專利名稱：4－羥基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(又稱奧拉西坦，Oxiracetam)是一個新的羥基氨基丁酸(GABOB)的環(huán)狀衍生物，為腦復(fù)康(Piracetam)類促智藥。具有使半衰老細(xì)胞活力增強(qiáng)，顯著提高大腦記憶的作用，對老年性記憶和精神衰退有效。臨床上適用于大腦功能不全，記憶力障礙，尤其老年癡呆癥，此外，用于神經(jīng)官能癥，腦外傷，腦炎等癥的康復(fù)治療。近年來，國外研究人員又發(fā)現(xiàn)了4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其同類藥的抗血小板凝聚和對紅血球的藥理特性，并且具有解毒和免疫作用?？梢灶A(yù)見，4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺將會比目前暢銷的腦復(fù)康具有更廣闊的前景。目前該藥物社會需求量較大，而劑型單一，只有膠囊劑，不能滿足市場需求。并且膠囊劑有起效慢，服用時間長，不適用于急癥搶救的弊端。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服已有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物制劑，其性能穩(wěn)定，見效快，作用強(qiáng)，易于運(yùn)輸和貯存，使用方便。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備上述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射用藥物制劑的方法，該方法簡便易行，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明人為了尋找起效快、作用強(qiáng)、性能穩(wěn)定、方便運(yùn)輸儲存的合適的制劑，并解決制備過程中藥物的穩(wěn)定性問題，做了大量深入的研究探索，發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥工藝及適當(dāng)?shù)臈l件來制備凍干制劑，可有效地解決制劑的穩(wěn)定性及運(yùn)輸儲存等問題，注射用見效快，藥效好。
本發(fā)明提供一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干制劑，其由含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得。所述的溶液優(yōu)選控制pH值在4.5～7.5，更優(yōu)選4.5～6.5之間。
所述溶液中還可含有藥學(xué)上可接受的賦型劑。所述的藥學(xué)上可接受的賦型劑是通常用于制備凍干制劑，取填充支架作用，使干燥的藥物能保持一定的體積的物質(zhì)，例如甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇或其他藥學(xué)上可接受的賦型劑或它們的混合物，優(yōu)選甘氨酸。所述賦型劑的用量是通常制備凍干制劑所用的常規(guī)用量。
所述的溶液，可以是以水為溶劑的溶液，可以是以有機(jī)溶劑為溶劑的溶液，也可以以水和有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。
所述的溶液可以包括藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑，以調(diào)節(jié)所述溶液的pH值。所述pH調(diào)節(jié)劑可以是至少一種藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)，可以是堿性化合物、緩沖系統(tǒng)和酸中的一種或一種以上的物質(zhì)，例如磷酸緩沖液、氫氧化鈉、磷酸、醋酸等，優(yōu)選磷酸鹽緩沖液。
本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物制劑中還可進(jìn)一步的包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和緩沖劑等常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
本發(fā)明提供的一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干制劑，可由含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇及其他藥學(xué)上可接受的賦型劑中的一種或一種以上的賦型劑的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為4.5～7.5，更優(yōu)選4.5～6.5；所述賦型劑的用量是通常制備凍干制劑所用賦型劑的常規(guī)用量；所述溶液以水和/或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑為溶劑。所述溶液中可含10至60％，優(yōu)選10至35％(重量百分比)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，0至50％，優(yōu)選10至40％(重量百分比)賦型劑，以及余量的溶劑。所述的賦型劑優(yōu)選甘氨酸。
本發(fā)明提供一種制備4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物凍干制劑的方法，包括(1)配制含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液，所述的溶液優(yōu)選控制pH值4.5～7.5，更優(yōu)選4.5～6.5之間；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
所述的第(1)步驟中所述的溶液，可以是以水和/或有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。所述的溶液還可含有藥學(xué)上可接受的賦型劑，可以是將所述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺與賦型劑可分別或一起溶于注射用水和/或其他溶劑中，或是所述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加入含所述賦型劑的溶液中，或是所述賦型劑加入含所述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液中。
所述的第(1)步驟中，可以在所得溶液中加入常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑，例如穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和/或緩沖劑等。
在所述第(2)步的冷凍干燥步驟前，所述含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和賦型劑的溶液可按照常規(guī)方法除去雜質(zhì)、除去熱原、脫色、過濾除菌。
所述第(2)步的冷凍干燥步驟可以是常規(guī)的或已知的冷凍干燥工藝步驟。所述的冷凍干燥工藝在無菌條件下進(jìn)行的，可根據(jù)臨床制劑的需求和具體的生產(chǎn)設(shè)備，按照常規(guī)或已知的方法調(diào)整凍干周期。
本發(fā)明提供一種制備4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物凍干制劑的方法，還可包括以下步驟(1)配制含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和藥學(xué)上可接受的賦型劑的溶液，所述溶液pH值優(yōu)選為4.5～7.5，更優(yōu)選4.5～6.5之間；(2)在第(1)步驟所得物中用活性炭脫色，除去熱原，過濾除菌；以及(3)冷凍干燥第(2)步所得溶液。
所述第(2)步驟中，所述活性炭用量可以是0.05％～5％，優(yōu)選0.1％～2％。加入活性炭后，可在25℃～60℃下攪拌10～30分鐘，過濾脫炭。所述過濾除菌可以用0.22μm微孔濾膜過濾。
所述第(3)步驟的冷凍干燥可按照以下方法進(jìn)行(1)預(yù)凍預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)的溫度降至0℃～-60℃左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍；(2)升華干燥將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，關(guān)閉冷凍機(jī)，緩緩加熱，冷凝器溫度下降至-30℃，進(jìn)行升華干燥12～15小時；及(3)再干燥將干燥溫度控制在10℃～30℃，直至待凍干制品溫度接近板溫。冷凝器溫度下降至-30℃以下，再干燥10～15小時。
在制備本發(fā)明制劑的過程中應(yīng)避免諸如鐵等金屬離子的接觸，其有可能影響制劑的顏色，并使藥物含量下降。
本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉制劑在使用之前，可以把凍干制劑溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常規(guī)的注射液，如用于靜脈輸注的等滲水性介質(zhì)，例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液。根據(jù)治療過程和病人的狀況，使用本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉制劑的用量一般每日以使4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的量在大約0.8～1.0g為宜。
本發(fā)明提供的注射用4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物制劑，性能穩(wěn)定，在使用時溶解迅速充分，使用很方便。該制劑滿足了人們對不同劑型的需求，其見效快，作用強(qiáng)，主要用于腦缺氧急救，使一些重病患者得到及時搶救，為患者解除病痛?？朔四壳暗膯我荒z囊制劑的缺點(diǎn)。本發(fā)明制劑只需要密閉保存即可，這為制劑的運(yùn)輸和儲存提供了便利。并且本發(fā)明制備方法簡便易行，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實施例1-4
取適量的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(天津資福醫(yī)藥)及適量甘氨酸(北京健力藥業(yè)有限公司)、加入適量注射水，攪拌使完全溶解，分別用磷酸-磷酸二氫鈉緩沖溶液、NaOH溶液控制PH值為4、5.7、5.7、7.5，加入注射用水至全量，得到每毫升含4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺333mg，甘氨酸70mg的溶液。分別按照0.05、0.5、1、2％(g/ml)的用量加入活性炭，分別在20、25、30、40℃下攪拌50、30、20、15分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)按照實施例8的方法冷凍干燥分別約22、25、28、30小時后，無菌密封，即得本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉制劑A、B、C、D實施例5取適量4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，溶液pH值約7.0左右，得到每毫升各含4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺150mg、900mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下攪拌30分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥分別約25小時后，無菌密封，即得本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉制劑E、F。
實施例6取適量4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及山梨醇，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解。加入NaH2PO4溶液調(diào)溶液pH值至6.5左右，得到每毫升含4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺333mg和山梨醇80mg的溶液。按照2％(g/ml)的用量加入活性炭，25℃下攪拌30分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥28小時后，無菌密封，即得本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉制劑G。
實施例7
取適量4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及甘氨酸或乳糖(進(jìn)口)，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，得到每毫升含4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200mg及甘氨酸500mg的溶液和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺333mg及乳糖60mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下攪拌30分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥分別約25小時后，無菌密封，即得本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉制劑H、I。
實施例8將實施例1至4所得溶液按照以下方法冷凍干燥，制備本發(fā)明的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉制劑預(yù)凍預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)的溫度降至-20℃、-25℃、-30℃、-40℃左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍。
升華干燥將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，關(guān)閉冷凍機(jī)。通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，將隔板適當(dāng)加熱至10℃左右，以供給冰的升華所需的熱量，冷凝器溫度下降至-30℃以下，進(jìn)行升華干燥15、11、13、12小時。
再干燥將干燥溫度分別控制在15℃、20℃、30℃、10℃，板溫控制在30℃以下，直至制品溫度與板溫重合，即達(dá)干燥的終點(diǎn)。冷凝器溫度下降至-33℃，再干燥11、10、13、15小時。
實施例9對實施例1-7制得的本發(fā)明制劑的溶解性能進(jìn)行考察。本發(fā)明制劑A、B、C、D、E、F、G、H、I在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
實施例10對實施例1～7制得的本發(fā)明制劑的含量限度、性狀、酸度、水分、有關(guān)物質(zhì)、熱原、無菌、裝量差異、澄明度、含量測定等進(jìn)行考察。
(1)含量限度經(jīng)測定制劑B的三批樣品含量，結(jié)果標(biāo)示量在90.0％～110.0％，故確定制劑B含4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(C6H10N2O3)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
(2)性狀根據(jù)制劑A至I樣品外觀實測情況，為白色或類白色粉末或疏松塊狀物。
(3)酸度，本發(fā)明制劑B、C的pH值為4.5～6.5。經(jīng)測定其三批樣品的pH值，均在該范圍內(nèi)。
(4)溶液的澄清度與顏色，本發(fā)明制劑為白色或疏松塊狀物，其水溶液的顏色不深于黃色5號，水溶液澄清。
(5)采用中國藥典2000年版二部附錄水分測定法第一法—卡氏水分測定法來測定本品的水分，經(jīng)測定本發(fā)明制劑的水分，均未超過2.0％。
(6)有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法測定，系統(tǒng)適用性試驗及酸、堿、氧化破壞性試驗表明該系統(tǒng)能有效地使雜質(zhì)與主藥分離，且輔料對測定無干擾，采用自身對照法對雜質(zhì)定量，供試品溶液如顯雜峰，最大雜質(zhì)峰的峰面積不大于對照溶液主峰峰面積的1.5倍。
(7)熱原按照中國藥典2000年版二部附錄XID項下的方法檢查，符合規(guī)定。
(8)無菌按照中國藥典2000年版二部附錄無菌項下的方法檢查，本發(fā)明制劑均符合規(guī)定。
(9)澄明度按照中國藥典2000年版二部附錄注射劑項下的規(guī)定，應(yīng)對本發(fā)明制劑進(jìn)行澄明度的檢查，參照衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)二部第二冊澄明度檢查項下的方法檢查，均符合規(guī)定。
實施例11對實施例1～7制得的本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性能進(jìn)行考察。
進(jìn)行了影響因素試驗(強(qiáng)光照射4800Lx，高溫60℃及高濕RH92.5％)，加速試驗(溫度40℃±2℃，濕度RH75％±5％)，及長期試驗(溫度25℃±2℃，濕度RH60％±10％)，具體考察了外觀顏色，酸度，溶液的澄清度與顏色，有關(guān)物質(zhì)，含量測定。
試驗結(jié)果如下(1)本發(fā)明制劑經(jīng)影響因素試驗考察10天結(jié)果表明各影響因素條件下，各項指標(biāo)均穩(wěn)定。(2)本發(fā)明制劑經(jīng)加速試驗考察6個月的結(jié)果表明各項指標(biāo)均穩(wěn)定，將本發(fā)明制劑遮光、密封，在陰涼干燥處放置，可保存兩年。(3)本發(fā)明制劑經(jīng)長期試驗考察9個月，各項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均符合申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
由上述實驗結(jié)果可知，本發(fā)明制劑工藝合理可行，質(zhì)量穩(wěn)定可靠。
權(quán)利要求
1.一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干制劑，由含4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值在4.5～7.5范圍內(nèi)；所述溶液以水和/或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述溶液的pH值在4.5～6.5范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的溶液還含有藥學(xué)上可接受的賦型劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的溶液還含有包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和緩沖劑在內(nèi)的常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑、藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、以及藥學(xué)上可接受的具有其他輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質(zhì)。
5.一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干制劑，由4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液或4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及藥學(xué)上可接受的賦型劑的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為4.5～7.5；所述溶液以水和/或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑為溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的制劑，其特征在于所述的賦型劑是選自甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇和其他藥學(xué)上可接受的賦型劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于所述溶液中含10至60％(重量百分比)的所述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、0至50％(重量百分比)的所述的賦型劑和余量的所述溶劑；所述溶液的pH值為4.5～6.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于所述的賦型劑是甘氨酸。
9.一種制備4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干制劑的方法，包括(1)配制含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和藥學(xué)上可接受的賦型劑的、其pH值為4.5～7.5的溶液；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于在所述的第(2)步驟前，還包括將第(1)步驟所得溶液按照常規(guī)方法除去熱原、過濾除菌的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4－羥基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺凍干制劑及其制備方法，其由含有4－羥基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺或4－羥基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺和藥學(xué)上可接受的賦型劑的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值在4.5～7.5，優(yōu)選4.5～6.5范圍內(nèi)。所述賦型劑可為選自甘氨酸、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇中的一種或一種以上的物質(zhì)。該溶液還可含有包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和緩沖劑在內(nèi)的常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑、藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、和/或藥學(xué)上可接受的具有其他輔助功能的藥物。本發(fā)明凍干制劑性能穩(wěn)定，見效快，作用強(qiáng)，便于使用、儲存及運(yùn)輸，主要用于腦缺氧急救，使一些重病患者得到及時搶救。
文檔編號A61K9/19GK1562000SQ20041002966
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者邵梅, 石秀偉 申請人:天津市資福醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司