
下述實(shí)施例更特別地說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 縮寫 Ac乙酸鹽；Bn苯甲基；℃攝氏度；cat.催化劑；CCM薄層色譜法；CCP制備柱色譜法；cm厘米；δ化學(xué)位移；d雙峰；dd雙二重峰；DMF二甲基甲酰胺；DMSO-d6氘化二甲亞砜；dt雙三重峰；éq.當(dāng)量；ES+/-電噴霧(正/負(fù)離子模通式)；Et乙基；g克；h小時(shí)；Hz赫茲；IC50活性50％抑制常數(shù)；iPr異丙基；j.天；J耦合常數(shù)；LCMS液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用；m多重峰；Me甲基；mg毫克；MHz兆赫；mL毫升；μL微升；mm毫米；μm微米；mmol毫摩爾；mn分鐘；N mol.L-1；PF熔點(diǎn)；Ph苯基；ppm百萬(wàn)分之一；q四重峰；Rdt產(chǎn)率；Rf阻滯因數(shù)；RMN1H質(zhì)子核磁共振；s單峰；s1寬單峰；t三重峰；TA室溫；tBu叔-丁基；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；tR保留時(shí)間；U.V.紫外；V伏特。
PFEx1N-[(1R，3R)-5-(3，5-二氟-芐基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺和Ex2N-[(1S，3R)-5-(3，5-二氟芐基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺 步驟1(3R)-[5-(3，5-二氟-芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁脂(2)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在裝有40mL THF和1.3g 1(4.4mmol)的100mL圓底燒瓶中，在室溫下加入177mg在油(4.42mmol)中60％懸浮液形通式的氫化鈉。攪拌該介質(zhì)1小時(shí)，然后加入1.8g(8.83mmol)3，5-二氟芐基溴。攪拌該介質(zhì)一夜。加入100mL AcOEt，該有機(jī)相用2次100mL水進(jìn)行洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到3g黃色油，其在通過(guò)采用二氧化硅短柱(120g)(用庚烷/AcOEt混合物(梯度12-100％AcOEt)洗脫)進(jìn)行色譜分離后，得到1.59g產(chǎn)物2。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,11(t，J＝11,5Hz，1H)；3,48(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,15(m，1H)；5,03(d，J＝16,0Hz，1H)；5,13(d，J＝16,0Hz，1H)；6,98-7,10(m，3H)；7,28( t寬，J＝8,0Hz，1H)；7,39(d寬，J＝8,0Hz，1H)；de7,47 à 7,53(m，2H)；7,63(d寬，J＝7,5Hz，1H). 步驟2(3R)-3-氨基-5-(3，5-二氟芐基)-2，3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(3)的制備
在100mL圓底燒瓶中放入1.59g 2(3.78mmol)，加入25mL鹽酸在二噁烷中的溶液(4M)。該介質(zhì)在室溫和氬氣下攪拌5小時(shí)。蒸去溶劑后，得到1.44g呈鹽酸鹽形通式的胺3，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,25(t，J＝11,5Hz，1H)；3,75(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,94(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；5,09(d，J＝16,0Hz，1H)；5,24(d，J＝16,0Hz，1H)；6,97-7,15(m，3H)；7,33(m，1H)；7,48-7,59(m，2H)；7,68(dd，J＝1,5et7,5Hz，1H)；8,63(s寬，3H). 步驟3(3R，4R，5S)-4-羥基-5-((2E)-(2R)-1-羥基-4，4-二甲基戊-2-烯基)-3-甲氧基二氫呋喃-2-酮(5)的制備
在裝有40mL水和3.6g 4懸浮液(它可以根據(jù)Org.Process Res.Dev.，2003，7(6)，856-865描述的操作方通式進(jìn)行制備)的250mL圓底燒瓶中，加入17mL在10mL水中溶液形通式的TFA。該介質(zhì)在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后用290mL水稀釋，冷凍，然后凍干。得到4g油，它在室溫下在20mL異丙醚中進(jìn)行結(jié)晶。脫水后，用異丙醚洗滌，然后在40℃下進(jìn)行真空干燥，得到2.46g期望產(chǎn)物5(白色晶體)。
PF123℃。
ICm/z＝262MNH4+。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,00(s，9H)；3,41(s，3H)；3,93(dd，J＝2,5和9，0Hz，1H)；4,22-4，31(m，3H)；5,19(d，J＝5,0Hz，1H)；5,42(dd，J＝5,0和16,0Hz，1H)；5,43(d，J＝4,5Hz，1H)；5,87(d，J＝16,0Hz，1H). IR(KBr)3239；2964；2914；1701；1499；1312；1253；1047 & 751cm-1. 步驟4N-[(3R)-5-(3，5-二氟-芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(6)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在Wheaton管中在2.0mL THF里相繼加入99mg5(405μmol)、362mg 3(1.0mmol)、135mg 2-乙基己酸鈉(0.81mmol)。在TA下攪拌該混合物24h。往該反應(yīng)介質(zhì)中加入3mL乙酸乙酯。該介質(zhì)依次用3mL HCl溶液(1N)和5mL飽和NaHCO3溶液和3mL水進(jìn)行洗滌。其有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，再蒸發(fā)至干。得到300mg棕色固體，該產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(10g，洗脫劑庚烷/AcOEt，梯度25-100％AcOEt)進(jìn)行色譜分離?；厥?23mg期望產(chǎn)物6。
ES565(+)＝(M+H)(+)；547(+)＝(M+H)(+)-H2O. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,20(s，3H)；3,21(t，J＝12,0Hz，1H)；3,32-3,47(m被掩蔽，1H)；3,48(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；3,50(m被部分掩蔽，1H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,92(m，1H)；4,30(m寬，2H)；4,45(m，1H)；4,54(d，J＝4,5Hz，1H)；5,03(d，J＝16,0Hz，1H)；5,21(d，J＝16,0Hz，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,61(d寬，J＝16,0Hz，1H)；7,00-7,10(m，3H)；7,29(m，1H)；7,45-7,55(m，2H)；7,61(dd，J＝1,5和7,5Hz，1H)；8,49(d，J＝8,0Hz，1H) 步驟4N-[(1R，3R)-5-(3，5-二氟-芐基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制備(E x 1)和N-[(1S，3R)-5-(3，5-二氟-芐基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制備(E x 2)
在攪拌與氬氣氛下，在Wheaton管中加入100mg 6(177μmol)、1mL六氟-2-丙醇和35μL 33％過(guò)氧化氫水溶液。該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。再加入70μL過(guò)氧化氫水溶液，然后放置該介質(zhì)24小時(shí)。往這種反應(yīng)介質(zhì)加入3mL Na2SO3溶液。用3mL CH2Cl2提取兩次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到65mg粗制產(chǎn)物，它用制備硅膠板進(jìn)行色譜分離(洗脫劑CH2Cl2/MeOH，90/10)?；厥?1.5mg期望產(chǎn)物E x 1和28.5mg期望產(chǎn)物E x 2。
ESm/z＝579(M-H)-. E x 1

RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,22(s，3H)；3,26-3,32(m被掩蔽，1H)；3,38(dd，J＝11,0和14,5Hz，1H)；3,52(m，1H)；3,71(d，J＝8,0Hz，1H)；3,84(dd，J＝7,5和14,5Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,25(d，J＝7,0Hz，1H)；4,32(d，J＝5,5Hz，1H)；4,55(d，J＝4,5Hz，1H)；4,67(m，1H)；4,75(d，J＝16,5Hz，1H)；5,24(d，J＝16,5Hz，1H)；5,29(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,61(d，J＝16,0Hz，1H)；7,07(tt，J＝2,0和9,5Hz，1H)；7,15(m，2H)；7,34(d，J＝7,5Hz，1H)；7,42(t，J＝7,5Hz，1H)；7,63-7,68(m，2H)；8,59(d，J＝7,5Hz，1H). E x 21H RMN(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.95(s，9H)；3.15-3.32(掩蔽的m，2H)；3.22(s，3H)；3.49(m，1H)；3.69(d，J＝8.0Hz，1H)；3.92(m，1H)；4.17(t，J＝11.5Hz，1H)；4.30(m，2H)；4.44(m，1H)；4.55(d，J＝4.5Hz，1H)；4.94(d，J＝15.5Hz，1H)；5.19(d，J＝15.5Hz，1H)；5.28(dd，J＝7.0和16.0Hz，1H)；5.61(d，J＝16.0Hz，1H)；6.96(m，2H)；7.13(tt，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.53(m，1H)；7.62-7.73(m，3H)；8.54(d，J＝7.5Hz，1H)。
E x 3N-[(3R)-5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
步驟1(3R)-[5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在室溫下在裝有20mL THF和315mg1(1.07mmol)的50mL圓底燒瓶中加入42mg在油(1.07mmol)中60％懸浮液形通式的氫化鈉。該介質(zhì)被攪拌1小時(shí)，然后加入183mg(1.07mmol)芐基溴。該介質(zhì)被攪拌過(guò)夜，再加入30mL AcOEt，然后有機(jī)相用50mL水進(jìn)行洗滌。這種有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到0.4g半透明油，它在采用二氧化硅短柱(10g)，通過(guò)用CH2Cl2/MeOH混合物(梯度1-10％ MeOH)洗脫進(jìn)行色譜分離后得到0.28g產(chǎn)物7。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)::1,35(s，9H)；3,09(t，J＝11,5Hz，1H)；3,45(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)4,15(m，1H)；4,97(d，J＝15,5Hz，1H)；5,20(d，J＝15,5Hz，1H)；7,13-7,30(m，6H)；7,39(d，J＝8,0Hz，1H)；7,47(m，2H)；7,58(d，J＝7,5Hz，1H). 步驟2(3R)-氨基-5-芐基-2，3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(8)的制備
往50mL圓底燒瓶中裝入0.28g 7(0.73mmol)，再加入6mL在二噁烷中的鹽酸溶液(4M)。在室溫和氬氣下攪拌該介質(zhì)5小時(shí)。蒸去溶劑后、用CH2Cl2和異丙醚混合物粉碎，脫水后，得到0.24g呈鹽酸鹽形通式的胺8(黃色烤蛋白狀)，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,22(t，J＝11，5Hz，1H)；3,73(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,91(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,97(d，J＝15,5Hz，1H)；5,33(d，J＝15,5Hz，1H)；7,17-7,34(m，6H)；7,48-7,59(m，2H)；7,62(d，J＝7,5Hz，1H)；8,60(s寬，3H). IR(KBr)2923；2613；1680；1471；1453；1261；1203；774；743；698；629 &458cm-1 步驟3N-((3R)-5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(R)-2-[(4R，5S，6R)-6-((1E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)(dioxinan)-4-基]-2-甲氧基-乙酰胺(9)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在Wheaton管中相繼加入50mg 4(176μmol)、113mg 8(0.35mmol)、在1mL THF中的73mg 2-乙基己酸鈉(0.44mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4h。往這種反應(yīng)介質(zhì)加入3mL乙酸乙酯。相繼地用3mL HCl溶液(1N)、3mL NaHCO3飽和溶液和3mL水進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。其粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(12g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH-，梯度1-10％ MeOH)進(jìn)行色譜分離，回收100mg期望產(chǎn)物9。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,98(s，9H)；1,22(s，3H)；1,28(s，3H)；3,15(t，J＝11,5Hz，1H)；3,22-3,34(m被掩蔽，1H)；3,23(s，3H)；3,47(m，1H)；3,80(d，J＝9,0Hz，1H)；3,90(d，J＝9,0Hz，1H)；4,25(d，J＝7,0Hz，1H)；4,36(d，J＝8,0Hz，1H)；4,47(m，1H)；4,96(d，J＝15,5Hz，1H)；5,24(d，J＝15,5Hz，1H)；5,44(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,67(d，J＝16,0Hz，1H)；7,14-7,30(m，6H)；7,52(m，2H)；7,61(d，J＝8,0Hz，1H)；8,52(d，J＝8,5Hz，1H). 步驟4N-[(3R)-5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制備(E x 3)
在攪拌與氬氣下，在20mL圓底燒瓶中使在0.85mL THF中的101mg9(178μmol)和1.78mL 1N鹽酸混合。在室溫下保持?jǐn)嚢?h。然后讓這種溶液冷卻至0℃。用1N NaOH中和到pH7。用5mL AcOEt提取2次，。將有機(jī)相合并，用MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾，再蒸發(fā)至干。得到66mg粗制產(chǎn)物，在用制備硅膠板純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH90/10)后，得到16.5mg期望產(chǎn)物E x 3。
ICm/z＝546MNH4+.；m/z＝529MH+. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)::0，95(s，9H)；3,17(t被部分掩蔽，J＝11,5Hz，1H)；3,21(s，3H)；3,25-3,33(m被掩蔽，1H)；3,40-3,53(m，2H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,32(m，2H)；4,47(m，1H)；4,54(d寬，J＝4,5Hz，1H)；4,94(d，J＝15,5Hz，1H)；5,25-5,32(m，2H)；5,61(d，J＝16,0Hz，1H)；de7,14-7,30(m，6H)；7,45-7,54(m，2H)；7,59(d，J＝7,5Hz，1H)；8,40(d，J＝8,5Hz，1H). E x 4N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
步驟1(3R)-[5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在室溫下往裝有15mL THF和1.5g 1(5.1mmol)的100mL圓底燒瓶中，加入224mg在油(5.6mmol)中60％懸浮液形通式的氫化鈉。攪拌該介質(zhì)1小時(shí)，接著加入0.80g(5.6mmol)碘甲烷。該介質(zhì)保持?jǐn)嚢?.5小時(shí)，加入50mL CH2Cl2，其有機(jī)相用每次30mL水洗滌2次，再用30ml飽和NaCl溶液洗滌1次。有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。其粗制產(chǎn)物用二氧化硅短柱(120g)，使用庚烷/AcOEt(75/25)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，得到1.31g產(chǎn)物10。
PF118℃+/-2℃. ESm/z＝309MH+. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；3,01(t，J＝11,5Hz，1H)；3,29(s，3H)；3,41(dd J＝7,0et11，5Hz，1H)；4,07(m，1H)7,25(d，J＝9,0Hz，1H)；7,30(m，2H)；7,57(m，2H)；7,63(d，J＝7,5Hz，1H). 步驟2(3R)-氨基-5-甲基-2，3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(11)的制備
在100mL圓底燒瓶中裝入1.01g 10(3.28mmol)，加入20mL在二噁烷(4M)中的鹽酸溶液。該介質(zhì)在室溫與氬氣下被攪拌2h。蒸去溶劑后，用乙醚粉碎，脫水，得到0.83g呈鹽酸鹽形通式的胺11(淺黃色粉末)，它直接用于后續(xù)步驟。
IEm/z＝208M+. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,15(t，J＝11，5Hz，1H)；3,35(s，3H)；3,67(dd，J＝7,0 et 11,5Hz，1H)；3,85(dd J＝7,0et11，5Hz，1H)；7,36(m，1H)；7,56à7，63(m，2H)；7,69(m，1H)；8,41(s 寬，3H). 步驟3N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺的制備(E x 4)
在攪拌與氬氣氛下，在30mL圓底燒瓶中相繼加入293mg5(1.2mmol)、441mg 11(1.8mmol)、399mg在10mL THF中的2-乙基己酸鈉(2.4mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4小時(shí)。往該反應(yīng)介質(zhì)中加入20mLCH2Cl2。用15mL HCl溶液(0.5N)洗滌，然后用10mL水洗滌。其有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(25g，洗脫劑CH2Cl2/異丙醇，95/5)進(jìn)行色譜分離?；厥?45mg期望產(chǎn)物E x 4。
ESm/z＝451(M-H)-. IR(KBr)3396；2958；1659；1585；1517；1475；1394；1110；975 & 766cm-1RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0，95(s，9H)；3，07(t，J＝11,5Hz，1H)；3,20(s，3H)；3,29(m被部分掩蔽，4H)；3,43(dd，J＝6,5和11,5Hz，1H)；3,49(m，1H)；3,66(d，J＝8,0Hz，1H)；3,91(m，1H)；4,32(m，2H)；4,41(m，1H)；4,52(d寬，J＝4,5Hz，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,61(d寬，J＝16,0Hz，1H)；7,32(m，1H)；7,56(m，2H)；7,65(d，J＝7,5Hz，1H)；8,22(d，J＝8,0Hz，1H). E x 5N-((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步驟1(2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-6-硝基-4-三氟甲基-苯基硫烷基)丙酸(13)的制備
往裝有0.91g L-Boc-Cys-OH(4.1mmol)、7.2mL水和1.0gNaHCO3(2.89mmol)的三頸瓶中，滴加12(1.0g，4.1mmol)在8.6mL乙醇中的溶液。該介質(zhì)進(jìn)行加熱回流2小時(shí)，濃縮乙醇。該水相使用25mL醚進(jìn)行洗滌，一旦該含醚相被傾析，加入25mL AcOEt，該水相用HCl(1N)調(diào)節(jié)到pH2-3。在攪拌與傾析后，這種水相再用25mL AcOEt提取。將這些有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到2.0g期望產(chǎn)物13(黃色油狀)，它直接用于后續(xù)步驟。
步驟2(2R)-(2-氨基-6-氯-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(14)的制備
在裝有1.85g 13(4.2mmol)、186mg Pd/C(10％)和45mL MeOH的壓力釜中，在5巴與20℃下進(jìn)行氫化5.5小時(shí)。在用硅藻土過(guò)濾催化劑和蒸去溶劑后，得到1.45g期望產(chǎn)物14，該產(chǎn)物直接用于后面的步驟。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s 寬，9H)；3,01(m，1H)；3,10(dd，J＝4,5和13,5Hz，1H)；3,98(m，1H)；6,25(s 寬，2H)；6,94(d，J＝2,0Hz，1H)；7,00(d，J＝2,0Hz，1H)；7,14(d 寬，J＝8,0Hz，1H)；12,8(m非常寬，1H). 步驟3((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15)的制備
在裝有1.35g 14(3.3mmol)、50mL CH2Cl2和0.325g TEA(3.3mmol)的500mL三頸瓶中，在0℃下加入EDCl(0.624，3.3mmol，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和1-羥基苯并三唑(0.44g，3.3mmol)在200mL CH2Cl2中的溶液。讓該反應(yīng)介質(zhì)返回到室溫，攪拌24小時(shí)。該介質(zhì)用每次200mL水洗滌兩次。該有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾與蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(70g)，用洗脫劑CH2Cl2/MeOH(梯度MeOH 0-5％)進(jìn)行色譜分離。得到0.44g期望產(chǎn)物15(淺褐色烤蛋白狀)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,34(s，9H)；3,24(t，J＝11,5Hz，1H)；3,58(dd，J＝7,0 et 11,5Hz，1H)；4,12(m，1H)；7,34(d，J＝8,0Hz，1H)；7,43(s 寬，1H)；7,84(s 寬，1H)；10,3(s，1H). 步驟4(3R)-3-氨基-9-氯-7-三氟甲基-2，3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(16)的制備
在裝有582mg 15(1.47mmol)的25mL圓底燒瓶中，加入11mL在二噁烷(4M)中的鹽酸溶液。在室溫和氬氣下，攪拌該混合物4小時(shí)。生成白色沉淀，對(duì)它進(jìn)行脫水，用3mL二噁烷，然后用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。得到450mg呈鹽酸鹽形通式的胺16。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,39(t，J＝11,5Hz，1H)；3,79(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,18(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；7,43(d，J＝2,0Hz，1H)；7,91(d，J＝2,0Hz，1H)；8,57(s寬，3H)；10,9(s，1H). 步驟5N-((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(E x 5)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在25mL圓底燒瓶中相繼加入210mg5(0.43mmol)、287mg 16(0.86mmol)、在2.5mL THF中的179mg 2-乙基己酸鈉(1.1mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4h。往該反應(yīng)介質(zhì)加入10mL乙酸乙酯。再相繼地用每次10mL的HCl溶液(1N)洗滌2次。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。其粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(20g，洗脫劑CH2Cl2/MeOHMeOH梯度0-10％)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?76mg期望產(chǎn)物E x 5。
ESm/z＝539(M-H)-. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,19(s，3H)；3,27-3,38(m被掩蔽，2H)；3,49(m，1H)；3,58(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,67(d，J＝8,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,27(d，J＝7,5Hz，1H)；4,31(d，J＝5,5Hz，1H)；4,45(m，1H)；4,55(d，J＝4,5Hz，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,42(d，J＝2,0Hz，1H)；7,86(d，J＝2,0Hz，1H)；8,35(d，J＝7,5Hz，1H)；10,45(s，1H). E x 6N-((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺
步驟1(3R)-(2-溴-6-硝基-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(18)的制備
在裝有3.02g L-Boc-Cys-OH(13.6mmol)、24mL水和3.31gNaHCO3(39.4mmol)的三頸瓶中，滴加17(3.0g，13.6mmol)在28.5mL乙醇中的溶液。對(duì)該介質(zhì)進(jìn)行加熱回流2小時(shí)，然后蒸去乙醇。該水相用50mL醚洗滌，一旦該含醚相被傾析，加入25mL AcOEt，該水相用HCl(1N)調(diào)節(jié)到pH2-3。在攪拌與傾析后，該水相再用50mL AcOEt提取。將這些有機(jī)相合并，用MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾與最后蒸發(fā)至干。得到5.92g期望產(chǎn)物18，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s，9H)；3,12(dd，J＝9,5 et 13,0Hz，1H)；3,32(dd，J＝4,5和13,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；7,09(d，J＝8,5Hz，1H)；7,55(t，J＝7,5Hz，1H)；7,90(d寬，J＝7,5Hz，1H)；8,05(d寬，J＝7,5Hz，1H)；12,7(m寬，1H). 步驟2(3R)-3-(2-氨基-6-溴-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(19)的制備
在裝有5.92g 18(14.1mmol)、882mg Pd/C(10％)和100mL MeOH的壓力釜中，在5巴與20℃下進(jìn)行氫化5小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾催化劑后，蒸去該溶劑，得到5.1g期望產(chǎn)物19，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,37(s，9H)；2,92(dd，J＝9,5和13,0Hz，1H)；3,02(dd，J＝4,5和13,0Hz，1H)；3,95(m，1H)；6,72(d寬，J＝8,0Hz，1H)；6,83(d寬，J＝8,0Hz，1H)；6,96(t，J＝8,0Hz，1H)；7,22(m被掩蔽，1H)；12,75(m寬，1H). 步驟3((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20)的制備
在0℃，在裝有5.02g 19(12.8mmol)、150mL CH2Cl2和1.30gTEA(12.8mmol)的500mL三頸瓶中，加入EDCl(2.46，12.8mmol，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和1-羥基苯并三唑(1.73g，12.8mmol)在65mL CH2Cl2中的溶液。讓該反應(yīng)介質(zhì)返回到室溫，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。該介質(zhì)用每次500mL的水進(jìn)行洗滌兩次。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物用二氧化硅短柱(300g)，使用洗脫劑CH2Cl2/MeOH(梯度0-5％ MeOH)進(jìn)行色譜分離。得到2.91g期望產(chǎn)物20(淺褐色烤蛋白狀)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；3,13(t，J＝12,0Hz，1H)；3,52(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；4,04(m，1H)；7,17(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,28(d，J＝8,0Hz，1H)；7,34(t，J＝8,0Hz，1H)；7,59(d寬，J＝8,0Hz，1H)；10,15(s，1H). 步驟4(3R)-3-氨基-9-溴-2，3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(21)的制備
在裝有500mg 20(1.34mmol)的25mL圓底燒瓶中加入10mL鹽酸在二噁烷中的溶液(4M)。該介質(zhì)在室溫和氬氣下被攪拌4小時(shí)。生成白色沉淀，對(duì)它進(jìn)行脫水，用3mL二噁烷，然后用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。這樣得到386mg呈鹽酸鹽形通式的胺21(淺褐色固體)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)::3,29(t，J＝11,5Hz，1H)；3,78(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,96(m，1H)；7,19(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,38(t，J＝8,0Hz，1H)；7,64(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；8,53(s寬，3H)；10,75(s，1H). 步驟5N-((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(E x 6)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在25mL圓底燒瓶中相繼加入80mg5(327μmol)、101mg 21(327μmol)、在2.0mL THF中的163mg2-乙基己酸鈉(0.98mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4h。往這種反應(yīng)介質(zhì)加入5mL乙酸乙酯。相繼地用5mL HCl溶液(1N)、5mL飽和NaHCO3溶液和5mL水進(jìn)行洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(5g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH，梯度1-10％MeOH)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?5mg期望產(chǎn)物Ex6。
ESm/z＝515(M-H)-. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,17-3,32(m被部分掩蔽，2H)；3,20(s，3H)；3,49(m，1H)；3,53(dd被部分掩蔽，J＝7,0 et 11，5Hz，1H)；3,68(d，J＝8,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；4,30(m，2H)；4,38(m，1H)；4,57(d，J＝4,5Hz，1H)；5,29(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,18(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,35(t，J＝7,5Hz，1H)；7,61(d寬，J＝7,5Hz，1H)；8,29(d，J＝7,5Hz，1H)；10,3(s，1H). E x 7N-((3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步驟1(3R)-3-(3-氯-6-硝基-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(23)的制備
在裝有1.26g L-Boc-Cys-OH(5.70mmol)、10mL水和1.38gNaHCO3(16.5mmol)的三頸瓶中，滴加22(1.0g，5.7mmol)在12mL乙醇中的溶液。該介質(zhì)進(jìn)行加熱回流6小時(shí)。蒸去乙醇。然后，水相用30mL醚洗滌，一旦含醚相被傾析，該水相就用HCl(1N)酸化到pH2-3，然后用每次30mL CH2Cl2提取兩次。將上述有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到2.1g期望產(chǎn)物23(黃色烤蛋白狀)，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,24(dd，J＝10,0和13,5Hz，1H)；3,59(dd，J＝4,0和13,5Hz，1H)；4,13(m，1H)；7,29(d寬，J＝9，0Hz，1H)；7,48(dd，J＝2,0和9,0Hz，1H)；7,72(d，J＝2,0Hz，1H)；8,20(d，J＝9,0Hz，1H)；13,0(m寬，1H). 步驟2(3R)-3-(2-氨基-4-氯-苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(24)的制備
在裝有2.1g 23(5.55mmol)、0.59g氯化銨和70mL MeOH的三頸瓶中，加入7.3g鋅(0.11mol)。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在75℃加熱2小時(shí)。用硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，用20mL沸騰MeOH進(jìn)行洗滌。蒸發(fā)至干，將該粗制殘留物再溶于50mL水中，然后用每次50mL的CH2Cl2提取兩次。該合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到1.62g期望產(chǎn)物24(奶油色烤蛋白狀)，它用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s，9H)；2,93(dd，J＝8,5和13,0Hz，1H)；3,12(dd，J＝4,0和13,0Hz，1H)；3,93(m，1H)；5,49(s寬，2H)；6,59(d寬，J＝8,0Hz，1H)；6,70(d，J＝8,5Hz，1H)；7,04(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,26(d，J＝2,5Hz，1H). 步驟3(3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25)的制備
在裝有1.62g 24(4.67mmol)和30mL DMF的100mL圓底燒瓶中，加入2.07g苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟化膦(4.67mmol)和1.96gNaHCO3。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌24h。加入70mL AcOEt，然后，用50mL HCl(1N)、50mL飽和NaHCO3溶液和50mL水進(jìn)行洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，再蒸發(fā)至干。這種粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(40g)，使用洗脫劑庚烷/AcOEt(AcOEt梯度12-50％)進(jìn)行色譜分離。得到1.14g期望產(chǎn)物25(淺黃色烤蛋白狀)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；3,10(t，J＝11,5Hz，1H)；3,54(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；4,08(m，1H)；7,16(d，J＝8,5Hz，1H)；7,27(d，J＝8,5Hz，1H)；7,51(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,64(d，J＝2,5Hz，1H)；10,1(s，1H). 步驟4(3R)-3-氨基-8-氯-2，3-二氫-5H-1，5-苯并噻吖庚因-4-酮鹽酸鹽(26)的制備
在裝有500mg 25(1.52mmol)的25mL圓底燒瓶中，加入10mL在二噁烷(4M)中的鹽酸溶液。在室溫和氬氣下攪拌4小時(shí)。生成白色沉淀，對(duì)它進(jìn)行脫水，用5mL二噁烷，然后用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌，在真空干燥后得到510mg胺26(呈鹽酸鹽形通式)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,26(t，J＝11,5Hz，1H)；3,81(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,97(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；7,20(d，J＝8,5Hz，1H)；7,55(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,70(d，J＝2,5Hz，1H)；8,55(s寬，3H)；10,65(s，1H). 步驟5N-((3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺(E x 7)的制備
在攪拌與氬氣下，在25mL圓底燒瓶中相繼加入87mg 5(352μmol)、187mg 26(704μmol)和在2.0mL THF中的146mg 2-乙基己酸鈉(0.88mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4h。往該反應(yīng)介質(zhì)中加入5mL乙酸乙酯。相繼地用5mL HCl溶液(1N)、5mL飽和NaHCO3水溶液和5mL水進(jìn)行洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(25g，洗脫劑CH2Cl2/MeOHMeOH梯度1-10％)進(jìn)行色譜分離?；厥?0mg期望產(chǎn)物E x 7。
ESm/z＝495MNa+；m/z＝473M H+. RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,18(t被部分掩蔽，J＝11,5Hz，1H)；3,21(s，3H)；3,25-3,34(m被掩蔽，1H)；3,49(m，1H)；3,56(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,67(d,J＝8,0Hz，1H)；3,91(m，1H)；4,29(m寬，2H)；4,41(m，1H)；4,53(m寬，1H)；5,28(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,62(d,J＝16,0Hz，1H)；7,17(d，J＝8,5Hz，1H)；7,52(dd，J＝2,0和8,5Hz，1H)；7,67(d，J＝2,0Hz,1H)；8,24(d寬，J＝8,0Hz，1H)；10,2(s，1H). E x 8(6E)-(2R，3R，4S，5R)-8-乙基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-((3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)癸-6-烯酰胺
步驟1(4R，4aS，7R，7aR)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-乙烯基四氫呋[3，2-d]-1，3-二氧芑-6-酮(28)的制備
在配備有機(jī)械攪拌器的4000mL圓底燒瓶中，在氮?dú)庀录尤?78.2gPPh3(0.679mol)、84.1g咪唑(1.235mol)和2430mL無(wú)水THF。小心地加入156.8g兩次升華碘(0.618mol)，同時(shí)將反應(yīng)混合物的溫度保持在30℃。使介質(zhì)加熱回流(66℃)1小時(shí)，然后在66℃±2℃下逐步地加入81g27(0.309mol)(它可以根據(jù)在Org.Process Res.Dev.，2003，7(6)，856-865中描述的操作方通式進(jìn)行制備)。如此得到的均勻介質(zhì)被加熱回流3小時(shí)。使返回到20℃±5℃，然后倒入1000mL 10％ NaHCO3溶液(起泡，不發(fā)熱)(pH8.0-8.5)。然后，加入185.5g Na2S2O3，直到幾乎完全脫色(出現(xiàn)無(wú)機(jī)沉淀)。在20℃±5℃攪拌30分鐘后，過(guò)濾并用THF進(jìn)行漂洗該固體。THF/H2O濾液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在低于35℃的溫度下進(jìn)行部分濃縮。含水濃縮物用NaCl進(jìn)行飽和，并用1500mL CH2Cl2提取。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。使該殘留物再溶于2000mL H2O/丙酮混合物(75/25)中，不溶物進(jìn)行過(guò)濾，用H2O/丙酮混合物(75/25)進(jìn)行洗滌。這些濾液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃與20毫巴下進(jìn)行濃縮，再用燒結(jié)玻璃(孔隙度N°4)進(jìn)行過(guò)濾。該水相用NaCl進(jìn)行飽和，用CH2Cl2(1000mL、500mL和250mL)提取三次。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾，再蒸發(fā)至干，得到60g粗制產(chǎn)物，它溶于250mL CH2Cl2中。然后，往該溶液加入30g二氧化硅。攪拌15分鐘后，過(guò)濾二氧化硅，用CH2Cl2(250mL和100mL)漂洗2次。濾液濃縮至干，然后再1毫巴和20℃下進(jìn)行干燥，得到54.8g期望產(chǎn)物28(白色固體)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.85(m，1H)；5.35(d，1H)；5.25(d，1H)；4.80(m，1H)；4.69(m，1H)；4.43(d，1H)；4.22(m，1H)；3.40(s，3H)；1.49(s，3H)；1.30(s，3H). 步驟2(3R，4R，5S)-4-羥基-5-((1R)-羥基-烯丙基)-3-甲氧基-二氫呋喃-2-酮(29)的制備
在0℃下，在裝有1.0g 28(4.38mmol)、10mL水和14mL THF的100mL圓底燒瓶中，滴加10mL TFA。讓該介質(zhì)返回到室溫，并攪拌過(guò)夜。然后該介質(zhì)在減壓與室溫下進(jìn)行濃縮，并加入50mL水，冷凍和凍干。使該凍干物在庚烷中在最少量甲醇存在下成糊狀，蒸去溶劑后，得到778mg期望產(chǎn)物29(白色固體)。
MSm/z＝211[M+Na]+，189[M+H]+ RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,42(s，3H)；3,98(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；4,25-4,34(m，3H)；5,22(dm，J＝10,5Hz，1H)；5,29(d，J＝5,0Hz，1H)；5,44(d被部分掩蔽，J＝16,5Hz，1H)；5,46(m，1H)；5,97(m，1H). 步驟3((3R，4R，5S)-5-((2E)-(1R)-4-乙基-1-羥基-己-2-烯基)-4-羥基-3-甲氧基-二氫呋喃-2-酮(30)的制備
在5mL管瓶中，加入100mg 29(0.53mmol)、0.52g3-乙基-1-戊烯(5.3mmol)、4mL CH2Cl2和90mg第2代Grubbs催化劑(C46H65Cl2N2PRu，PM 848.98，0.11mmol)。封裝的磚紅色溶液采用微波(Smithsynthesizer，300Watt)在60℃下加熱10分鐘。蒸去溶劑，該粗制產(chǎn)物用二氧化硅短柱(25g)，通過(guò)使用庚烷/AcOEt(55/45)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離。得到54mg期望產(chǎn)物30(褐色固體)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0，81(t，J＝7,5Hz，6H)；1,23(m，4H)；1,32-1,49(m，2H)；1,78(m，1H)；3,42(s，3H)；3,97(d，J＝9,0Hz，1H)；4,20-4,31(m，3H)；5,11-5,75(m，4H). 步驟4(6E)-(2R，3R，4S，5R)-8-乙基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-((3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)癸-6-烯酰胺(Ex8)的制備
在攪拌與氬氣下，在30mL圓底燒瓶中相繼地加入50mg30(0.19mmol)、71mg 11(0.29mmol)、在2.0mL THF中的64mg 2-乙基己酸鈉(0.39mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?6h。往該反應(yīng)介質(zhì)加入4mLCH2Cl2。相繼地用3mL HCl溶液(0.5N)、3mL水進(jìn)行洗滌。水相用每次4mL的CH2Cl2反提取2次。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(12g，洗脫劑CH2Cl2/異丙醇95/5)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?3mg期望產(chǎn)物E x 8。
ESm/z＝465(M-H)-. RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,75-0,82(m，6H)；1,10-1,37(m，4H)；1,70(m，1H)；3,06(t，J＝11,5Hz，1H)；3,20(s，3H)；3,25-3,3(m，4H)；3,44(dd，J＝7,0和11,5Hz，1H)；3,50(m，1H)；3,65(d，J＝8,0Hz，1H)；3,92(m，1H)；4,30(ml，2H)；4,41(m，1H)；4,51(m，1H)；5,26-5,37(m，2H)；7,32(m，1H)；7,57(m，1H)；7,66(d，J＝7,5Hz，1H)；8,20(dl，J＝8,0Hz，1H). E x 9(2R，3R，4S，5R，6E)-7-環(huán)戊基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步驟1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-環(huán)戊基-1-羥基丙-2-烯-1-基]-4-羥基-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮(31)的制備
在5mL管瓶中，加入100mg 29(0.53mmol)、4mL CH2Cl2、726μL(5.3mmol)乙烯基環(huán)戊烷，然后加入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化劑。該溶液用微波在60℃下加熱10分鐘。然后，溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，然后殘留物用Biotage 12-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑庚烷/AcOEt，40/60)。得到了呈褐色固體的產(chǎn)物31(76.3mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.35)。
MSm/z＝279[M+Na]+，257[M+H]+ RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.82(dd，1H，J＝8Hz和16Hz，)，5.50(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，5.39(d，1H，J＝4.5Hz)，5.15(d，1H，J＝6Hz)，4.27(m，3H)，3.95(dd，1H，J＝3Hz和8Hz)，3.41(s，3H)，2.43(m，1H)，1.73(m，2H)，1.56(m，4H)，1.26(m，2H). 步驟2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-環(huán)戊基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(E x 9)的制備
在30mL單頸燒瓶中裝入60mg(234μmol)31、68.7mg(281μmol)11、在2.5mL THF中的58.3mg(351μmol)2-乙基己酸鈉。該溶液在室溫下攪拌一星期。然后，該溶液用5mL CH2Cl2回收，用4mL 0.5NHCl和4mL水進(jìn)行洗滌。水相再用2×5mL CH2Cl2提取，將有機(jī)相合并，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后過(guò)濾。其溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，殘留物用Biotage 12-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/異丙醇，97/3)。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物E x 9(91.7mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.25)。
MSm/z＝929[2M+H]+，465[M+H]+，447[(M-H2O)+H]+，429[(M-2H2O)+H]+RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.24(d，1H，J＝8Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.57(m，2H)，7.33(m，1H)，5.57(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，5.34(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，4.53(d，1H，J＝4.5Hz)，4.41(m，1H)，4.33(d，1H，J＝4.5Hz)，4.30(d，1H，J＝5Hz)，3.91(m，1H)，3.66(d，1H，J＝8Hz)，3.47(m，1H)，3.41(m，1H)，3.31(m，1H)，3.29(s，3H)，3.20(s，3H)，3.07(t，1H，J＝12Hz)，2.38(m，1H)，1.70(m，2H)，1.54(m，4H)，1.22(m，2H). E x 10(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]十一-6-烯酰胺
步驟1(3R，4R，5S)-4-羥基-5-[(1R，2E)-1-羥基庚-2-烯-1-基]-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮(32)的制備
在5ml管瓶中裝入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、665μL(5.3mmol)1-己烯和90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化劑。該溶液用微波在60℃下加熱10分鐘。溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，然后殘留物用Biotage 12-S二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑40/60庚烷/AcOEt)。得到呈淺褐色固體形通式的產(chǎn)物32(57.3mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.29)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝5.81(m，1H)，5.51(dd，1H，J＝5Hz和15.5Hz)，5.38(d，1H，J＝4.2Hz)，5.14(d，1H，J＝4.9Hz)，4.26(m，3H)，3.96(dd，1H，J＝2.2Hz和8.8Hz)，3.41(s，3H)，2.03(q，2H，J＝6Hz)，1.32(m，4H)，0.87(t，3H，J＝8Hz) 步驟2(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]十一-6-烯酰胺(Ex10)的制備
在20mL單頸燒瓶中裝入60mg 32(246μmol)、72.1mg 11(294μmol)、在2.5mL THF中的61.2mg(368μmol)2-乙基己酸鈉。使該溶液在室溫下攪拌48小時(shí)，然后該溶液使用5mL CH2Cl2回收，然后先用4mL 0.5NHCl，再用3mL水進(jìn)行洗滌。其水相用2×5mL CH2Cl2提取，然后將有機(jī)相合并，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后過(guò)濾。這種溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，殘留物然后用Biotage 12-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/異丙醇，98/2)。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物E x 10(30.2mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.19)。
MSm/z(ES+)＝926[2M+Na]+，474[M+Na]+，453[M+H]+，435[(M-H2O)+H]+RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.24(d，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.56(m，2H)，7.33(m，1H)，5.55(m，1H)，5.36(dd，1H，J＝7.5Hz和16Hz)，4.52(d，1H，J＝4Hz)，4.40(m，1H)，4.31(d，1H，J＝4.5Hz)，4.28(d，1H，J＝5Hz)，3.91(m，1H)，3.65(d，1H，J＝8Hz)，3.48(m，1H)，3.43(m，1H)，3.34(m，1H)，3.32(s，3H)，3.19(s，3H)，3.06(t，1H，J＝12Hz)，1.95(m，2H)，1.26(m，4H)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz) Ex11(2R，3R，4S，5R，6E)-7-環(huán)己基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步驟1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-環(huán)己基-1-羥基丙-2-烯-1-基]-4-羥基-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮(33)的制備
在5mL管瓶中裝入100mg 29(0.53mmol)、4mL CH2Cl2、728μL(5.3mmol)乙烯基環(huán)己胺、然后裝入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化劑。該溶液用微波在60℃下加熱10分鐘。其溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，然后殘留物用Biotage25-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑庚烷/AcOEt，45/55)提純。得到呈淺褐色固體形通式的產(chǎn)物33(130.4mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.33)。
MSm/z(ES+)＝293[M+Na]+ (ES-)＝315[(M+HCOOH)-H]-，269[M-H]- RMN1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝5.8(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，5.48(dd，1H，J＝4.5Hz和16Hz)，5.16(br s，2H)，4.29(m，2H)，4.25(d，1H，J＝4.5Hz)，3.95(dd，1H，J＝3Hz和9Hz)，3.42(s，3H)，1.96(m，1H)，1.66(m，4H)，1.15(m，6H) 步驟2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-環(huán)己基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(Ex11)的制備
在20mL單頸燒瓶中裝入120mg 33(444μmol)、130.4mg11(533μmol)、在6mL THF中的177mg(1.065mmol)2-乙基己酸鈉。該溶液在室溫下攪拌一周，然后該溶液使用6mL CH2Cl2回收，再先用2×5mL0.5N HCl，然后用5mL水進(jìn)行洗滌。水相然后用2×5mL CH2Cl2提取，然后將有機(jī)相合并，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后過(guò)濾。溶劑再在減壓下蒸發(fā)至干，其殘留物用Biotage 12-S二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑庚烷/AcOEt，15/85)。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物Ex11(91.1mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.24)MS MSm/z(ES+)＝979[2M+Na]+，501[M+Na]+，479[M+H]+，461[(M-H2O)+H]+RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.28(d，1H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.60(m，2H)，7.37(m，1H)，5.57(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，5.35(dd，1H，J＝6.5Hz和15Hz)，4.58(br s，1H)，4.44(m，1H)，4.35(br s，2H)，3.93(t，1H，J＝6.5Hz)，3.69(d，1H，J＝8Hz)，3.50(m，1H)，3.44(m，1H)，3.40(m，1H)，3.36(s，3H)，3.23(s，3H)，3.10(t，1H，J＝12Hz)，1.92(m，1H)，1.65(m，4H)，1.15(m，6H) E x 12(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-氟苯基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步驟1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-(2-氟苯基)-1-羥基丙-2-烯-1-基]-4-羥基-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮(34)的制備
在5mL管瓶中裝入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、633μL(5.3mmol)2-氟苯乙烯、90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化劑。該溶液用微波在60℃下加熱10分鐘。這種溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，然后殘留物用Biotage 25-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑40/60庚烷/AcOEt)提純。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物34(64.4mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.24)。
MSm/z(ES+)＝265[(M-H2O)+H]+ (ES-)＝327[(M+HCOOH)-H]-，281[M-H]- RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.61(t，1H，J＝9Hz)，7.31(m，1H)，7.19(t，2H，J＝9Hz)，6.89(d，1H，J＝16.1Hz)，6.50(dd，1H，J＝4.9Hz和16.1Hz)，5.55(d，2H，J＝5.5Hz)，4.49(m，1H)，4.42(m，1H)，4.28(d，1H，J＝4.3Hz)，4.09(dd，1H，J＝2.8Hz和8.3Hz)，3.43(s，3H) 步驟2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-氟苯基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(E x 12)的制備
在30mL單頸燒瓶中裝入60mg(212μmol)34、62.4mg(255μmol)11、在2.5mL THF中53mg(319μmol)2-乙基己酸鈉。使該溶液在室溫下被攪拌6天。然后該溶液使用5mL CH2Cl2回收，然后用4mL 0.5N HCl，再用4mL水進(jìn)行洗滌。水相再用2×5mL CH2Cl2提取，然后將有機(jī)相合并，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后過(guò)濾。其溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，然后殘留物用Biotage 12-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/異丙醇，98/2)。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物E x 12(45.7mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.37)。
MSm/z(ES+)＝491[M+H]+，473[(M-H2O)+H]+ (ES-)＝535[(M+HCOOH)-H]-，489[M-H]- RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.27(d，1H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.54(m，3H)，7.32(m，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，2H)，6.65(d，1H，J＝16H)，6.38(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，4.95(d，1H，J＝4Hz)，4.55(d，1H，J＝6Hz)，4.47(d，1H，J＝6.5Hz)，4.41(m，1H)，4.18(m，1H)，3.70(d，1H，J＝8Hz)，3.53(m，1H)，3.44(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(s，3H)，3.20(s，3H)，3.07(t，1H，J＝12Hz) E x 13(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(4-氟苯基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺
步驟1(3R，4R，5S)-5-[(1R，2E)-3-(4-氟苯基)-1-羥基丙-2-烯-1-基]-4-羥基-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮(35)的制備
在5mL管瓶中裝入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、636μL(5.3mmol)4-氟苯乙烯、然后裝入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化劑。該溶液用微波在60℃下加熱10分鐘。溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，然后殘留物用Biotage 25-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/異丙醇，9/1)提純。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物35(99.2mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.15)。
MSm/z(％)＝282[MH+.]，152(100) RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.5(dd，2H，J＝6Hz和9Hz，)，7.17(t，2H，J＝9Hz)，6.76(d，1H，J＝16Hz)，6.33(dd，1H，J＝6Hz和15Hz)，5.52(br s，1H)，5.46(d，1H，J＝5.5Hz)，4.46(m，1H)，4.42(m，1H)，4.28(d，1H，J＝4.5Hz)，4.08(dd，1H，J＝3Hz和9Hz)，3.42(s，3H) 步驟2(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(4-氟苯基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(E x 13)的制備
在30mL單頸燒瓶中裝入90mg(319μmol)35、93.6mg(383μmol)11、在4mL THF中的127.2mg(765μmol)2-乙基己酸鈉。該溶液在室溫下被攪拌28小時(shí)。然后該溶液使用6mL CH2Cl2回收，然后用5mL 0.5N HCl，再用5mL水進(jìn)行洗滌。水相用2×5mL CH2Cl2提取，然后將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。其溶劑在減壓下蒸發(fā)至干，殘留物用Biotage12-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑庚烷/AcOEt，15/85)。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物E x 13(55.5mg，Rf＝0.17，在采用的洗脫條件下)。
MSm/z(ES+)＝513[M+Na]+，491[M+H]+ (ES-)＝535[(M+HCOOH)-H]-，489[M-H]- RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.26(d，1H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.56(m，2H)，7.43(dd，2H，J＝6Hz和9Hz)，7.32(m，1H)，7.13(t，2H，J＝9Hz)，6.52(d，1H，J＝16Hz)，6.20(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，4.86(d，1H，J＝4Hz)，4.49(d，1H，J＝6Hz)，4.44(d，1H，J＝6.5Hz)，4.40(m，1H)，4.15(m，1H)，3.70(d，1H，J＝8Hz)，3.53(m，1H)，3.47(m，1H)，3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，3.19(s，3H)，3.07(t，1H，J＝12Hz) E x 14(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-7-苯基庚-6-烯酰胺
步驟1(3R，4R，5S)-4-羥基-5-[(1R，2E)-1-羥基-3-苯基丙-2-烯-1-基]-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮)(36)的制備
在5mL管瓶中裝入100mg(0.53mmol)29、4mL CH2Cl2、615μL(5.3mmol)苯乙烯，然后加入90.2mg(106μmol)第二代Grubbs催化劑。該溶液用微波在60℃下加熱10分鐘。然后溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，殘留物用Biotage 25-M二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/異丙醇，98/2)提純。得到呈褐色固體形通式的產(chǎn)物36(79.6mg，在采用的洗脫條件下Rf＝0.24)。
MSm/z(ES-)＝527[2M-H]-，309[(M+HCOOH)-H]-，263[M-H]- RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.45(d，2H，J＝7.5Hz)，7.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，6.77(d，1H，J＝16Hz)，5.88(dd，1H，J＝5.5Hz和16Hz)，5.54(d，1H，J＝3Hz)，5.46(d，1H，J＝5Hz)，4.48(m，1H)，4.42(m，1H)，4.48(d，1H，J＝4Hz)，4.09(dd，1H，J＝3Hz和9Hz)，3.41(s，3H) 步驟2(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-7-苯基庚-6-烯酰胺(Ex14)的制備
在20mL單頸燒瓶中裝入70mg(265μmol)36、77.8mg(318μmol)11、在4mL THF中的106mg(636μmol)2-乙基己酸鈉。該溶液在室溫下被攪拌43小時(shí)。然后該溶液使用6mL CH2Cl2回收，然后用2×5mL 0.5N HCl，再用5mL水進(jìn)行洗滌。水相用2×5mL CH2Cl2提取，將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。其溶劑在減壓下被蒸發(fā)至干，然后殘留物用Biotage 12-S二氧化硅柱進(jìn)行純化(洗脫劑庚烷/AcOEt，15/85)。得到呈白色固體形通式的產(chǎn)物E x 14(62.4mg，Rf＝0.3，在采用的洗脫條件下)。
MSm/z(ES+)＝495[M+Na]+，473[M+H]+ (ES+)＝517[(M+HCOOH)-H]-，471[M-H]-RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝8.26(d，1H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.55(m，2H)，7.39(d，2H，J＝6.5Hz)，7.33(m，2H)，7.29(m，1H)，7.21(t，1H)，6.53(d，1H，J＝16Hz)，6.25(dd，1H，J＝6Hz和16Hz)，5.34(d，1H，J＝4.5Hz)，4.48(d，1H，J＝6Hz)，4.44(d，1H，J＝6.5Hz)，4.38(m，1H)，4.15(m，1H)，3.70(d，1H，J＝7.5Hz)，3.53(m，1H)，3.46(m，1H)，3.42(m，1H)，3.32(s，3H)，3.20(s，3H)，3.06(t，1H，J＝12Hz) Ex15(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺
步驟12-氟-3-硝基聯(lián)苯(37)的制備
在攪拌下與氬氣氛下，在裝有10mL水、3mL二噁烷和500mg17(2.273mmol)的50mL圓底燒瓶中，加入277mg苯基硼酸(2.273mmol)、46.41mg 1，1’-雙(聯(lián)苯膦基)二茂鐵氯化鈀(C35H30Cl4FeP2Pd，PM816.65，0.057mmol)、2.96g碳酸銫(9.09mmol)。該介質(zhì)在100℃下在攪拌下加熱3小時(shí)。然后加入20mL AcOEt，然后用每次20mL水洗滌2次。有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物采用二氧化硅柱(30g)，用庚烷/AcOEt(AcOEt梯度10-50％)洗脫進(jìn)行色譜分離?；厥樟?60mg期望產(chǎn)物37(黃色油)。
EI217+. RMN1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7,45-7,63(m，6H)；7,91(dt，J＝2,0 et 9,0Hz，1H)；8,14(dt，J＝2,0和9,0Hz，1H). 步驟2N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-S-(3-硝基聯(lián)苯-2-基)-L-半胱氨酸(38)的制備
在裝有367mg L-Boc-Cys-OH(1.657mmol)、2.5mL水、402mgNaHCO3(4.789mmol)的25mL三頸燒瓶中，滴加37(360mg，1.657mmol)在2.8mL乙醇中的溶液。使該介質(zhì)加熱回流6小時(shí)，然后蒸發(fā)乙醇，再加入5ml蒸餾水。然后水相用每次5mL的乙醚洗滌2次，一旦該含醚相被傾析，水相用HCl(1N)調(diào)節(jié)直到pH2-3，再用每次5mL的AcOEt提取2次。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。得到0.81g粗制產(chǎn)物38，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；2,39-2,57(m被部分掩蔽，2H)；3,57(m，1H)；6,77(d，J＝8,0Hz，1H)；7,40-7,55(m，5H)；7,59(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,65(t，J＝8,0Hz，1H)；7,86(d寬，J＝8,0Hz，1H)；12,15(m寬，1H). 步驟3S-(3-氨基聯(lián)苯-2-基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(39)的制備
在裝有810mg 38(1.936mmol)、69.84mg Pd/C(10％)和20mL MeOH的壓力釜中，在5巴與20℃下進(jìn)行氫化10小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾該催化劑后，蒸去溶劑，得到580mg期望產(chǎn)物39，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；2,60-2,75(m，2H)；3,81(m，1H)；5,60(m非常寬，2H)；6,47(d，J＝8,0Hz，1H)；6,78(d，J＝8,0Hz，1H)；6,89(d，J＝8,0Hz，1H)；7,09(t，J＝8,0Hz，1H)；7,24-7,41(m，5H)；12,2(m非常寬，1H). 步驟4(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙?；?氧基]氨基}-9-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(40)的制備
在裝有580mg 39(1.493mmol)、7mL DMF的25mL三頸燒瓶中，在0℃下加入0.269mL氰基膦酸二乙酯(289.4mg，1.774mmol)，并在10分鐘后加入0.201mL TEA(1.43mmol)。該反應(yīng)介質(zhì)在0℃下被攪拌2小時(shí)。加入20mL AcOEt，然后用每次20mL蒸餾水洗滌2次。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后被蒸發(fā)至干。粗制產(chǎn)物(600mg黃色油)采用二氧化硅短柱(30g)，使用洗脫劑庚烷/AcOEt(AcOEt梯度10-50％)進(jìn)行色譜分離。得到410mg期望產(chǎn)物40(白色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,02(t，J＝12,0Hz，1H)；3,45(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,20(m，1H)；7,12-7,25(m，3H)；7,33-7,51(m，6H)；10,05(s，1H). 步驟4(3R)-3-氨基-9-苯基-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮鹽酸鹽(41)的制備
在裝有410mg 40(1.107mmol)的50mL圓底燒瓶中，加入8mL在二噁烷中的鹽酸溶液(4M)。在室溫和氬氣下攪拌4小時(shí)。生成白色沉淀，對(duì)它進(jìn)行脫水，然后用3mL二噁烷，再用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。這樣得到260mg呈鹽酸鹽形通式的胺41(白色固體)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3，17(t，J＝12，0Hz，1H)；3,65(dd，J＝8,0和12,0Hz，1H)；4,08(dd，J＝8,0和12,0Hz，1H)；7,21(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,28(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,35-7,49(m，5H)；7,52(t，J＝8,0Hz，1H)；8,39(s寬，3H)；10,65(s，1H). 步驟5(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺(E x 15)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在25mL圓底燒瓶中相繼加入100mg5(409μmol)、151mg 41(491μmol)、102mg在2.3mL THF中的2-乙基己酸鈉(0.61mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干。其殘留物采用二氧化硅短柱(15g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH，梯度1-10％MeOH)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?45mg期望產(chǎn)物E x 15。
ESm/z＝513(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,10(t，J＝12,0Hz，1H)；3,22(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,40-3,55(m，2H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,29(m，2H)；4,54(m，2H)；5,30(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,63(d，J＝16,0Hz，1H)；7,19(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,23(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,35-7,46(m，5H)；7,49(t，J＝7,5Hz，1H)；8,25(d，J＝8,0Hz，1H)；10,2(s，1H). E x 16(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步驟12’-氟-3’-硝基聯(lián)苯基-3-腈(42)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在裝有10mL水、3mL二噁烷和500mg17(2.273mmol)的50mL圓底燒瓶中，加入334mg 3-氰基苯基硼酸(2.273mmol)、46.41mg 1，1’-雙(聯(lián)苯膦基)二茂鐵氯化鈀(C35H30Cl4FeP2Pd，PM 816.65，0.057mmol)、2.96g碳酸銫(9.09mmol)。該介質(zhì)在100℃下在攪拌下加熱3小時(shí)。然后加入20mL AcOEt，用每次20mL的水洗滌2次。這種有機(jī)相用MgSO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。其粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(30g)，用庚烷/AcOEt)AcOEt梯度10-50％)洗脫進(jìn)行色譜分離?；厥樟?30mg期望產(chǎn)物42(白色固體)。
RMN 1H(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7,59(t，J＝8,0Hz，1H)；7,77(t，J＝8,0Hz，1H)；7,93-8，04(m，3H)；8,12(s寬，1H)；8,22(dt，J＝2,0和8,0Hz，1H). 步驟2S-(3’-氰基-3-硝基聯(lián)苯-2-基)-N-[(2，2-二甲基丙?；?氧基]-L-半胱氨酸(43)的制備
在裝有210mg L-Boc-Cys-OH(0.950mmol)、2.5mL水、231mgNaHCO3(2.746mmol)的25mL三頸燒瓶中，滴加42(360mg，1.657mmol)在3.0mL乙醇中的溶液。對(duì)該介質(zhì)加熱回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)乙醇，并加入5ml蒸餾水。然后，水相用每次10mL的乙醚洗滌2次，一旦該含醚相被傾析，就用HCl(1N)將水相調(diào)節(jié)到pH2-3，然后用每次10mL的AcOEt提取2次。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。得到了0.41g粗制產(chǎn)物43，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；2,47-2，60(m被部分掩蔽，2H)；3,54(m，1H)；6,79(d，J＝8,0Hz，1H)；7,63-7,73(m，3H)；7,84-7,95(m，3H)；7,98(s寬，1H)；12,55(m寬，1H). 步驟3S-(3-氨基-3’-氰基聯(lián)苯-2-基)-N-[(2，2-二甲基丙?；?氧基]-L-半胱氨酸(44)的制備
在裝有410mg 43(0.925mmol)、41mg Pd/C(10％)和20mL MeOH的壓力釜中，在7巴與20℃下進(jìn)行氫化10小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾催化劑后，蒸發(fā)溶劑，得到350mg期望產(chǎn)物44，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；2,60-2,79(m，2H)；3,72(m，1H)；5,70(m非常寬，2H)；6,48(d寬，J＝8,0Hz，1H)；6,70(d寬，J＝8,0Hz，1H)；6,80(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,11(t，J＝8,0Hz，1H)；7,52-7,83(m，4H)；12,5(m非常寬，1H). 步驟43-[(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙?；?氧基]氨基}-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-9-基]芐腈(45)的制備
在裝有350mg 41(0.846mmol)、4.1mL DMF的25mL三頸燒瓶中，在0℃下加入0.153mL氰基膦酸二乙酯(0.164mg，1.01mmol)，在10分鐘后，加入0.114mL TEA(0.811mmol)。該反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌2小時(shí)。加入20mL AcOEt，然后用每次20mL的蒸餾水洗滌2次。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。粗制產(chǎn)物采用二氧化硅短柱(15g)，用洗脫劑CH2Cl2/MeOH(MeOH梯度0-3％)進(jìn)行色譜分離。得到139mg期望產(chǎn)物45(橙黃色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,34(s，9H)；3,02(t，J＝12,0Hz，1H)；3,54(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,21(m，1H)；7,19-7,30(m，3H)；7,50(t，J＝8,0Hz，1H)；7,63(t，J＝8,0Hz，1H)；7,79(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,83(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,98(s寬，1H)；10,05(s，1H). 步驟43-[(3R)-3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-9-基]芐腈鹽酸鹽(46)的制備
在裝有139mg 45(0.352mmol)的25mL圓底燒瓶中，加入2.6mL在二噁烷(4M)中的鹽酸溶液。在室溫和氬氣下攪拌4小時(shí)。生成白色沉淀，對(duì)它進(jìn)行脫水，然后先用3mL二噁烷，再用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。這樣，得到72mg呈鹽酸鹽形通式的胺46(白色固體)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,19(t，J＝12,0Hz，1H)；3,68(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,15(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；7,25(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,32(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,57(t，J＝8,0Hz，1H)；7,69(t，J＝8,0Hz，1H)；7,77(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,89(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,92(s寬，1H)；8,31(s寬，3H)；10,7(s，1H). 步驟5(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(E x 16)的制備
在攪拌與氬氣氛下，在Wheaton管中相繼地加入55mg 5(225μmol)、74.7mg 46(225μmol)、在1.3mL THF中的74mg2-乙基己酸鈉(0.44mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)被濃縮至干。殘留物采用二氧化硅短柱(5g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH，梯度1-10％ MeOH)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?00mgE x 16期望產(chǎn)物(白色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,12(t，J＝12,0Hz，1H)；3,22(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,53-3,57(m，2H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,24(d，J＝7,0Hz，1H)；4,29(d寬，J＝6,5Hz，1H)；4,53(m，2H)；5,30(dd，J＝7,0和16,0Hz，1H)；5,63(d，J＝16,0Hz，1H)；7,23(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,30(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,52(t，J＝7,5Hz，1H)；7,65(t，J＝7,5Hz，1H)；7,75(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,85(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,91(s寬，1H)；8,29(d，J＝8,0Hz，1H)；10,2(s，1H). E x 17(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-6-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步驟1N-[(2，2-二甲基丙?；?氧基]-S-(3-氟-2-硝基苯基)-L-半胱氨酸(48)的制備
在裝有2.78g L-Boc-Cys-OH(12.57mmol)、22mL水和3.05gNaHCO3(36.33mmol)的50mL三頸燒瓶中，加入2，6-二氟硝基苯47(2.0g，12.57mmol)在26mL乙醇中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下放置過(guò)夜，然后將該介質(zhì)在75℃下加熱1小時(shí)。蒸去乙醇，然后水相用20mL乙醚洗滌，一旦含醚相被傾析，使用HCl(1N)將水相調(diào)節(jié)直到pH2-3，然后用每次25mL的AcOEt提取2次。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過(guò)濾，最后蒸發(fā)至干。得到1.29g粗制產(chǎn)物48(黃色油)，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,36(s，9H)；3,24(dd，J＝10,0和13,5Hz，1H)；3,53(dd，J＝5,0和13,5Hz，1H)；4,08(m，1H)；7,20(d，J＝8,0Hz，1H)；7,44(t，J＝8,0Hz，1H)；7,57(t，J＝8,0Hz，1H)；7,69(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H)；12,8(m寬，1H). 步驟2S-(2-氨基-3-氟苯基)-N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-L-半胱氨酸(49)的制備
在裝有790mg 48(2.192mmol)、79mg Pd/C(10％)和20mL乙醇的壓力釜中，在7巴與20℃下進(jìn)行氫化10小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾催化劑后，蒸去該溶劑，并得到670mg期望產(chǎn)物49(黃色油)，它直接用于后續(xù)步驟。
ESm/z＝329(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,38(s，9H)；2,94(dd，J＝10,0和13,5Hz，1H)；3,09(dd，J＝5,0和13，5Hz，1H)；3,94(m，1H)；5,30(s寬，2H)；6,52(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H)；6,99-7,15(m，4H). 步驟3(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙?；?氧基]氨基}-6-氟-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(50)的制備
在裝有670mg 49(2.028mmol)和10mL DMF的25mL三頸瓶中，在0℃下加入0.366mL氰基膦酸二乙酯(0.393mg，2.41mmol)，在10分鐘后，加入0.273mL TEA(1.943mmol)。該反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌2小時(shí)。加入30mL AcOEt，然后用每次30mL蒸餾水洗滌兩次。該有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物用二氧化硅短柱(70g)，使用洗脫劑庚烷/AcOEt(AcOEt梯度8％-50％)進(jìn)行色譜分離。得到68.4mg期望產(chǎn)物50(白色固體)。
ESm/z＝311(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,33(s，9H)；3,09(t，J＝12,0Hz，1H)；3,52(dd，J＝8,0和12,0Hz，1H)；4,09(m，1H)；7,27(m，2H)；7,39(t，J＝9,0Hz，1H)；7,44(d，J＝8,0Hz，1H)；9,96(s，1H). 步驟4(3R)-3-氨基-6-氟-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮鹽酸鹽(51)的制備
在裝有68.4mg 50(0.219mmol)的25mL圓底燒瓶中，加入1.6mL在二噁烷(4M)中的鹽酸溶液。在室溫和氬氣下攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)被濃縮至干后，于是得到51mg呈鹽酸鹽形通式的胺51(黃色固體)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,23(t，J＝12,0Hz，1H)；3,75(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；4,03(dd，J＝7,5和12,0Hz，1H)；7,32(dt，J＝6,0和8,0z，1H)；7,43(t，J＝8,0Hz，1H)；7,50(d，J＝8,0Hz，1H)；8,42(s寬，3H)；10,55(s，1H). 步驟5(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-6-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺的制備(E x 17)
在攪拌與氬氣氣氛下，在Wheaton管中相繼地加入50mg 5(204μmol)、51mg 51(204μmol)和69mg在1.2mL THF中的2-乙基己酸鈉(0.42mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干。該殘留物采用二氧化硅短柱(5g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH，梯度1％-10％MeOH)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?0mg期望產(chǎn)物E x 17(白色固體)。
ESm/z＝457(MH+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,18(t，J＝12,0Hz，1H)；3,21(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,45-3,59(m，2H)；3,68(d，J＝8,0Hz，1H)；3,92(m，1H)；4,29(d，J＝7,5Hz，2H)；4,42(m，1H)；4,52(d，J＝5,0Hz，1H)；5,29(dd，J＝7,5和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,29(m，1H)；7,40(t，J＝7,5Hz，1H)；7,48(d，J＝7,5Hz，1H)；8,23(d，J＝8,0Hz，1H)；10,1(s，1H). E x 18(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-6-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺
步驟11-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(52)的制備
在裝有10mL THF和0.255mL MeOH的100mL三頸瓶中，加入252mg在油(629mmol)中60％懸浮液形通式的氫化鈉。在室溫下攪拌1小時(shí)，加入2，6-二氟硝基苯47(1.0g，6.29mmol)在10mL THF中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)置于室溫下16小時(shí)。加入10mL AcOEt，使用每次20mL蒸餾水洗滌兩次。該有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，最后蒸發(fā)至干。得到0.93g產(chǎn)物52(奶油色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,95(s，3H)；7,15(t寬，J＝8,0Hz，1H)；7,21(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,65(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H). 步驟2N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-S-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-L-半胱氨酸(53)的制備
在裝有1.422g L-Boc-Cys-OH(6.428mmol)、13mL水和1.561gNaHCO3(18.58mmol)的100mL三頸瓶中，加入52(1.1g，6.428mmol)在17mL乙醇中的溶液。該介質(zhì)在100℃下加熱6小時(shí)。蒸去乙醇，然后水相用20mL醚洗滌，一旦該含醚相被傾析，該水相使用HCl(1N)調(diào)節(jié)到pH2-3，再使用25mL AcOEt提取兩次。將這些有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過(guò)濾，最后蒸發(fā)至干。該殘留物采用二氧化硅短柱(25g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH，梯度MeOH 1％-10％)進(jìn)行色譜分離，得到2.43g產(chǎn)物53(奶油色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,39(s，9H)；3,17(dd，J＝10,0和14,0Hz，1H)；3,40(dd，J＝4,0和14,0Hz，1H)；3,89(s，3H)；4,03(m，1H)；7,20(d，J＝8,0Hz，1H)；7,23(m，2H)；7,54(t，J＝8,0Hz，1H)；12,8(m寬，1H). 步驟3S-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-N-[(2，2-二甲基丙?；?氧基]-L-半胱氨酸(54)的制備
在裝有2.43g 53(6.53mmol)、285mg Pd/C(10％)和174mL甲醇的壓力釜中，在5巴與20℃下進(jìn)行氫化10小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾催化劑后，蒸去該溶劑，得到1.8g期望產(chǎn)物54(褐色油)，它直接用于后續(xù)步驟。
步驟4(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]氨基}-6-甲氧基-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(55)的制備
在裝有1.80g 54(5.26mmol)和25mL DMF的100mL三頸瓶中，在0℃下加入0.948mL氰基膦酸二乙酯(1.019g，6.245mmol)，10分鐘后再加入0.708mL TEA(5.04mmol)。該反應(yīng)介質(zhì)在0℃下被攪拌2小時(shí)。加入50mL AcOEt，然后用蒸餾水洗滌兩次，每次50mL。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物用二氧化硅短柱(150g)，使用洗脫劑庚烷/AcOEt(AcOEt梯度10％-50％)進(jìn)行色譜分離。得到450mg期望產(chǎn)物55(白色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,32(s，9H)；3,05(t，J＝12,0Hz，1H)；3,48(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；3,82(s，3H)；4,04(m，1H)；7,10-7,12(m，4H)；9,40(s，1H). 步驟5(3R)-3-氨基-6-甲氧基-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮鹽酸鹽(56)的制備
在裝有450mg 55(1.387mmol)的100mL圓底燒瓶中，加入10.4mL在二噁烷中的鹽酸溶液(4M)。在室溫和氬氣下攪拌3小時(shí)。生成白色沉淀，對(duì)它進(jìn)行脫水，用3mL二噁烷，再用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。于是得到259mg呈鹽酸鹽形通式的胺56(奶油色固體)。
RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,19(t，J＝12,0Hz，1H)；3,71(m，1H)；3,82(s，3H)；3,83(m，1H)；de 7,17à7,30(m，3H)；8,39(s，3H)；10,05(s，1H). 步驟6(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-6-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺(Ex18)的制備
在攪拌與氬氣氣氛下，在Wheaton管中相繼地加入100mg 5(409μmol)，107mg 56(409μmol)和在2mL THF中的170mg 2-乙基己酸鈉(1.02mmol)。在室溫下維持?jǐn)嚢?4小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干。該殘留物采用二氧化硅短柱(12g，洗脫劑AcOEt)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?75mg期望產(chǎn)物Ex18(白色烤蛋白狀)。
ESm/z＝467(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,96(s，9H)；3,09(t，J＝12,0Hz，1H)；3,20(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,45-3,55(m，2H)；3,68(d，J＝8,0Hz，1H)；3,82(s，3H)；3,92(m，1H)；4,30-4，45(m，3H)；4,55(s寬，1H)；5,29(dd，J＝7,0et 16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,12-7,26(m，3H)；8,10(d，J＝8,0Hz，1H)；9,58(s，1H). E x 19(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-6-苯氧基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺
步驟11-氟-2-硝基-3-苯氧基苯(57)的制備
在裝有10mL DMF和0.592g苯酚的50mL三頸瓶中，加入252mg在油(6.29mmol)中60％懸浮液形通式的氫化鈉。在室溫下攪拌1小時(shí)，加入2，6-二氟硝基苯47(1.0g，6.29mmol)在10mL DMF中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)置于室溫下24小時(shí)。加入50mL AcOEt，使用每次20mL蒸餾水洗滌兩次。該有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，最后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物用二氧化硅短柱(120g)，用洗脫劑庚烷/AcOEt(AcOEt梯度0-50％)洗脫進(jìn)行色譜分離。得到1.07g期望產(chǎn)物57(黃色油狀)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)6,92(d寬，J＝8,0Hz，1H)；7,17(d寬，J＝7,5Hz，2H)；7,29(t，J＝7,5Hz，1H)；7,36(t寬，J＝8,0Hz，1H)；7,48(t，J＝7,5Hz，2H)；7,65(dt，J＝6,0和8,0Hz，1H). 步驟2N-[(2，2-二甲基丙酰基)氧]-S-(2-硝基-3-苯氧基苯基)-L-半胱氨酸(58)的制備
在裝有0.693g L-Boc-Cys-OH(3.13mmol)、6.3mL水和0.76gNaHCO3(9.05mmol)的25mL三頸瓶中，加入57(0.73g，3.13mmol)在8mL乙醇中的溶液。該介質(zhì)在75℃加熱6小時(shí)。蒸去乙醇，加入10mL蒸餾水，然后該水相用每次10mL醚洗滌兩次，一旦該含醚相被傾析，使用HCl(1N)將水相調(diào)節(jié)到pH2-3，使用每次10mLAcOEt提取兩次。將這些有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過(guò)濾，最后蒸發(fā)至干。該殘留物采用二氧化硅短柱(50g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH，梯度1％-10％ MeOH)進(jìn)行色譜分離，得到760mg產(chǎn)物58(黃色油)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,38(s，9H)；3,22(dd，J＝9,0和14,0Hz，1H)；3,50(dd，J＝5,0和14,0Hz，1H)；4,08(m，1H)；6,96(d，J＝8,0Hz，1H)；7,10(d，J＝8,0Hz，2H)；7,18-7,28(m，2H)；7,39-7,49(m，3H)；7,56(t，J＝8,0Hz，1H)；12,85(m寬，1H). 步驟3S-(2-氨基-3-苯氧基苯基)-N-[(2，2-二甲基丙?；?氧基]-L-半胱氨酸(59)的制備
在裝有0.76g 58(1.75mmol)、76mg Pd/C(10％)和34.5mL甲醇的壓力釜中，在5巴與20℃下進(jìn)行氫化10小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾催化劑后，蒸去該溶劑，得到0.63g期望產(chǎn)物59(褐色油)，它直接用于后續(xù)步驟。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,39(s，9H)；2,96(m，1H)；3,11(m，1H)；3,98(m，1H)；5,10(m寬，2H)；6,58(t，J＝8,0Hz，1H)；6,80(d，J＝8,0Hz，1H)；6,92(d，J＝7,5Hz，2H)；7,00-7,20(m，3H)；7,34(t，J＝7,5Hz，2H)；12,5(m非常寬，1H). 步驟4(3R)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]氨基}-6-苯氧基-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(60)的制備
在裝有0.63g 59(1.56mmol)和7.5mL DMF的25mL三頸瓶中，在0℃下加入0.281mL氰基膦酸二乙酯(0.302g，1.85mmol)，10分鐘后再加入0.21mL TEA(1.49mmol)。該反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌2小時(shí)。加入15mLAcOEt，然后用每次15mL蒸餾水洗滌兩次。其有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物用二氧化硅短柱(120g)，使用洗脫劑庚烷/AcOEt(AcOEt梯度0-30％)進(jìn)行色譜分離。得到188mg期望產(chǎn)物60(白色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1,35(s，9H)；3,09(t，J＝12,0Hz，1H)；3,52(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；4,21(m，1H)；6,97-7,05(m，3H)；7,08-7,18(m，2H)；7,21(t，J＝7,5Hz，1H)；7,37(t，J＝7,5Hz，2H)；7,42(d，J＝7,5Hz，1H)；9,81(s，1H). 步驟5(3R)-3-氨基-6-苯氧基-2，3-二氫-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮鹽酸鹽(61)的制備
在裝有188mg 60(0.487mmol)的100mL圓底燒瓶中加入3.65mL在二噁烷中的鹽酸溶液(4M)。將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干，再用10mL異丙醚溶解。過(guò)濾后得到100mg呈鹽酸鹽形通式的胺61(白色固體)。
RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3,22(t，J＝12,0Hz，1H)；3,79(dd，J＝7,0和12,0Hz，1H)；4,08(dd，J＝6,0和12,0Hz，1H)；6,97(d寬，J＝7,5Hz，1H)；7,04(d，J＝7,5Hz，2H)；7,19(t，J＝7,5Hz，1H)；7,23(t，J＝8,0Hz，1H)；7,42(m，3H)；8,44(s寬，3H)；10,45(s，1H). 步驟6(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-6-苯氧基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺(Ex19)的制備
在攪拌與氬氣氣氛下，在Wheaton管中相繼地加入75mg5(307μmol)、99.1mg 61(307μmol)和127mg在1.6mL THF中的2-乙基己酸鈉(0.77mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4小時(shí)。將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干。該殘留物采用二氧化硅短柱(5g，洗脫劑AcOEt)進(jìn)行色譜分離?；厥?6mg期望產(chǎn)物E x 19(白色烤蛋白狀)。
ESm/z＝529(M-H+) RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,12(t，J＝12,0Hz，1H)；3,19(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,50(m，1H)；3,54(dd，J＝6,5和12,0Hz，1H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,32(m，2H)；4,52(m，1H)；4,58(d，J＝4,5Hz，1H)；5,30(dd，J＝6,5和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,00(m，3H)；7,12(t，J＝7,5Hz，1H)；7,22(t，J＝7,5Hz，1H)；7,38(t，J＝7,5Hz，2H)；7,42(d寬，J＝7,5Hz，1H)；8,19(d，J＝8,0Hz，1H)；9,97(s，1H). E x 20(2R，3R，4S，5R，6Z)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺
在攪拌與氬氣氣氛下，在5mL圓底燒瓶中相繼地加入50mg62(205μmol)(其按照E x 1的步驟3所描述的操作方通式，使用(4S，4aS，7R，7aR)-4-((Z)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-四氫呋喃并[3，2-d]-1，3-二氧芑-6-酮進(jìn)行制備，它是當(dāng)根據(jù)在Org.Process Res.Dev.，2003，7(6)，856-865中描述的操作方通式制備4時(shí)少量得到的)，61mg 11(246μmol)和51mg在1mL THF中的2-乙基己酸鈉(0.31mmol)。在室溫下保持?jǐn)嚢?4小時(shí)。往該反應(yīng)介質(zhì)中加入10mL CH2Cl2。使用5mL HCl溶液(1N)進(jìn)行洗滌。該有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。該粗制產(chǎn)物(0.15g)采用二氧化硅短柱(5g，洗脫劑庚烷/AcOEt，10/90)進(jìn)行色譜分離?；厥樟?8mg期望產(chǎn)物E x 20。
ESm/z＝451(M-H)-. RMN 1H(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0,95(s，9H)；3,12(t，J＝12,0Hz，1H)；3,19(s，3H)；3,30(m被掩蔽，1H)；3,50(m，1H)；3,54(dd，J＝6,5和12,0Hz，1H)；3,69(d，J＝8,0Hz，1H)；3,94(m，1H)；4,32(m，2H)；4,52(m，1H)；4,58(d，J＝4,5Hz，1H)；5,30(dd，J＝6,5和16,0Hz，1H)；5,62(d，J＝16,0Hz，1H)；7,00(m，3H)；7,12(t，J＝7,5Hz，1H)；7,22(t，J＝7,5Hz，1H)；7,38(t，J＝7,5Hz，2H)；7,42(d寬，J＝7,5Hz，1H)；8,19(d，J＝8,0Hz，1H)；9,97(s，1H). 制備的產(chǎn)品的生物學(xué)活性 在提交本申請(qǐng)日期，已測(cè)定實(shí)施例5產(chǎn)品的Caco2-TC7是Papp單點(diǎn)＝23×10-7cm.sec-1。這種化合物的總代謝作用穩(wěn)定性(在老鼠中11％代謝變化)好于在專利申請(qǐng)WO 2006/056 696中描述的實(shí)施例20產(chǎn)品(99％)。
通過(guò)測(cè)定對(duì)HCT116細(xì)胞的細(xì)胞增殖的抑制作用確定了表1的實(shí)施例的產(chǎn)品的抗增殖活性。將這些細(xì)胞按照每孔10 000個(gè)細(xì)胞(在0.17mL介質(zhì)中)的濃度接種在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)里，再加入20μL不同濃度的待試驗(yàn)產(chǎn)品，以及10μL胸腺嘧啶核苷[甲基-14C](100μCi/ml-比活性47.90mCi/mmol；NEN Technologies référenceNEC568 batch 3550-001)，然后這些細(xì)胞在37℃和5％CO2條件下進(jìn)行培養(yǎng)。
HCT116細(xì)胞培養(yǎng)使用的介質(zhì)DMEM介質(zhì)2mM L-谷氨酰胺、200IU/ml青霉素、200μg/mL鏈霉素和10％(V/V)胎牛血清(LifeTechnologies)。
96小時(shí)后，使用1450 Microbeta Wallac Trilux液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)加入的14C-胸腺嘧啶核苷。結(jié)果R以cpm(每分鐘計(jì)數(shù))表示，并通過(guò)以下方法被轉(zhuǎn)換為生長(zhǎng)抑制百分?jǐn)?shù)GI％首先減去沒有B細(xì)胞(cellulesB)的孔的cpm數(shù)目的平均值，然后除以未經(jīng)處理的C細(xì)胞(cellules C)的孔(包含20μL用于稀釋產(chǎn)品的介質(zhì)，其包含1％乙醇)的cpm數(shù)。(GI％＝(R-B)×100/C％)。
IC50值借助于XLFit軟件(IDBS公司，UK)的方程通式205，通過(guò)使用Marquardt算法的非線性回歸分析進(jìn)行計(jì)算(Donald W.MARQUARDT，J.Soc.industry.appl，vol 11，No.2，June，1963)。
表1的產(chǎn)品關(guān)于HCT116細(xì)胞的IC50一般小于30μM，優(yōu)選地小于100nM。例如，實(shí)施例3產(chǎn)品的IC50是10nM，實(shí)施例5產(chǎn)品的IC50是14nM。實(shí)施例1產(chǎn)品的IC50是9nM，實(shí)施例2產(chǎn)品的IC50是20nM，實(shí)施例4產(chǎn)品的IC50是19nM和實(shí)施例9產(chǎn)品的IC50是7nM。
-表1-



權(quán)利要求
1.以下通式(I)的產(chǎn)品
其中
a)R1獨(dú)立地選自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基(C1-C12)烷基、環(huán)烷基(C2-C12)烯基、環(huán)烷基(C2-C12)炔基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基、雜環(huán)基(C2-C12)烯基、雜環(huán)基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C2-C12)烯基和雜芳基(C2-C12)炔基，每個(gè)R1的芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；
b)R2選自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
c)R3選自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、O(R5)和R5；
d)R4獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、N(R5)2、NO2、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、O(R5)和R5，或者與苯基的2個(gè)相鄰碳相連的兩個(gè)取代基R4一起構(gòu)成選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的環(huán)，所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)R4取代；
e)m取值0、1、2、3或4；
f)X選自S、SO或SO2；
g)R5獨(dú)立地選自不成鍵的電子對(duì)、H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、鹵代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基，其中每個(gè)R5任選地被至少一個(gè)選自下述取代基取代OH、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2，
每個(gè)Rz獨(dú)立地選自H、COO(R5)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基，其中每個(gè)R5任選地被選自下述取代基取代OH、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基；
在當(dāng)R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S和m是0時(shí)的條件下，那么R3不是氫原子、(3，5-二氟-苯基)甲基或-CH2-CH＝CH2基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于R1選自-C(R6)＝C(R7)(R8)，其中R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于R1選自(E)-CH＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH＝CH-CH(CH3)2和(E)-CH＝CH-C(CH3)3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于R1選自(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2和(E)-C(CH3)＝CH-C(CH3)3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R2是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于X是S。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于X是SO。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于X是SO2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R3獨(dú)立地選自甲基、苯基甲基基團(tuán)或(3，5-二氟-苯基)-甲基基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R3是H。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于R4獨(dú)立地選自F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基，或與苯基的兩個(gè)相鄰碳連接的兩個(gè)取代基R4一起構(gòu)成吡嗪環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于m是0。
13.根據(jù)權(quán)利要求中1-12任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自
N-[(1R，3R)-5-(3，5-二氟-芐基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-[(1S，3R)-5-(3，5-二氟-芐基)-1，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-((6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-[(3R)-5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-((3R)-9-氯-4-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-((3R)-9-溴-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
N-((3R)-8-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-(6E)-(2R，3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；
(6E)-(2R，3R，4S，5R)-8-乙基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-((3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基)-癸-6-烯酰胺；
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-環(huán)戊基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]十一-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-環(huán)己基-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(2-氟苯基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-7-(4-氟苯基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-7-苯基庚-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-9-苯基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-N-[(3R)-6-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3R)-6-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]-8，8-二甲基壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-4-氧代-6-苯氧基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺；
(2R，3R，4S，5R，6Z)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3R)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它呈下述形通式
a)非手性的，或
b)外消旋的，或
c)富含立體異構(gòu)體的，或
d)富含對(duì)映異構(gòu)體的；
其特征還在于它任選地成鹽。
16.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)的產(chǎn)品，或這種產(chǎn)品的藥物可接受酸的加成鹽，或通式(I)產(chǎn)品的水合物或溶劑化物。
17.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)產(chǎn)品，或這種產(chǎn)品的藥物可接受的鹽，水合物或溶劑化物，以及至少一種藥物可接受的賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品在生產(chǎn)藥物中的用途，該藥品用于預(yù)防或治療病理狀況。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于該病理狀況是癌。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)產(chǎn)品或通式(I’)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于讓通式(II)產(chǎn)品進(jìn)行水解以得到通式(I)或(I′)產(chǎn)品
其中R1、R2、R3、R4、X和m是如前面所限定的。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)產(chǎn)品或通式(I’)產(chǎn)品的根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于使通式(III)產(chǎn)品
其中R3、R4、X和m如前面所限定的，與通式(IV)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)
，其中R1和R2如前面所限定的，以得到通式(II)產(chǎn)品。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)產(chǎn)品或(I’)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于讓通式(III)產(chǎn)品
其中R3、R4、X和m是如前面所限定的，與通式(V)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)
其中R1和R2是如前面所限定的，以得到通式(I)或(I’)產(chǎn)品。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)產(chǎn)品或(I’)產(chǎn)品的根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于通式(IV)產(chǎn)品
其中R1和R2是如前面所限定的，進(jìn)行水解以得到通式(V)產(chǎn)品
其中R1和R2是如前面所限定的。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的通式(I’)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于以下通式(III)產(chǎn)品
與以下通式(V)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)
以得到以下通式(I’)產(chǎn)品
25.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)產(chǎn)品或(I’)產(chǎn)品的根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征在于讓通式(VII)產(chǎn)品
其中R2是如前面所限定的，
進(jìn)行水解以得到通式(VI)產(chǎn)品
其中R2是如前面所限定的，
它進(jìn)行復(fù)分解反應(yīng)得到通式(V)產(chǎn)品
其中R1代表-CH＝CH-R’1，而R’1代表(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基基團(tuán)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式(I)產(chǎn)品或(I’)產(chǎn)品的根據(jù)權(quán)利要求25所述的制備方法，其特征在于通式(VII)產(chǎn)品
其中R2是如前面所限定的，是通過(guò)通式(VIII)產(chǎn)品的雙脫水得到的
其中R2是如前面所限定的。
27.如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)權(quán)利要求所限定的通式(I’)和(II)產(chǎn)品，除其中R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基，X是S，m是0以及R3是氫原子、(3，5-二氟-苯基)甲基基團(tuán)或-CH2-CH＝CH2基團(tuán)的這些產(chǎn)品之外，是本發(fā)明的目的。
28.通式(III)產(chǎn)品，其特征在于X是S，R3是H、甲基、苯基甲基或(3，5-二氟苯基)-甲基，和R4是F、Cl、Br、苯基、氰基苯基、三氟甲基、甲氧基或苯氧基，或m的值是0，除了其中X是S、m是0，而R3是氫原子或(3，5-二氟-苯基)-甲基基團(tuán)的那些產(chǎn)品之外，和除其中X是S、R3是苯基甲基，和R4是三氟甲基或甲氧基的那些產(chǎn)品之外。
29.通式(IV)和(V)產(chǎn)品，其特征在于R2是甲基，和R1是-(E)-CH＝CH-C5H9或-(E)-CH＝CH-C6H5，其中苯基被氟原子取代。
30.通式(VI)產(chǎn)品，其特征在于R2是甲基。
全文摘要
2-烷氧基-3，4，5-三羥基-烷基酰胺-苯并噻吖庚因，它們的制備，含有它們的組合物和它們的用途。本發(fā)明特別涉及2-烷氧基-3，4，5-三羥基-烷基酰胺-苯并噻吖庚因，它們的制備，含有它們的組合物和它們作為藥品的用途，尤其作為抗癌劑的用途。
文檔編號(hào)C07C281/10GK101454278SQ200780018956
公開日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2007年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日
發(fā)明者J·張, Y·貝內(nèi)德蒂, F·納迪, A·科默康 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特